朱明強(qiáng)， 楊大帥， 熊祥云， 裴俊鵬， 彭 陽(yáng)， 丁佑銘

武漢大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科， 武漢 430060

肝癌位居世界常見惡性腫瘤第六位，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，絕大多數(shù)為肝細(xì)胞癌[1-2]。肝切除術(shù)仍然是治療原發(fā)性肝癌的一線治療方法[3-4]。隨著患者選擇、手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期護(hù)理的改進(jìn)，肝切除術(shù)后病死率有所下降，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率(20%～70%)仍然很高[5-6]。有研究[7-9]報(bào)道，術(shù)后感染發(fā)生率為5%～20%，術(shù)后合并感染的患者預(yù)后較差。既往有關(guān)肝切除術(shù)后感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型存在樣本量較小、僅關(guān)注腹腔內(nèi)感染與術(shù)后總并發(fā)癥等局限性[10-11]。因此，本研究分析了肝癌肝切除術(shù)后發(fā)生感染的影響因素并建立了列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者并優(yōu)化肝癌患者的圍手術(shù)期管理，從而改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2020年1月—2022年4月本院肝膽外科行肝癌肝切除術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為肝癌且臨床資料完整；(2)年齡>18歲；(3)首次行肝切除術(shù)患者；(4)肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B 級(jí)且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝癌復(fù)發(fā)患者；(2)行二步肝切除、聯(lián)合行膽腸吻合術(shù)的肝癌患者；(3)資料不完整者。根據(jù)術(shù)后早期是否發(fā)生感染，將所有患者分為術(shù)后感染組和非感染組。

1.2 術(shù)后感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后感染性并發(fā)癥包括：(1)肺部感染?；颊哂锌人?、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，肺部聽診有濕啰音，影像學(xué)檢查提示肺部炎癥或痰培養(yǎng)陽(yáng)性；(2)腹腔感染。腹腔引流管內(nèi)有膿性分泌液或超聲穿刺證實(shí)腹腔內(nèi)膿腫的存在；(3)切口感染。切口出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等感染癥狀或者出現(xiàn)膿性分泌物；(4)泌尿系感染?；颊叱霈F(xiàn)尿頻、尿痛等感染癥狀或中段尿細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.3 收集指標(biāo) (1)一般資料：性別、年齡、高血壓、糖尿病、乙型肝炎、肝硬化、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、Edmonson分級(jí)等；(2)術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)：術(shù)前甲胎蛋白(AFP)、ALT、AST、TBil、Alb、PT、PLT、SCr、總膽固醇、乳酸脫氫酶、ALP、ALBI評(píng)分、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、控制營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分(CONUT)；(3)手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)部位、手術(shù)方式、肝段切除數(shù)量、引流管放置時(shí)間、美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(ASA)分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中補(bǔ)液量、無(wú)肝期、血漿輸注、紅細(xì)胞輸注、術(shù)后膽漏等。CONUT評(píng)分基于血清Alb、血清總膽固醇、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)3項(xiàng)參數(shù)計(jì)算，具體標(biāo)準(zhǔn)為：(1)血清Alb分為≥35.0 g/L，30.0～34.9 g/L，25.0～29.9 g/L與<25.0 g/L共4個(gè)等級(jí)，分別為0分、2分、4分和6分。(2)血清總膽固醇分為≥180 mg/dL，140～179 mg/dL，100～139 mg/dL，<100 mg/dL共4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0分、1分、2分和3分。(3)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分為4個(gè)水平，≥1.60×109/L，(1.20～1.59)×109/L，(0.80～1.19)×109/L及< 0.80×109/L，分別為0分、1分、2分和3分。3項(xiàng)參數(shù)的得分相加即為總CONUT評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 肝癌術(shù)后發(fā)生早期感染的情況 本研究共納入167例肝癌肝切除術(shù)患者，其中男性139例，女性28例，年齡29～79歲,平均(59.98±10.72)歲。術(shù)后感染組包括肺部感染13例，腹腔感染8例，切口感染4例，泌尿系統(tǒng)感染3例。在167例肝癌肝切除術(shù)患者中，共有28例(16.8%)發(fā)生術(shù)后感染。

2.2 術(shù)后感染單因素分析 比較術(shù)后感染組和非感染組的臨床資料，篩選有關(guān)術(shù)后感染的影響因素。兩組在糖尿病、手術(shù)方式、術(shù)前NLR、CONUT≥4分、手術(shù)時(shí)間、補(bǔ)液量、肝門阻斷時(shí)間、血漿輸注、紅細(xì)胞輸注、術(shù)中失血量、引流管放置時(shí)間、術(shù)后膽漏方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 肝切除術(shù)后感染影響因素的單因素分析

續(xù)表1

2.3 多因素分析 以肝切除術(shù)后是否發(fā)生感染并發(fā)癥作為因變量，將單因素分析中P<0.05的變量作為自變量進(jìn)行非條件二元Logistic回歸分析。分析結(jié)果顯示，糖尿病、CONUT≥4分、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前NLR、術(shù)中失血量、引流管放置時(shí)間>7 d這6個(gè)變量是術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立影響因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 肝切除術(shù)后感染影響因素的多因素分析

2.4 列線圖模型的建立與驗(yàn)證 基于獨(dú)立影響因素構(gòu)建個(gè)體化列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(圖1),并繪制校準(zhǔn)曲線和ROC曲線。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值基本一致，表明列線圖模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度較好(圖2、3)。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC曲線下面積分別為0.848、0.853，表明模型的區(qū)分度較好(圖4、5)。

圖1 肝癌肝切除術(shù)后感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

圖2 訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線

3 討論

術(shù)后感染是肝切除術(shù)較常見的并發(fā)癥，與患者的預(yù)后密切相關(guān)[12]。本研究167例肝癌肝切除患者中，術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率為16.8%。筆者建立的肝切除術(shù)后感染的可視化列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型利于及時(shí)篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者以及優(yōu)化肝癌患者的圍手術(shù)期管理。肝癌肝切除術(shù)后感染可能與手術(shù)創(chuàng)傷和抗感染力度不足以及內(nèi)源性因素等有關(guān)[13]。全身狀況差、免疫功能低下的肝癌患者是術(shù)后感染的高危人群[14]。由于臨床抗生素的濫用，致病菌菌譜可發(fā)生變化，多重耐藥菌的出現(xiàn)可使院內(nèi)感染的發(fā)生率增加，同時(shí)導(dǎo)致抗感染治療更加棘手[15]。

圖3 驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線

目前，有關(guān)肝癌肝切除術(shù)后總體并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型已有一些研究[16-17]，但結(jié)合營(yíng)養(yǎng)評(píng)分、NLR和術(shù)中預(yù)測(cè)因子的肝切除術(shù)后感染的個(gè)性化列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型較少。本研究所建立預(yù)測(cè)模型由糖尿病、CONUT評(píng)分、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前NLR、術(shù)中失血量、引流管放置時(shí)間這6個(gè)變量組成，包含術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后預(yù)測(cè)因子，這將有利于降低患者術(shù)后感染的發(fā)生率、指導(dǎo)肝癌患者術(shù)后治療與康復(fù)計(jì)劃、降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

圖4 訓(xùn)練集ROC曲線

圖5 驗(yàn)證集ROC曲線

本研究結(jié)果表明，糖尿病是肝切除術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者的高糖狀態(tài)為致病菌的生長(zhǎng)、繁殖提供了便利，若同時(shí)伴隨免疫功能的紊亂還會(huì)增加對(duì)細(xì)菌的易感性。術(shù)前合并糖尿病、圍手術(shù)期血糖控制不佳是術(shù)后發(fā)生感染的重要因素[18-19]。NLR是一種新的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，高NLR可作為接受射頻消融或肝切除的肝癌患者和其他類型癌癥患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子[20-21]。Ruan等[22]發(fā)現(xiàn)，NLR是肝癌肝切除術(shù)后發(fā)生感染的的獨(dú)立影響因素，這與本研究的結(jié)果一致。 CONUT評(píng)分映了患者的免疫營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，與肝癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[23-24]。本研究以4分為CONUT評(píng)分的臨界值，將所有患者分為CONUT<4分，CONUT≥4分兩組，結(jié)果表明，CONUT≥4分是肝切除術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立影響因素。

本研究認(rèn)為，手術(shù)時(shí)間是肝切除術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立影響因素，與既往研究結(jié)果一致[25-26]。長(zhǎng)時(shí)間的麻醉狀態(tài)和手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)將加重患者的心肺負(fù)荷，從而增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中出血量是肝切除術(shù)后發(fā)生感染的重要影響因素，術(shù)中大量出血可導(dǎo)致肝腸供血供氧不足產(chǎn)生應(yīng)激，導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，同時(shí)腸黏膜屏障受損可導(dǎo)致菌群失調(diào)引發(fā)感染[27-29]。肝切除術(shù)后為排除過(guò)多的液體和壞死的肝組織，臨床上多予以留置引流管，腹腔引流管留置時(shí)間≥7 d 的患者發(fā)生術(shù)后感染的概率明顯增加[30]，是肝切除術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立影響因素，與本研究的結(jié)果相符合。因此，臨床醫(yī)生在工作中要根據(jù)患者的引流量情況及時(shí)拔除引流管以免增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。

由于列線圖模型將多因素分析中結(jié)果可視化、直觀化，模型的評(píng)估簡(jiǎn)捷，臨床資料獲取方便等優(yōu)點(diǎn)使其易于推廣臨床。本研究所建立的列線圖模型具有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。同時(shí)，本研究也存在一定的局限性，該預(yù)測(cè)模型屬于單中心研究，尚未開展外部驗(yàn)證，筆者希望今后可對(duì)模型進(jìn)行時(shí)間和空間的外部驗(yàn)證，以提高模型在臨床上的適用性。

綜上所述，糖尿病、CONUT≥4分、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前NLR、術(shù)中失血量、引流管放置時(shí)間>7 d是肝切除術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以此為基礎(chǔ)建立個(gè)體化列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效能良好，能有效篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生優(yōu)化對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的圍手術(shù)期管理，降低患者術(shù)后感染的發(fā)生率。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱明強(qiáng)負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；楊大帥參與數(shù)據(jù)分析；熊祥云、裴俊鵬參與收集數(shù)據(jù)；彭陽(yáng)參與修改論文；丁佑銘負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。