黃燕萍 張琴 孫明瑜

慢性乙型肝炎病毒感染是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年約88萬(wàn)人死于慢性乙型肝炎并發(fā)癥，且病死率在過(guò)去10年中有所上升[1]。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是一種進(jìn)展性疾病，大部分病毒性肝炎死亡的原因是肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。慢性乙型肝炎是全球肝癌的主要原因。隨著檢測(cè)技術(shù)的提高和抗HBV藥物治療的可及性，有效延緩了慢性乙型肝炎的進(jìn)程。但是肝癌的發(fā)生和死亡仍是慢性乙型肝炎嚴(yán)重的并發(fā)癥。本文就慢性乙型病毒性肝炎相關(guān)性肝癌的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對(duì)高危人群及早干預(yù)，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

一、流行病學(xué)

HBV感染呈世界性流行，全球乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)流行率為3.9%，約有2.92億人[2]；但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，約7 000萬(wàn)例；其中慢性乙型肝炎患者2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例；每年約有30.8萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病，占全球HBV感染相關(guān)疾病死亡人數(shù)的30%以上；每年死于乙肝相關(guān)的肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌分別約有100萬(wàn)人和30萬(wàn)人[3]。

2020年全球肝癌新發(fā)病例數(shù)估計(jì)90.6萬(wàn)，死亡病例數(shù)約83萬(wàn)[4]；肝癌新發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)在所有腫瘤中分別排第6位和第3位。在中國(guó)，肝癌在腫瘤發(fā)病率中排第四，腫瘤相關(guān)的病死率肝癌排第三[5]。2000-2014年全球肝癌的5年凈生存率在5%～30%之間；2010-2014年我國(guó)人群肝癌的5年凈生存率為14%左右[6]。

慢性乙型肝炎仍是全球肝癌的主要病因，全球每年慢性乙型肝炎相關(guān)肝癌新發(fā)病例為36萬(wàn)例，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(age standardized incidence rate,ASIR)為4.1/10萬(wàn)人年，中國(guó)由于HBV感染造成的HCC新發(fā)病例高達(dá)25萬(wàn)例，占全球HBV感染造成的肝癌新發(fā)病例的69%，中國(guó)CHB患者HCC的ASIR為11.7/10萬(wàn)人年[7]。

二、發(fā)病機(jī)制

乙肝病毒屬嗜肝細(xì)胞病毒，機(jī)體自身的免疫應(yīng)答反應(yīng)是導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)受刺激并發(fā)生炎癥壞死的主要機(jī)制；HBV并不直接殺傷肝細(xì)胞，是先天免疫反應(yīng)的弱誘導(dǎo)劑。HBV直接致HCC機(jī)制之一是HBV整合宿主基因組，包括產(chǎn)生HBx、MHBs、LHBs和HBV DNA整合直接致癌；宿主與HBV長(zhǎng)期相互作用過(guò)程中才產(chǎn)生對(duì)HBV免疫介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化而間接致HCC[8]。目前全球有大量慢乙肝新藥臨床研究，包括直接抗病毒藥物(靶向病毒并干擾HBV的復(fù)制過(guò)程)和間接抗病毒藥物(靶向人體免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊HBV病毒)，功能性治愈問(wèn)題仍未解決。雖然抗HBV藥物的普及，肝硬化患者明顯減少，然而慢性HBV感染者即使不存在肝硬化，也有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。盡管血清HBsAg消失，但HBV仍持續(xù)整合到宿主基因組中，加上先前肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的纖維化負(fù)擔(dān)，可能是HCC殘留風(fēng)險(xiǎn)的原因[9]。因此，獲得HBsAg血清清除的個(gè)體亦有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

三、慢性乙型肝炎相關(guān)性肝癌的危險(xiǎn)因素

慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝癌的危險(xiǎn)因素包括遺傳和環(huán)境因素、宿主方面、病毒因素、肝臟因素等。

(一)遺傳因素和環(huán)境因素 在HBV感染的各個(gè)階段，HCC家族史增加了HCC的風(fēng)險(xiǎn)，具有協(xié)同相關(guān)作用，有HCC陽(yáng)性家族史和HBsAg陽(yáng)性家族史者的風(fēng)險(xiǎn)最高。

黃曲霉菌和寄生曲霉菌的呋喃香豆素衍生物(簡(jiǎn)稱(chēng)AFs, aflatoxin)作用的靶器官主要為肝臟，AFs暴露是重慶地區(qū)HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，且與HBV、飲酒、糖尿病存在正交互作用。通過(guò)對(duì)腫瘤基因組突變特征的分析[11]，黃曲霉素相關(guān)的HCC組織含有高水平的潛在突變相關(guān)新抗原，以及許多表達(dá)PD-L1的浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，我國(guó)肝癌人群中9.8%包含黃曲霉素相關(guān)的遺傳特征，遠(yuǎn)高于其他國(guó)家和地區(qū)的HCC患者中0.4%～3.5%包含這些遺傳特征。

(二)宿主方面

1.性別和年齡：在全球范圍內(nèi)肝癌在男性中更為常見(jiàn)，42名男性中有1人患肝癌，而118名女性中有1人患肝癌[12]。男性肝癌的發(fā)病率和病死率均遠(yuǎn)高于女性，2020年全球男性和女性肝癌的世界人口標(biāo)化發(fā)病率為14.1/10萬(wàn)和5.2/10萬(wàn)，標(biāo)化死亡率為12.9/10萬(wàn)和4.8/10萬(wàn)；除了性別差異，肝癌的發(fā)病率在不同國(guó)家、地區(qū)間差異較大[4]。據(jù)估計(jì)全球男性新發(fā)肝癌49萬(wàn)例，其中27萬(wàn)例因HBV感染導(dǎo)致；女性新發(fā)肝癌17萬(wàn)例，其中9萬(wàn)例因HBV感染導(dǎo)致[7]。

2. 吸煙和飲酒等生活方式：吸煙與HBV感染間存在正向交互作用，與HBsAg陰性不吸煙者相比，HBsAg陽(yáng)性不吸煙者的肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為7.66、HBsAg陽(yáng)性吸煙者為15.68[13]。在男性中，首次吸煙年齡、每日吸煙量、吸煙年限(年)和包年與肝癌呈顯著正相關(guān)，并有劑量-反應(yīng)關(guān)系。飲酒與肝炎之間亦存在交互作用，且飲酒與肝癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著劑量反應(yīng)關(guān)系[14]。

3.代謝性因素：近年來(lái)的研究顯示，代謝因素在CHB患者進(jìn)展至肝癌中的作用。有研究顯示糖尿病和無(wú)糖尿病者的高血糖水平與肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15]，糖尿病患者肝癌的校正HRs為1.49；在先前未診斷為糖尿病的患者中，隨機(jī)血糖與肝癌呈正相關(guān)，隨機(jī)血糖每高1 mmol/L，肝癌的HR=1.04，高血糖水平患者肝癌的矯正HRs為1.07。高BMI增加了肝癌病死率和原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，肥胖是原發(fā)性肝癌發(fā)生和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，BMI的增加與HBV患者原發(fā)性肝癌的發(fā)生相關(guān)(HR：1.69)；BMI>25、>30和>35 kg/m2時(shí)，HR分別為1.36、1.77和3.08。此外，BMI增加導(dǎo)致肝癌相關(guān)病死率增加(HR分別為1.25、1.37和2.82)。一項(xiàng)中位隨訪19年的大型隊(duì)列研究[17]，40～65歲的HBV攜帶者中9.3%發(fā)生HCC，這些攜帶者具有不同的代謝危險(xiǎn)因素，與同一年齡段無(wú)HBV或HCV感染的受試者進(jìn)行基于代謝因素和胰島素抵抗的比較，顯示伴有不同代謝危險(xiǎn)因素的HBV攜帶者發(fā)生HCC的累積發(fā)生率存在顯著差異。有3個(gè)或3個(gè)以上代謝危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)(10年累積發(fā)病率13.60%)明顯高于代謝風(fēng)險(xiǎn)水平較低的患者(10年累積發(fā)病率4.83%)。肥胖、糖尿病、NASH的HBV攜帶者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加，表明代謝因素和肝炎的協(xié)同作用。

4. 飲食和營(yíng)養(yǎng)：膳食來(lái)源的錳對(duì)肝癌具有保護(hù)作用[18](HR=0.51)，進(jìn)一步調(diào)整乙肝病毒感染產(chǎn)生了類(lèi)似的結(jié)果(OR=0.38)，可見(jiàn)在慢性乙肝患者中，膳食來(lái)源的錳對(duì)肝癌亦有保護(hù)作用。

(三)病毒因素

1. HBV基因型：不同基因型之間在病毒的傳染性、致病力等方面存在一定的差異。感染HBV C基因型患者罹患肝癌風(fēng)險(xiǎn)較A、B及D基因型高，而感染A、B及D基因型的患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這可能歸因于C基因型發(fā)生危險(xiǎn)突變的頻率更高。我國(guó)HBV基因型分布主要為C型和B型。乙肝病毒變異是導(dǎo)致肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2. HBV DNA病毒載量：基線HBV DNA水平與HCC發(fā)生有關(guān)，持續(xù)血清HBV DNA 高載量人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較基線低載量人群顯著增高?？共《局委熆娠@著降低肝癌的發(fā)生率和病死率?？共《局委熆梢越档透斡不?、失代償肝硬化、HCC發(fā)生和患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，有充分證據(jù)支持抗病毒藥物治療免疫活躍期CHB患者[19]。

3.獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答：慢乙肝患者治療的目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，防止疾病進(jìn)展。缺乏病毒完全抑制的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是病毒完全抑制(HBV DNA<20 mL)患者的1.69倍[20]。獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA<12 IU/mL)顯著降低HCC風(fēng)險(xiǎn)[21]，發(fā)生LLV(低水平病毒血癥，HBV DNA<2 000 IU/mL)的患者發(fā)生HCC的頻率高于MVR(持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，HBV DNA<12 IU/mL)患者(14.3%，5年時(shí)為7.5%，P=0.015)；比較LLV與MVR的風(fēng)險(xiǎn)比為1.98(P=0.002，根據(jù)年齡、性別、乙型肝炎e抗原、基線HBV DNA水平和肝硬化進(jìn)行調(diào)整)；在肝硬化患者中，LLV患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)明顯高于MVR患者(5年HCC發(fā)病率為23.4%，而MVR患者為10.3%，校正危險(xiǎn)比=2.20；P=0.002)；對(duì)于無(wú)肝硬化的患者，LLV和MVR之間的HCC風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異。ETV單藥治療期間觀察到的LLV與肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其是對(duì)于肝硬化患者，表明有效抗病毒治療期間的LLV是重要的。在抗病毒治療過(guò)程中，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進(jìn)展和降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)韓國(guó)的隊(duì)列研究[22]，納入HBeAg陽(yáng)性且HBV DNA≥2.0×105IU/mL的非肝硬化初治慢乙肝患者，比較IT組(免疫耐受期，ATL 正常，未治，n=434)和IA 組(免疫清除期，ALT ≥ 80 IU/mL，接受治療，n=1497)10年時(shí)HCC累積發(fā)生率，IT組12.7%，IC組6.1%，P=0.001；多因素 Cox 分析顯示，IT相對(duì)IA組HCC發(fā)生的aHR為2.54?？梢?jiàn)，如何更有效地抗病毒治療，減少和延緩肝臟炎癥病變，從而減少肝細(xì)胞癌的發(fā)生是非常重要的。

4. HBsAg陽(yáng)性增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：在HBsAg血清學(xué)清除后亦有HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[23]顯示，獲得功能性治愈(HBsAg血清學(xué)清除)的患者8年時(shí)發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)為0.6%，低于未獲得功能性治愈患者(5.6%)。一項(xiàng)Meta分析顯示[24]，105 411例CHB患者隨訪期間，自發(fā)HBsAg轉(zhuǎn)陰患者7 656例，使用干擾素或核苷(酸)類(lèi)似物(nucleostide analogues，NAs)治療后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陰患者1 248例，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為6.77%；HBsAg轉(zhuǎn)陰患者HCC發(fā)生率為1.86%，HBsAg陽(yáng)性患者HCC發(fā)生率為6.56%，HBsAg轉(zhuǎn)陰患者HCC發(fā)生率明顯低于HBsAg陽(yáng)性患者；進(jìn)一步分析顯示血清HBsAg轉(zhuǎn)陰后發(fā)生HCC與肝硬化(OR=6.43)、男性(OR=2.72)和HBsAg 轉(zhuǎn)陰時(shí)年齡≥50歲(OR=3.71)相關(guān)?？梢?jiàn)對(duì)于CHB患者積極使HBsAg轉(zhuǎn)陰對(duì)于降低肝癌的發(fā)生還是獲益的，但在HBsAg轉(zhuǎn)陰后仍需監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生。HBsAg需在肝硬化前清除，避免年齡大時(shí)清除，可以降低肝癌的發(fā)生。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者仍有發(fā)生HCC肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

(四)肝臟因素 肝纖維化是HCC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。肝硬化、性別、清除時(shí)年齡和清除方式是HBsAg清除后發(fā)生HCC的主要因素；清除HBsAg的患者其HCC發(fā)病率顯著低于未清除者[25]。2021 EASL公布了一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣地區(qū)的長(zhǎng)期隨訪研究，這項(xiàng)研究中HBsAg清除的中位年齡55.3歲，HBsAg清除后中位隨訪17.5年，共有29例患者被診斷為肝癌；結(jié)果顯示獲得自發(fā)HBsAg清除的CHB患者5年、10年、15年和20年肝癌累積發(fā)生率為1%、3%、4%和5%，單因素分析中年齡大、肝硬化是肝癌發(fā)生的顯著相關(guān)因素，多因素分析中肝硬化是唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；HBsAg清除前有肝硬化可預(yù)測(cè)肝癌的發(fā)生，而HBsAg清除時(shí)年齡較大是無(wú)肝硬化患者肝癌發(fā)生的唯一危險(xiǎn)因素。

(五)治療因素 慢性乙型肝炎可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌，核苷(酸)類(lèi)似物可有效降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)已得到大量研究的證實(shí)，但不同核苷(酸)類(lèi)藥物降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)不同，在未經(jīng)調(diào)整的薈萃分析中ETV和TDF之間的HCC風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；當(dāng)使用可用的調(diào)整數(shù)據(jù)(多變量或傾向匹配數(shù)據(jù))時(shí)，與TDF相比，ETV治療的患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)高27%[26]。在香港CHB患者中得了相似的結(jié)果[27]，納入了接受ETV或TDF治療至少6個(gè)月的CHB成人患者，在治療開(kāi)始后3.6年的中位隨訪時(shí)間，8名TDF治療患者(0.6%)和1 386名ETV治療患者(4.9%)發(fā)生肝癌；傾向評(píng)分加權(quán)后，與ETV相比，TDF組的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(64%)，肝癌風(fēng)險(xiǎn)更低。在失代償期肝硬化患者中，TDF組發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)低于ETV組(HR 0.54，P=0.043，PSM模型)[28]。大部分臨床研究顯示核苷(酸)類(lèi)似物包括LAM、ETV、TDF等對(duì)CHB患者進(jìn)展至HCC無(wú)差異，但在失代償肝硬化患者中TDF治療較ETV治療發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)低。

除了核苷(酸)類(lèi)似物，干擾素治療在長(zhǎng)期抗病毒治療中可減少CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論是否有肝硬化，干擾素治療均較NAs顯著降低HCC發(fā)生率；年齡匹配后，干擾素降低慢乙肝患者HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于NA[29]。干擾素在預(yù)防慢性乙型肝炎肝細(xì)胞癌方面亦有優(yōu)于核苷類(lèi)似物的效果。一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究[30]顯示，中位隨訪5.41年期間，總共31例患者發(fā)生HCC，10年時(shí)，IFN組(接受過(guò)或正在接受IFN治療的患者)的累積HCC發(fā)生率顯著低于NA組(只接受NA治療的患者)，分別為2.7%和8%，P<0.001；對(duì)傾向性評(píng)分匹配的隊(duì)列進(jìn)行分析，得到相似結(jié)果。與NA治療患者相比，基于干擾素治療的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(風(fēng)險(xiǎn)比0.15)。亞組分析表明，在HCC高風(fēng)險(xiǎn)組患者中，干擾素降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)明顯；在HCC低風(fēng)險(xiǎn)組患者中，干擾素降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)并不明顯。

四、問(wèn)題與展望

CHB患者是肝細(xì)胞癌的高危人群，降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是CHB治療的主要目標(biāo)之一。但目前還沒(méi)有一個(gè)能達(dá)到臨床治愈的新藥，還是要通過(guò)很多的方案的優(yōu)化，聯(lián)合治療可能是未來(lái)慢乙肝臨床治愈所必須的。中醫(yī)藥在臨床使用中不管是與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用，還是單獨(dú)使用，對(duì)HBeAg血清轉(zhuǎn)化率、降低血清HBsAg水平、降低HBV-DNA載量都有良好的治療效果，中藥聯(lián)合治療可以提高療效和安全性。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、多中心臨床研究[31]，在108周時(shí)ETV加中藥配方調(diào)肝益脾顆粒(TGYP)和調(diào)肝健脾解毒顆粒(TGJPJD)的HBeAg轉(zhuǎn)化率(37.54%)較對(duì)照組(27.21%)有10.33%的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在ALT正常的HBeAg陽(yáng)性患者中，中藥補(bǔ)腎清熱解毒方治療可以減少HBV復(fù)制，提高HBeAg清除率和血清轉(zhuǎn)化率，顯著改善肝組織學(xué)，且安全有效[32]。有效的抗病毒治療，延緩了CHB的進(jìn)程，從而間接地降低HCC風(fēng)險(xiǎn)。

晚期肝癌的預(yù)后通常較差，而在肝癌早期階段進(jìn)行更優(yōu)化的治療，有利于改善患者的預(yù)后，故應(yīng)積極監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生，因此了解慢乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的意義。對(duì)于肝癌的防治，早篩早診是主要途徑。目前根據(jù)乙肝相關(guān)性肝癌的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素整合，建立了多種適合不同慢乙肝人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度是有差異的。隨著臨床檢測(cè)技術(shù)的提高，包括基因檢測(cè)技術(shù)、血清標(biāo)志物檢測(cè)、影像學(xué)檢查等都將成為臨床上肝癌早篩早診的強(qiáng)有力方法，但其準(zhǔn)確度尚有待提高。

五、小結(jié)

綜上所述，慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素包括HCC家族史、AFs暴露、男性、老齡化、吸煙、飲酒、糖尿病、高血糖水平、肥胖、NASH、HBV C基因型、乙肝病毒變異、HBV DNA病毒高載量、肝纖維化等。在抗病毒治療后獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBsAg轉(zhuǎn)陰可以降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在HBsAg陰轉(zhuǎn)后仍有發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。不同核苷(酸)類(lèi)藥物降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)不同，干擾素治療亦可減少CHB患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。因此，慢性乙型肝炎相關(guān)性肝癌的防治在于CHB的有效治療、具有高危因素患者的早期篩查監(jiān)測(cè)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。