張勝男 白朝輝 劉蕾 許耀

藥物性肝損傷(DILI)占所有藥物不良反應(yīng)的 10%～15%，15%～40%的急性肝衰竭與藥物因素有關(guān)[1-3]。目前已有1100多種藥物中存在不同程度的肝臟毒性[4]。本研究回顧性分析DILI患兒的臨床特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。

資料與方法

一、病例篩選

2018年2月至2022年1月河南省兒童醫(yī)院診斷為藥物性肝損傷，患兒133例。排除其他因素導(dǎo)致的肝損傷，生化指標(biāo)未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，無法獲取基本臨床癥狀、用藥信息及治療結(jié)果的患兒71例，最終納入患兒62例。

二、診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)

臨床診斷參照《藥物性肝損傷診治指南》[5]。臨床分型為[6]，①肝細(xì)胞型： ALT≥正常值上限(ULN)的2倍，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥ULN的2倍，且R≤2；③混合型：ALT及堿性磷酸酶(ALP)≥ULN的2倍，且2

三、研究方法

分析患兒的臨床分型、年齡分布、臨床癥狀、致肝損傷的藥物種類、治療藥物及臨床轉(zhuǎn)歸。觀察患兒首診時(shí)肝功能指標(biāo) ALT、ALP、AST。③通過Roussel Uclaf 因果關(guān)系(RUCAM)[7]評估肝損傷與藥物因果關(guān)系。高度可能：RUCAM>8分；可能性大：5分

四、臨床轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)

治愈：臨床癥狀消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。 好 轉(zhuǎn)：臨床癥狀消失或明顯改善，肝功能指標(biāo)下降至 2 × ULN 以內(nèi)。無效：臨床癥狀無明顯改善，肝功能指標(biāo)未下降至 2 × ULN 以內(nèi)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 一般資料

62例 DILI患兒中男27例，女35例；年齡1個(gè)月～14歲，病程3～90 d。臨床分型：肝細(xì)胞型54例、膽汁淤積型3例、混合型5例。各型DILI患兒的年齡分布見表1。

表1 各型DILI 患兒的年齡分布[例(%)]

二、各型DILI患兒的臨床癥狀

DILI患兒的臨床癥狀呈現(xiàn)多樣性，其中超過半數(shù)患兒出現(xiàn)食欲下降，其次乏力、發(fā)熱、惡心嘔吐、黃疸等臨床表現(xiàn)均較常見。而12.9%的患兒無明顯癥狀，該類患兒均出現(xiàn)在肝細(xì)胞型中。見表2。

表2 各型DILI 患兒的臨床癥狀 [例(%)]

三、致患兒DILI的藥物種類

致肝損傷的藥物種類以抗菌藥最多，占33.9%(21/62)。其中抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥、抗病毒藥占比均超過10%。見表3。

表3 致患兒DILI 的藥物種類 [例(%)]

四、各型DILI患兒的肝功能指標(biāo)

肝細(xì)胞型ALT(765.26±217.52)U/L，膽汁淤積型ALT(132.24±76.51)U/L，混合型ALT(337.26±103.28)U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.357，P<0.01)；膽汁淤積型和混合型與肝細(xì)胞型比較，t=4.986、4.328，均P<0.01；膽汁淤積型與混合型比較，t=-2.949，P=0.026。肝細(xì)胞型ALP(130.42±87.61)U/L，膽汁淤積型ALP(315.64±105.62)U/L，混合型ALP(201.36±171.35)U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.200，P=0.004)；膽汁淤積型和混合型與肝細(xì)胞型比較，t=-3.535、-1.582，P=0.001、0.119；膽汁淤積型與混合型比較，t=1.025，P=0.345。肝細(xì)胞型AST(571.36±191.64)(U/L)，膽汁淤積型AST(269.42±105.57)(U/L)，混合型AST(197.52±72.68)(U/L)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.574，P<0.01)；膽汁淤積型和混合型與肝細(xì)胞型比較，t=2.690、4304，均P<0.01；膽汁淤積型與混合型比較，t=1.157，P=0.29。

五、各型DILI患兒的臨床轉(zhuǎn)歸

患兒確診后首先停用可疑藥物，給予雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，復(fù)合輔酶、葡醛內(nèi)酯、復(fù)方甘草酸苷、門冬氨酸鳥氨酸、還原型谷胱甘肽等中的一種或多種藥物聯(lián)合治療。治療后痊愈和好轉(zhuǎn)58例(93.5%)，無死亡病例。見表4。

表4 各型DILI 患兒臨床轉(zhuǎn)歸比較 [例(%)]

六、各型DILI患兒的肝損傷與藥物因果關(guān)系

肝損傷與藥物因果關(guān)系顯示，高度可能占6.5%(4/62)，可能性大占51.6%(32/62)，可能占41.9%(26/62)。RUCAM評分：肝細(xì)胞型(5.8±1.9)分，膽汁淤積型(6.1±1.7)分，混合型(5.2±1.5)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.240，P=0.787)。膽汁淤積型和混合型與肝細(xì)胞型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.267、0.678，P=0.790、0.501)，膽汁淤積型與混合型比較(t=1.178，P=0.239)。

討 論

DILI發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，無特異性檢測指標(biāo)，易被漏診。若未及時(shí)停藥或有效干預(yù)，可能引起急性肝衰竭，甚至導(dǎo)致死亡[8]。DILI對兒童肝臟的損傷較成人更為嚴(yán)重。在全人群中6% ～ 14%的DILI患者發(fā)展為慢性肝病，而在兒童中DILI發(fā)展為慢性肝病的概率高達(dá)24%[9-10]。

國外調(diào)查顯示，女性為易感群體，占比63.0%[11]；而國內(nèi)報(bào)道則顯示，男女患病概率基本一致[12]。鄭新等[13]對2007年至2016年兒童DILI的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，男童罹患DILI的概率為女童的(1.25～3.30)倍，男女童綜合患病比例為1.76∶1。本研究男女比例為0.77∶1，與上述文獻(xiàn)結(jié)論不一致。由于患兒基礎(chǔ)疾病不同，用藥種類也會(huì)存在差異，而關(guān)于兒童DILI的病例報(bào)道相對較少，可能為隨機(jī)事件造成的數(shù)據(jù)偏差。本研究認(rèn)為并無可靠證據(jù)表明性別差異為兒童罹患DILI的影響因素，造成DILI患兒性別比例偏差的原因可能與基礎(chǔ)藥用性別差異、基礎(chǔ)疾病不同、樣本量不足等有關(guān)。

目前有關(guān)兒童DILI的診斷尚缺乏標(biāo)志性臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，加上多數(shù)患兒因年齡較小，不能準(zhǔn)確敘述病情，使DILI的臨床診斷增大了難度。DILI多為在實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)出現(xiàn)肝指標(biāo)異常，醫(yī)師結(jié)合患兒用藥史等因素確診，在首診期間極易漏診，延誤治療。因此醫(yī)生對有使用潛在肝損傷藥物史的患兒，應(yīng)主動(dòng)檢測肝功能，重視DILI的出現(xiàn)，早發(fā)現(xiàn)早治療。

本研究顯示導(dǎo)致兒童 DILI 的藥物以抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和中藥為主，占比69.4%。而導(dǎo)致成年人 DILI 的主要藥物為抗結(jié)核藥和中藥[14]，這可能與兒童和成人的生理特點(diǎn)及疾病種類構(gòu)成比的差異有關(guān)。

呼吸系統(tǒng)疾病為兒童的高發(fā)病種，常用到具有潛在肝毒性抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和中藥，與本研究抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥為導(dǎo)致兒童 DILI 的最常見種類相符。但這并不意味著以上3類藥物較其他類藥物更易引起肝損傷，可能與使用藥物患兒的基數(shù)較大有關(guān)。值得注意的是，中藥潛在肝毒性常常不被重視，而中藥在兒童和成人中導(dǎo)致DILI的占比較均較高，中藥對肝臟的損傷不應(yīng)被忽視。

本研究采用回顧性分析的方法，存在臨床特征不全，混雜因素較多，樣本量較小的不足，待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。