國際肝膽胰協(xié)會中國分會中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會 中國研究型醫(yī)院肝膽外科專業(yè)委員會 中國研究型醫(yī)院病毒與腫瘤專業(yè)委員會

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)下文簡稱肝癌，是嚴重威脅人類健康的高發(fā)腫瘤，據(jù)WHO統(tǒng)計，肝癌是世界第5大常見癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第2大原因[1]。肝癌高發(fā)是我國面臨的嚴重公共衛(wèi)生問題，每年全球新發(fā)肝癌病例中>50%來自我國[2]。 目前肝癌是我國第 4 位常見惡性腫瘤及第 2 位腫瘤致死病因[3-5]。盡管肝癌的診斷與治療水平進步明顯，但近20年肝癌死亡率并未明顯降低。肝癌手術(shù)切除后 5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達 40%～70%。腫瘤復(fù)發(fā)、進展、轉(zhuǎn)移，以及治療過程中的肝衰竭是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。

HBV感染是導(dǎo)致肝癌的最主要危險因素[6]。在非洲和東亞，60%的肝癌由HBV感染引起[1]，而我國84%的肝癌由HBV感染導(dǎo)致[7]。多項研究證實抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎患者肝纖維化進展和肝癌發(fā)生率[8-12]。近年來的研究結(jié)果顯示，對于已經(jīng)發(fā)生HBV相關(guān)肝癌的患者，積極有效的抗病毒治療可以改善肝功能，預(yù)防病毒再激活，降低肝癌根治性治療后的復(fù)發(fā)率，從而顯著改善HBV相關(guān)肝癌患者預(yù)后[13-19]?！堵砸倚透窝追乐沃改?2019年版)》指出：HBV DNA陽性的肝癌患者接受抗HBV治療可減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，HBsAg陽性而HBV DNA陰性肝癌患者接受抗癌治療時則可能出現(xiàn)HBV再激活[20]?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中提到：抗病毒治療可以有效減少HBV相關(guān)肝癌抗癌治療后的腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后[21]?！禜BV相關(guān)肝細胞癌抗病毒治療專家共識》將在此基礎(chǔ)上，針對腫瘤不同分期、不同抗癌方案進一步總結(jié)國內(nèi)外最新臨床研究證據(jù)，幫助臨床醫(yī)師做出合理決策。

在總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)研究和充分體現(xiàn)多學(xué)科合作的基礎(chǔ)上，提出HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌診斷與治療過程中的抗病毒治療專家共識。依據(jù)國內(nèi)外相關(guān)研究的進展，將不斷修訂和完善這一共識，以期更好地為HBV相關(guān)肝癌患者服務(wù)。

證據(jù)評價與推薦意見分級、制定和評價 (grading of recommendations, assessment, development and evaluation，GRADE)方法學(xué)是目前使用最廣泛的證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)[22]。GRADE分級系統(tǒng)包括兩部分：第一部分為證據(jù)評價，根據(jù)證據(jù)體的偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4種水平[23]；第二部分為推薦意見分級，GRADE分級系統(tǒng)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價值觀念與偏好、以及成本與資源耗費等因素來制定推薦意見，并且將推薦意見分為強推薦和弱推薦(有條件推薦)2種[24]。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小，則越應(yīng)該考慮強推薦。反之，則應(yīng)考慮弱推薦(有條件推薦)。本規(guī)范中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級評估參照了上述GRADE分級系統(tǒng)的指導(dǎo)原則，采用了《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級2011版》(OCEBM Levels of Evidence)作為輔助工具具體執(zhí)行證據(jù)分級。 在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上編寫委員會主要參考了上述的GRADE分級系統(tǒng)對推薦意見分級的指導(dǎo)原則，但是同時結(jié)合了美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)指南的分級方案對推薦意見分級做了相應(yīng)改編[25]。最終將推薦強度分為2個等級，分別是強推薦、弱推薦。 強推薦代表編寫委員會對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有很高的信心，絕大多數(shù)甚至所有的目標用戶均應(yīng)采納該推薦意見。弱推薦代表編寫委員會對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有一定信心，但是應(yīng)該有條件地應(yīng)用于目標群體，強調(diào)醫(yī)患共同決策(見表1)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

一、HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療目標

HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療目標：在針對肝癌的綜合治療基礎(chǔ)上，最大限度長期抑制HBV DNA復(fù)制，減少HBV引起的肝臟損傷并阻止疾病進展，提供良好的肝功能基礎(chǔ)，降低肝癌抗癌治療后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長患者生存。

我國的肝癌患者中>80%為HBV相關(guān)肝癌。 HBV相關(guān)肝癌患者相較于非HBV相關(guān)肝癌患者，發(fā)生肝功能失代償比例更高[26]。HBV DNA水平與抗癌治療后短期及長期預(yù)后密切相關(guān)[27-30]。多項研究結(jié)果已證實，術(shù)前HBV DNA高水平是腫瘤復(fù)發(fā)和(或)肝衰竭的顯著危險因素，而低病毒血癥亦會對術(shù)后生存率造成不良影響，抗病毒治療可以有效改善患者預(yù)后，預(yù)防HBV再激活、降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、提高患者生存率[16，27, 31-32]。此外，HBsAg也是HBV感染的主要標志物之一，術(shù)前HBsAg高水平與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[33-34]。因此，早期篩查HBsAg發(fā)現(xiàn)HBV感染患者，采用高靈敏試劑檢測HBV DNA水平，及時啟動抗病毒治療并根據(jù)療效調(diào)整治療方案，對患者預(yù)后具有重要意義。

二、抗病毒治療適應(yīng)證

HBsAg陽性的肝癌患者應(yīng)立即啟動抗病毒治療。HBsAg陽性的肝癌患者未接受抗病毒治療，在抗癌治療過程中發(fā)生病毒再激活[35-36]?！堵砸倚透窝追乐沃改?2019年版)》亦明確推薦HBsAg陽性的肝癌患者應(yīng)當(dāng)在開始抗癌治療前預(yù)防性使用抗病毒藥物治療[20]。

對于既往HBV 感染患者，即抗-HBc陽性、HBsAg陰性的患者是否需要給予抗病毒治療，目前仍存在爭議。已有少數(shù)文獻報道僅抗-HBc陽性的患者接受抗癌治療后亦會出現(xiàn)HBV再激活，可引起伴或不伴肝損傷的HBV載量上升，甚至在某些情況下危及生命?？共《局委熆梢杂行б种撇《緩?fù)制，預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[37-39]。因此，對于這部分患者，抗腫瘤治療前及治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測HBsAg、HBV DNA、ALT等指標變化。有關(guān)此類患者啟用抗病毒藥物治療的最佳時機，目前還需進一步高質(zhì)量的文獻證據(jù)予以支持。

推薦意見1：對于所有確診肝癌患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。對于HBsAg陽性或anti-HBc陽性患者，應(yīng)進一步行血清HBV DNA定量檢測(強推薦，證據(jù)級別A)。

推薦意見2：HBsAg陽性的肝癌患者，無論HBV DNA水平，建議立即啟動抗病毒治療(強推薦，證據(jù)級別A)。

推薦意見3：對既往HBV 感染，即抗-HBc陽性、HBsAg陰性的肝癌患者，應(yīng)密切監(jiān)測HBsAg、HBV DNA、ALT等指標變化(弱推薦，證據(jù)級別B)

三、HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療方案

(一)核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleoside analogue，NAs)治療 NAs主要通過阻斷逆轉(zhuǎn)錄的過程抑制HBV DNA復(fù)制，與干擾素比較，NAs類藥物總體抑制病毒能力強，安全性及耐受性好。已有大樣本隨機對照研究結(jié)果顯示，NAs抗病毒治療可顯著改善HBV相關(guān)肝癌患者抗癌治療后的無病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)[15,18]。其機制可能是NAs通過抑制肝臟炎癥活動及剩余肝臟的慢性炎癥，從而降低再次發(fā)生肝癌風(fēng)險。同時，肝功能的改善也提高了患者對于抗腫瘤治療的耐受性[15]。NAs類藥物可以根據(jù)抗病毒效能和耐藥屏障進一步區(qū)分，目前一線抗病毒藥物包括恩替卡韋(Entecavir, ETV)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide, TAF)、艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide,TMF)；非一線藥物包括拉米夫定(lamivudine,LAM)、阿德福韋(adefovir,ADV)和替比夫定(telbivudine,LdT)等。

已有研究結(jié)果顯示，更快的病毒抑制可以改善肝癌患者遠期預(yù)后[40]。因此，對于抗病毒初治患者，首選強效高耐藥屏障藥物。推薦采用一線抗病毒藥物如ETV、TDF、TAF、TMF。

ETV： ETV可以強效抑制病毒復(fù)制，改善肝功能且有較高的安全性[11,41]。對于初治患者，ETV具有高耐藥屏障，5年累積耐藥發(fā)生率為1.2%，對于LAM經(jīng)治患者，5年累積耐藥率上升至51%[42]。曾有研究報道肝硬化患者使用ETV出現(xiàn)乳酸酸中毒，受損的肝臟與腎臟功能可能導(dǎo)致用藥期間乳酸酸中毒風(fēng)險顯著增加[43]。

TDF：TDF可以強效抑制病毒復(fù)制，長期治療有效抑制肝纖維化進展并可出現(xiàn)肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)[10]。一項長達10年的臨床研究未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥產(chǎn)生[44]。然而，有報道TDF在治療的人群中出現(xiàn)如急性腎衰竭或低磷血癥等腎臟事件[45-47]。因此在接受TDF治療之前及之后定期評估血清肌酐、磷、尿糖和尿蛋白等腎功能指標。

TAF：TAF與TDF均為TFV前體。全球III期臨床試驗結(jié)果顯示，TAF同樣具有強效抑制病毒的能力，且可顯著改善肝臟功能(如ALT復(fù)常率更高)并且具有較好的骨腎安全性。尚未發(fā)現(xiàn)TAF相關(guān)耐藥產(chǎn)生[48-49]。

TMF：TMF是第二代的替諾福韋前體藥，采用ProTide技術(shù)對替諾福韋分子進行了磷酰胺酯化修飾。與第一代藥物TDF比較，血漿半衰期更長，細胞內(nèi)藥物遞送效率更高。在中國的49家研究中心開展了一項隨機、雙盲、非劣效性研究結(jié)果顯示，TMF抗HBV的有效性不劣于TDF，ALT復(fù)常比例較高，并顯示出更好的骨和腎臟安全性。尚未發(fā)現(xiàn)TMF相關(guān)耐藥產(chǎn)生[50]。

對于存在骨腎疾病風(fēng)險的患者(如年齡>60歲、長期使用類固醇藥物、合并慢性腎臟疾病等)，推薦首選ETV、TAF或TMF治療，而非TDF。根據(jù)目前已上市的NAs藥物說明書信息，TAF可用于除肌酐清除率(creatinine clearance ，CrCl)<15 mL/min且正在接受血液透析的不同程度腎損傷患者，并且無需調(diào)整藥物使用劑量；而其他NAs藥物在CrCl<50 mL/min時均需減量使用。

近期有研究結(jié)果顯示，TDF較ETV可更有效地預(yù)防肝癌發(fā)生[51-52]。與接受ETV治療的患者比較，接受TDF抗病毒治療的肝癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率更低、總生存率更高[53-55]。Zhang等[54]收集并觀察233例伴肝硬化背景并行肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者，其中107例接受TDF治療，126例接受ETV治療；隨訪期間，174例(74.68%)患者發(fā)生肝癌復(fù)發(fā)，47例患者死亡。TDF組和ETV組中位DFS分別為33個月和24個月(P<0.05)，多因素分析發(fā)現(xiàn)，接受TDF治療與更低的肝癌復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)(HR為0.35，95%CI為0.33～0.84)。Choi等[53]收集1 695例巴塞羅那肝癌臨床分級為0或A級并行肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者，術(shù)后分別接受ETV(813例)或TDF(882例)治療，經(jīng)過傾向性評分匹配配對后進行多因素分析。其結(jié)果顯示，TDF組較ETV組有更低的肝癌復(fù)發(fā)率(HR=0.82， 95%CI為0.68～0.98，P=0.03)和病死/肝移植率(HR=0.62， 95%CI為0.44～0.88，P=0.01)；TDF是HBV相關(guān)肝癌早期(<2年，HR=0.79，P=0.03)或晚期(≥2年，HR為0.68，P=0.03)復(fù)發(fā)的獨立保護因素。TMF、TAF與TDF均為TFV的前體藥物，有關(guān)TFV在改善HBV相關(guān)肝癌患者抗癌治療預(yù)后方面是否優(yōu)于ETV，仍然需要更高等級臨床研究進一步論證。

對于已接受非一線抗病毒藥物治療的肝癌患者，建議換用一線抗病毒藥物(ETV、TDF、TAF、TMF)治療：(1)ADV單藥治療的患者，隨著用藥時間延長，發(fā)生骨腎損傷風(fēng)險增大，建議調(diào)整為ETV、TAF或TMF治療。(2) LAM或LdT單藥治療的患者，長期用藥存在耐藥風(fēng)險，尤其是治療后仍處于低病毒血癥的患者，建議換用TDF、TAF或TMF治療。(3)LAM應(yīng)答不佳聯(lián)合ADV治療的患者，隨著治療時間延長耐藥風(fēng)險增加，建議調(diào)整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時合并骨腎損傷風(fēng)險，建議換用TAF或TMF治療。(4)ADV應(yīng)答不佳聯(lián)合LAM治療的患者，由于存在較高的骨腎損傷風(fēng)險，建議換用ETV、TAF或TMF治療。(5)LdT聯(lián)合ADV治療的患者，隨著治療時間延長耐藥風(fēng)險增加，建議調(diào)整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時合并骨腎損傷風(fēng)險，建議換用TAF或TMF治療。(6)ETV聯(lián)合ADV治療的患者，若仍處于低病毒血癥或應(yīng)答不佳，建議調(diào)整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時合并骨腎損傷風(fēng)險，建議換用TAF或TMF治療[20,56]。

推薦意見4：HBV相關(guān)肝癌患者推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF(強推薦，證據(jù)級別A)。

推薦意見5：對于既往或目前接受非一線抗病毒藥物治療的肝癌患者，建議換用一線抗病毒藥物降低耐藥風(fēng)險和(或)骨腎損傷風(fēng)險。 含LAM或LdT治療方案的患者建議換用TDF、TAF或TMF治療；含ADV治療方案的患者建議換用ETV、TAF或TMF治療(強推薦，證據(jù)級別B)。

(二)干擾素治療 干擾素治療主要包括普通干擾素(IFN-α-2b)和聚乙二醇干擾素(Peg-IFN-α-2a)，均為較強的免疫調(diào)節(jié)劑。干擾素可促進宿主免疫細胞的活性并誘導(dǎo)干擾素刺激基因的產(chǎn)生，后者直接編碼抗病毒效應(yīng)蛋白[57]。既往研究結(jié)果顯示，與未治療比較，干擾素治療可顯著降低肝癌發(fā)生率[58-59]。然而，干擾素治療對HBV相關(guān)肝癌患者抗癌治療后預(yù)后的影響目前結(jié)論尚不一致[60-63]。

Xu等[64]的Meta分析結(jié)果顯示，并非所有HBV相關(guān)肝癌患者可從干擾素治療中獲益，只有病灶長徑<3 cm的患者接受干擾素治療后腫瘤復(fù)發(fā)率降低(RR=0.50, 95%CI為0.35～0.72，P<0.01)。Yang等[65]系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果顯示，干擾素聯(lián)合TACE治療可使患者明顯獲益，但對于行肝切除術(shù)的患者應(yīng)用干擾素并未明顯降低復(fù)發(fā)率或病死率。Zuo等[66]回顧性收集228例行肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者的臨床資料，術(shù)后126例接受TACE治療，102例接受TACE聯(lián)合干擾素治療。其結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合干擾素治療患者OS明顯長于TACE治療(24.5個月比36.3個月,P<0.05)。此外，TACE聯(lián)合干擾素治療患者3年和5年復(fù)發(fā)率亦顯著降低(P<0.05)。Qi等[67]進行了一項前瞻性隨機對照研究，探討干擾素聯(lián)合ETV治療對DFS和OS的影響。其結(jié)果顯示，切除和(或)RFA術(shù)后立即應(yīng)用干擾素聯(lián)合ETV治療較1年后再進行干擾素聯(lián)合ETV治療或單用ETV治療具有更好的療效；術(shù)后早期聯(lián)合治療患者術(shù)后2年和8年的DFS更長，8年的總生存率更高(P<0.05)；術(shù)后早期聯(lián)合治療患者HBsAg如在第48周時較基線下降>1 500 IU/mL，則預(yù)示著更低的復(fù)發(fā)率和病死率。

干擾素應(yīng)用前必須掌握藥物的絕對和(或)相對禁忌證，干擾素治療過程中需密切監(jiān)測藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生?？紤]干擾素治療前應(yīng)仔細評估患者的HBV感染狀態(tài)、肝硬化程度及全身情況，對于治療前HBsAg低水平(<1 500 IU/mL)的患者，建議使用干擾素治療，對伴有肝硬化患者不建議使用干擾素治療[68-71]。單獨使用干擾素抗病毒治療，或與NAs聯(lián)合應(yīng)用改善HBV相關(guān)肝癌患者預(yù)后的療效，仍需要更多更高等級臨床研究進一步證實。

推薦意見6：對于HBV相關(guān)肝癌患者，若無Peg-IFN 應(yīng)用禁忌證，且HBsAg<1 500 IU/mL的患者，可應(yīng)用Peg-IFN 或Peg-IFN 聯(lián)合NAs治療(弱推薦，證據(jù)級別A)；Peg-IFN 聯(lián)合高效高耐藥屏障NAs治療可延長OS(弱推薦，證據(jù)級別B)。

四、不同抗癌治療方案中HBV相關(guān)肝癌患者的抗病毒治療策略

根據(jù)國內(nèi)外肝癌診斷與治療規(guī)范，肝癌患者基于其腫瘤大小、有無血管侵犯、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移情況及肝功能等，分為早、中、晚期及終末期。各期患者依據(jù)指南推薦選擇合理的抗癌治療方案?？共《局委熥鳛镠BV相關(guān)肝癌綜合治療方案的重要組成部分，其治療應(yīng)貫穿于抗癌治療的各個時期。

(一)接受肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 對于早期肝癌患者，肝切除術(shù)是最主要的根治性治療手段。有研究結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后5年總生存率可達60%[72-73]。術(shù)后肝功能恢復(fù)障礙以及腫瘤復(fù)發(fā)仍是導(dǎo)致圍手術(shù)期及遠期患者死亡的最重要原因。對于HBV相關(guān)肝癌患者，術(shù)前HBV感染狀態(tài)與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)：術(shù)前HBsAg陽性、HBV DNA高水平或HBsAg高水平均顯著增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低遠期生存率[33-34]。肝切除手術(shù)可導(dǎo)致HBV再激活，從而增加術(shù)后肝衰竭發(fā)生風(fēng)險。而術(shù)前積極抗病毒治療可以有效預(yù)防HBV再激活，保護患者肝功能，降低術(shù)后肝衰竭發(fā)生率[36]。

2項前瞻性RCT證實，對于接受肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者，無論術(shù)前HBV DNA處于高水平抑或是低水平，及時和長期的NAs抗病毒治療均可有效預(yù)防HBV再激活、降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者的遠期生存且耐受良好[15-16]。相關(guān)meta分析也發(fā)現(xiàn)，NAs抗病毒治療可以減少HBV相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，改善預(yù)后[74-78]。Yuan等[77]的薈萃分析納入15項研究，收集8 060例患者的臨床資料。其結(jié)果顯示，與未抗病毒治療組比較，術(shù)后NAs抗病毒治療組可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率(1年:RR=0.41，P<0.000 01; 3年:RR=0.63，P=0.001)并提高1、3、5年總生存率及無病生存率。一項meta分析收集9 009例HBV相關(guān)肝癌患者(2 546例接受抗病毒治療、6 463 例未接受抗病毒治療)的臨床資料。其結(jié)果顯示，抗病毒治療可顯著提高患者OS(HR=0.58，95%CI為0.51～0.67，P=0.000 01)和DFS(HR=0.68，95%CI為0.63～0.74，P<0.000 01)；亞組分析結(jié)果顯示，抗病毒治療可顯著延長基線HBV DNA高載量(>20 000 IU/mL)患者術(shù)后OS(HR=0.69，95%CI為0.52～0.92，P=0.01)和DFS[78]。

接受肝切除術(shù)治療的HBV相關(guān)肝癌患者當(dāng)檢測發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性時立即啟動抗病毒治療。肝癌術(shù)前90 d甚至更早開始抗病毒治療有利于降低腫瘤微血管侵犯，改善預(yù)后[79]。此外，對于HBV感染導(dǎo)致肝功能異?；颊?，抗病毒治療亦可改善患者肝功能狀態(tài)，使患者盡早符合擇期手術(shù)治療要求。對于肝功能失代償患者(Child-Pugh B/C級)，應(yīng)待肝功能恢復(fù)至Child-Pugh A再行手術(shù)治療，避免由于肝臟炎癥導(dǎo)致的術(shù)中出血增加及術(shù)后肝功能恢復(fù)障礙[21]。對于伴有肝功能異常(ALT>2 ULN)的患者，應(yīng)盡快給予抗病毒治療的同時給予保肝治療以最大限度避免術(shù)后病毒再激活及肝衰竭[36]。

推薦意見7：HBsAg陽性肝癌患者接受肝切除術(shù)前，應(yīng)盡早啟動ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療。術(shù)前肝功能失代償患者，可在抗病毒治療基礎(chǔ)上給予保肝等對癥支持治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后擇期手術(shù)治療。(強推薦，證據(jù)級別B)

(二)接受TACE治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 TACE是肝癌非手術(shù)治療中常用方法之一。然而，TACE治療也可導(dǎo)致HBV再激活以及肝臟炎癥暴發(fā)。一項納入11項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，無論是HBeAg陽性還是陰性患者，TACE 治療均可顯著增加HBV相關(guān)肝癌患者HBV再激活(OR=3.70，95%CI為1.45～9.42，P<0.01)以及肝臟炎癥暴發(fā)(OR=4.30; 95%CI為2.28～8.13，P<0.01)風(fēng)險[80]。即使是在HBsAg陰性的患者中，TACE治療亦可重新激活HBV復(fù)制，并且治療強度與病毒重新激活之間存在劑量-風(fēng)險關(guān)系。一項納入109例HBsAg陰性肝癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示，高強度TACE治療(如多藥聯(lián)合TACE、多藥聯(lián)合TACE+放療)相較于低強度TACE治療(單藥TACE)顯著增加HBV再激活風(fēng)險(37.8%、44.3% 比6.2%，aHRs 為4.63、10.91比1)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)既往確診過慢性乙型肝炎患者接受TACE治療后，相較于既往未確診過慢性乙型肝炎患者HBV再激活風(fēng)險增加[81]。

TACE治療前HBV DNA高水平與治療引起的病毒再激活密切相關(guān)，預(yù)防性抗病毒治療可以有效降低再激活風(fēng)險，顯著改善患者預(yù)后[80,82-84]。一項回顧性研究結(jié)果顯示，108例HBV相關(guān)肝癌患者經(jīng)TACE治療后，42例(38.9%)出現(xiàn)HBV再激活。基線HBV DNA≥104拷貝/mL組的患者HBV再激活率為65.8%(25/38)，顯著高于基線HBV DNA<104拷貝/mL組的24.3%(17/70)[84]。一項前瞻性研究納入98例HBV DNA陰性的HBV相關(guān)肝癌患者分為抗病毒治療組和未抗病毒治療組，其結(jié)果顯示，抗病毒治療組5.9% (3/51)發(fā)生HBV再激活，顯著低于未接受抗病毒治療組23.4%(11/47)(P<0.05)[85]。

推薦意見8：HBsAg陽性肝癌患者，接受TACE治療時應(yīng)盡早啟動抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF(強推薦，證據(jù)級別B)。HBsAg 陰性、抗-HBc陽性的肝癌患者，接受高強度TACE治療(如多藥聯(lián)合TACE、多藥聯(lián)合TACE+放療)，建議啟動ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療。(弱推薦，證據(jù)級別C)

(三)接受肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 HAIC是廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的治療方法之一。采用FOLFOX 方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)的HAIC治療是晚期肝癌患者的一線治療方案[86-87]。HAIC治療可導(dǎo)致HBV再激活，而抗病毒治療可以有效預(yù)防HBV再激活[87]。一項回顧性研究納入了170例HBsAg陽性晚期肝癌患者，均采用FOLFOX方案HAIC治療，其中137例患者同時接受預(yù)防性抗病毒治療。最終共有25例(14.7%)患者在HAIC治療后發(fā)生HBV再激活，預(yù)防性抗病毒治療組HBV再激活率為11.7%(16/137)顯著低于未抗病毒治療組的27.3%(9/33)，(OR=12.35, 95%CI為4.35～33.33,P<0.001)。該研究中，預(yù)防性抗病毒治療組約有40%患者不定期服用抗病毒藥物，這可能是導(dǎo)致該組HBV再激活發(fā)生率較高的原因。此外，預(yù)防性抗病毒組OS較未抗病毒組顯著延長( 16.46個月比10.68個月，HR=0.57，95%CI為0.36～0.91，P<0.05)[87]。

推薦意見9：HBsAg陽性肝癌患者，接受HAIC治療時應(yīng)盡早啟動抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級別C)

(四)接受放射治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 放射治療也是肝癌有效的局部治療方法，尤其是伴有門靜脈、下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的 IIIa 期、IIIb 期肝癌患者，放射治療有著較好的療效。部分患者經(jīng)放療后腫瘤縮小或降期，可重獲手術(shù)治療機會。HBsAg陽性的HBV相關(guān)肝癌患者接受放射治療，可能出現(xiàn)HBV再激活，且HBV DNA水平與病毒活化密切相關(guān)，預(yù)防性抗病毒治療可以有效降低再激活風(fēng)險[88-89]。HBsAg陰性、 抗-HBc陽性患者在放療治療過程中應(yīng)當(dāng)嚴密監(jiān)測HBV DNA、HBsAg及ALT水平的變化[90]。

一項回顧性研究納入133例接受放療的HBsAg陽性肝癌患者，將患者分為未預(yù)防性抗病毒治療組(27例)和抗病毒治療組(106例)。其結(jié)果顯示，17例(12.7%)患者在放療后出現(xiàn)HBV再激活，抗病毒治療組HBV再激活率顯著低于未抗病毒治療組(7.5%比 33.3%，P<0.001)；抗病毒治療組肝炎發(fā)生率也較對照組明顯降低(3.8% 比14.8%，P= 0.031)[88]。

推薦意見10：HBsAg陽性肝癌患者，接受放射治療時應(yīng)盡早啟動抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級別C)

(五)接受靶向治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 索拉非尼、侖伐替尼是批準用于治療晚期肝癌的一線分子靶向藥物。在接受索拉非尼治療的晚期HBV相關(guān)肝癌患者中，基線HBV DNA高載量與病毒再激活相關(guān)，是生存的不利預(yù)后因素，而使用抗病毒治療后患者生存率顯著提高[91-93]。

一項多中心、回顧性研究納入了130例接受索拉非尼治療的晚期HBV相關(guān)肝癌患者。其結(jié)果顯示，靶向治療前HBV DNA≤104拷貝/mL的患者中位OS顯著優(yōu)于基線HBV DNA>104拷貝/mL的患者(10.4個月比6.6個月，P=0.002)。接受抗病毒治療的患者相比未治療的患者可獲得更好OS(12.0個月比8.3個月，P=0.058)。多因素分析結(jié)果顯示，HBV DNA>104拷貝/mL(HR=2.294，95%CI為1.429～3.676，P=0.001)和抗病毒治療(HR=0.617，95%CI為0.390～0.975，P=0.038)是OS的獨立預(yù)測因子[91]。在另一項回顧性研究中，索拉非尼治療前HBV DNA高水平(HBV DNA>2 000 IU/mL)與病毒再激活、總生存率降低(HR=2.85，P=0.005)以及疾病進展(HR=87.4，P=0.008)密切相關(guān)。未接受預(yù)防性抗病毒治療的患者較接受抗病毒治療的患者更容易發(fā)生HBV再激活(4/38比0/40，P=0.025)[92]。NAs抗病毒治療可以顯著改善索拉非尼治療的HBV相關(guān)肝癌患者生存率。一項回顧性研究納入151例接受索拉非尼治療的HBV相關(guān)肝癌患者，其結(jié)果顯示，NAs治療組(88例)較未治療組(63例)顯著延長中位OS(16.47個月比13.10個月，P=0.03)以及降低死亡風(fēng)險(HR=0.67, 95%CI為0.46～0.98,P=0.04)[93]。

推薦意見11：HBsAg陽性的肝癌患者，接受靶向治療的同時進行抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級別C)

(六)接受免疫治療的HBV相關(guān)肝癌患者的抗病毒治療策略 肝癌的免疫治療主要指免疫檢查點阻斷劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)。PD-1 / PD-L1是在B細胞、T細胞、樹突狀細胞和自然殺傷T細胞中表達的一種免疫抑制分子，可抑制抗癌免疫，并且已被發(fā)現(xiàn)與肝癌的病程、HBV感染相關(guān)[94-95]。已有文獻報道，接受抗PD-1/PD-L1治療的HBV相關(guān)肝癌患者有HBV再激活風(fēng)險[96]。即使低HBV DNA肝癌患者接受抗PD-1/PD-L1治療也仍有發(fā)生HBV再激活風(fēng)險[97]。預(yù)防性抗病毒治療可顯著減少HBV再激活并降低HBV相關(guān)肝炎暴發(fā)風(fēng)險[98]。

一項回顧性研究納入114例HBsAg陽性、HBV DNA陰性并接受抗PD-1/PD-L1治療的腫瘤患者，其中85例患者在接受抗PD-1/PD-L1治療前啟動預(yù)防性抗病毒治療[94]。其結(jié)果顯示， 6例患者發(fā)生HBV再激活，其中5例未接受抗病毒治療， 1例接受ETV預(yù)防性治療并發(fā)生HBV再激活，考慮可能與ETV耐藥有關(guān)。HBV再激活時，5例患者同時出現(xiàn)HBV相關(guān)性肝炎；進一步分析結(jié)果顯示，未抗病毒治療是HBV再激活的唯一顯著危險因素(OR為17.50, 95%CI為1.95～157.07,P=0.004)。另一項回顧性研究中，隨訪了62例接受了ICIs治療的患者，其中35例患者基線HBV DNA≤100 IU/mL并在ICI治療同時接受NAs抗病毒治療，該組患者未發(fā)生HBV再激活；19例患者HBV DNA>100 IU/mL并在ICI治療同時接受NAs抗病毒治療，研究過程中同樣未發(fā)生HBV再激活；另有6例未接受NAs抗病毒治療的患者，其中1例患者在ICI治療后第9周出現(xiàn)HBV再激活[96]。值得注意的是，上述研究中，發(fā)現(xiàn)HBV激活可發(fā)生在免疫治療結(jié)束后第6周，這意味著ICI作用持續(xù)可超過治療期。目前指南建議在最后一劑免疫抑制劑或化療結(jié)束后，抗病毒治療持續(xù)時間≥6個月。然而對于接受ICI治療的患者，抗病毒治療的最佳持續(xù)時間尚不清楚。

推薦意見12：HBsAg陽性的肝癌患者，接受抗PD-1/PD-L1治療的HBV相關(guān)肝癌患者有HBV再激活風(fēng)險，預(yù)防性抗病毒治療可顯著減少HBV再激活并降低HBV相關(guān)肝炎暴發(fā)風(fēng)險, 推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級別C)

(七)接受肝移植的HBV相關(guān)肝癌患者的抗病毒治療策略 國內(nèi)外指南對于慢性HBV感染的肝移植患者有較為明確的推薦意見。所有將要進行肝臟移植的HBsAg陽性患者均應(yīng)啟動NAs抗病毒治療，聯(lián)合或不聯(lián)合乙肝免疫球蛋白；HBsAg陰性患者，接受HBsAg陰性但抗-HBc陽性移植物時，應(yīng)當(dāng)接受長期抗病毒治療以預(yù)防病毒再激活。抗病毒治療應(yīng)終身使用[20-21,90,99]。

推薦意見13：所有將要進行肝移植的HBsAg陽性患者都應(yīng)當(dāng)啟動NAs抗病毒治療；HBsAg陰性患者，接受HBsAg陽性或HBsAg陰性但抗-HBc陽性移植物時，應(yīng)當(dāng)接受長期抗病毒治療以預(yù)防病毒再激活(強推薦，證據(jù)級別A)。

五、抗病毒治療療程

(一) NAs治療 對于HBsAg陽性的HBV相關(guān)肝癌患者建議長期使用NAs抗病毒治療。由于目前已有的抗病毒藥物均無法徹底清除肝細胞內(nèi)HBV共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，而長期抗病毒治療能夠最大限度地抑制HBV DNA復(fù)制，持續(xù)控制肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)非癌組織的纖維化，改善患者長期預(yù)后[21,90,100]。伴有肝硬化的慢性乙型肝炎患者停止NAs抗病毒治療后，43.6%的患者出現(xiàn)肝炎暴發(fā)，嚴重者甚至威脅生命[101]。由于目前尚無確切可靠的指標預(yù)測NAs停藥后患者預(yù)后，因此，為了避免病毒再激活及其可能引起的肝功能失代償，對于已經(jīng)發(fā)生肝癌的患者，建議長期使用NAs抗病毒治療。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，預(yù)防性抗病毒治療應(yīng)在抗癌治療結(jié)束后繼續(xù)使用NAs療≥12個月，之后再進行個體化治療[102]。

(二)干擾素治療 干擾素的治療療程在參考慢性乙型肝炎患者治療指南的同時應(yīng)充分考慮肝癌患者抗病毒治療的特殊性，目前以推薦干擾素聯(lián)合NAs抗病毒治療為主，不建議單獨應(yīng)用干擾素治療。干擾素聯(lián)合NAs抗病毒治療的療程，目前暫時沒有較好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，考慮不良反應(yīng)和成本效益，建議療程以48周為宜，≤96周。Peg-IFN-α-2a 治療24周時，若HBsAg定量>2×104IU/mL且HBV DNA下降<2 lg IU/mL(HBeAg陽性)或HBsAg下降<1 lg IU/mL且HBV DNA下降<2 lg IU/mL(HBeAg陰性)，建議停用Peg-IFN-α-2a[68]。

推薦意見14：HBV相關(guān)肝癌患者建議長期(終身)使用NAs抗病毒治療(弱推薦, 證據(jù)級別B)

六、HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療隨訪與監(jiān)測

抗癌治療后接受NAs抗病毒治療的患者，必須重視隨訪監(jiān)測，每3～6個月檢測病毒學(xué)、血生化等指標以及影像學(xué)檢查(腹部超聲、CT/MRI)[21]。未接受抗病毒治療的患者，應(yīng)定期每3～6個月檢測HBV DNA、HBsAg、ALT等指標以及進行影像學(xué)檢查(腹部超聲、CT/MRI)[90]。病毒再激活常發(fā)生在停止抗病毒治療后。因此，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA及ALT水平，在停止抗病毒治療后的前3個月至少每月監(jiān)測1次，之后每3個月監(jiān)測1次。定期隨訪監(jiān)測有助于評估抗病毒治療的療效并及時調(diào)整治療、有效預(yù)防病毒再激活及肝炎暴發(fā)。

一項回顧性研究納入 565 例HBV相關(guān)肝癌患者，并根據(jù)隨訪期間 HBV DNA 變化分為持續(xù)病毒學(xué)抑制組(HBV DNA<9 IU/mL)和低病毒血癥組，其結(jié)果顯示，相較于得到持續(xù)病毒學(xué)抑制的患者，伴有低病毒血癥的 HBV 相關(guān)肝癌患者在隨訪期間肝炎急性發(fā)作的發(fā)生率顯著升高，并且與較差的總生存率相關(guān)[32]。此外，我國一項研究結(jié)果：顯示，經(jīng)過抗病毒治療但HBV DNA仍處于低水平陽性的患者(多數(shù)患者 HBV DNA 水平為 20～200 IU/mL)相較于獲得完全病毒學(xué)抑制(HBV DNA<20 IU/mL)的患者肝纖維化進展風(fēng)險顯著增高(HR=4.84, 95%CI為1.30～17.98,P=0.019)[103]。一項韓國的回顧性研究比較了低病毒血癥(low level viremia LLV)與持續(xù)病毒學(xué)抑制(HBV DNA<12 IU/mL)的患者，其結(jié)果顯示，LLV患者5年肝癌累積發(fā)生率顯著增高(14.3% 比7.5%,P=0.015)，LLV是肝癌 發(fā)生的獨立預(yù)測因素 (HR=1.98, 95%CI為1.28～3.06,P=0.002)[104]。綜合以上研究結(jié)果，推薦隨訪監(jiān)測過程中使用高靈敏試劑(最低檢測下限10～20 IU/mL)，對于處于低病毒血癥的患者，及時調(diào)整抗病毒治療藥物，最大限度抑制病毒復(fù)制。AASLD 2018建議接受ETV或TDF/TAF單藥治療的過程中，若 HBV DNA較最低點升高> 1 log，或者經(jīng)治療后達檢測下限(<10 IU / mL)后，HBV DNA再次≥100 IU/mL，更換為另一種抗病毒單藥治療或增加一種抗病毒藥物[90]。多項真實世界研究結(jié)果顯示，>1/5一線抗病毒藥物治療的患者存在低病毒血癥， ETV 經(jīng)治 LLV 患者換用 TAF 后，病毒學(xué)抑制率、ALT 復(fù)常率及肝臟硬度均得到改善[103-104]。

推薦意見15：接受NAs抗病毒治療的患者，每3～6個月檢測病毒學(xué)、血生化等指標;未接受抗病毒治療的患者，每1～3個月檢測HBV DNA、HBsAg及ALT等指標(弱推薦，證據(jù)級別B)。推薦使用高靈敏血清HBV DNA檢測，及時發(fā)現(xiàn)低病毒血癥的患者，調(diào)整抗病毒藥物，最大限度抑制病毒復(fù)制(弱推薦, 證據(jù)級別B)。

圖1 HBV相關(guān)肝癌抗病毒治療流程圖

編寫委員會專家(按姓氏漢語拼音排序)：

陳成偉(解放軍海軍第905醫(yī)院)

陳擁軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

陳孝平(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)

蔡偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

董家鴻(北京清華長庚醫(yī)院)

樊嘉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

傅青春(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)

賀佳(海軍軍醫(yī)大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室)

黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

江建寧(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

陸倫根(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)

李欣(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

毛杰(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院)

孟巖(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

孫劍(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院)

王魯(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

王建華(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

王俊學(xué)(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院)

王葵(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

吳志峰(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

許潔(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院)

徐軍明(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)

謝青(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

楊業(yè)發(fā)(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

葉勝龍(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

袁振剛(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

翟博(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院)

周儉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

鐘林(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)

張繼明(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

張建軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院)

周偉平(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

執(zhí)筆：

黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

謝青(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

賀佳(海軍軍醫(yī)大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室)

孫劍(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。