陳慧杰，王秀軍

(江蘇海洋大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005)

（上接2022年第6期）

4 以丁二酸酐(21)為起始原料

2014年，Chung等[6]報(bào)道了以丁二酸酐(21)為起始物料的合成方法：在三氯化鋁催化下，琥珀酸酐與溴苯發(fā)生傅-克?；磻?yīng)生成酮酸化合物22，(22)經(jīng)Fischer酯化和環(huán)氧化/重排生成芳香醛酯化合物25，而后在甲苯溶液中轉(zhuǎn)化為亞硫酸氫鹽化合物26，(26)在ATA-302酶催化下不對稱合成化合物27，再經(jīng)硼氫化鈉還原、對甲苯磺酸成鹽的關(guān)鍵中間體30，而后(30)與化合物31進(jìn)行C—N偶聯(lián)反應(yīng)、脫保護(hù)和成鹽反應(yīng)得尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽，合成路線總收率為40%(見圖5)。

圖5 尼拉帕尼合成路線四

該路線首次采用酶催化定向合成手性化合物，解決了手性分離困難的問題；另外，該路線充分利用吲唑環(huán)上取代基的空間位阻效應(yīng)達(dá)到N2位定向C—N偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)具有較高的化學(xué)和區(qū)域選擇性。

5 以4-溴苯基乙酸(33)和1-溴-3-氯丙烷(34)為起始原料

Chung等[6]以4-溴苯乙酸和1-溴-3-氯丙烷為起始原料，經(jīng)縮合反應(yīng)得化合物35，然后在乙酸異丙酯中經(jīng)DBU催化合成內(nèi)酯化合物36，(36)被還原后得到半縮醛(37)，半縮醛在ATA-301酶催化下得單一旋光異構(gòu)體(38)，化合物38氨基經(jīng)保護(hù)后與甲烷磺酰氯反應(yīng)、分子內(nèi)環(huán)化得到關(guān)鍵中間體30，而后通過C—N偶聯(lián)反應(yīng)、脫保護(hù)和成鹽反應(yīng)得尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽，合成路線總收率28%(圖6)。路線五提供了另一種酶催化方法，為手性催化合成提供一條很好的思路。

圖6 尼拉帕尼合成路線五

6 以苯基溴化鎂(42)和N-芐基-3-哌啶酮(41)為起始原料

2018年，崔效源等[7]報(bào)道了以N-芐基-3-哌啶酮和苯基溴化鎂為起始原料的合成方法：通過格氏反應(yīng)得到3-羥基-3-苯基-1-芐基哌啶鹽酸鹽(43)，(43)經(jīng)消除反應(yīng)和催化氫化反應(yīng)得外消旋化合物3-苯基哌啶(45)，通過手性拆分、硝化和還原反應(yīng)得到了關(guān)鍵中間體(S)-4-(3-哌啶基)苯胺(48)，中間體(48)經(jīng)氨基保護(hù)與芳香醛5發(fā)生縮合反應(yīng)形成席夫堿化合物50，而后經(jīng)疊氮化、環(huán)化反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)得尼拉帕尼保護(hù)產(chǎn)物17，化合物17經(jīng)水解后通過酒石酸鹽拆分和成鹽反應(yīng)得尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽，工藝總收率為4. 9%，終產(chǎn)品純度為 99.9%(HPLC)，ee值為99.9%，見圖7。該工藝首次發(fā)現(xiàn)以N-芐基-3-哌啶酮和苯基溴化鎂格氏試劑為起始原料合成3-苯基哌啶的新方法，可有效降低采用三吡啶硼酸和對碘硝基苯生產(chǎn)的成本。

圖7 尼拉帕尼合成路線六

7 以2-溴3-甲?；?苯甲酸甲酯(51)，S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(49)和四丁基疊氮化銨(TBAA)(52)為起始原料

2018年，吳學(xué)平等[8]報(bào)道了以2-溴3-甲酰基-苯甲酸甲酯(51)、S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(49)和四丁基疊氮化銨(52)為原料的微通道反應(yīng)方法。該專利合成尼拉帕尼的路線分3步：首先將化合物51，化合物49和TBAA分別配置成溶液，通過注射器加入到微通道反應(yīng)器中，經(jīng)微通道反應(yīng)合成化合物16，而后，化合物16在DMF溶劑中，經(jīng)甲醇鈉和甲酰胺催化氨解得到化合物17，最后經(jīng)三氟乙酸脫?；媚崂聊?，見圖8。該法首次采用微通道反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體16，極大地提高了反應(yīng)效率，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

圖8 尼拉帕尼合成路線七

8 以2-氨基苯甲酰胺(53)和(S)-4-(吡啶-3-基)苯胺(48)起始原料

2019年，劉長春等[9]以化合物53和中間體48為起始原料，以溴化亞銅為催化劑，吡啶為配體，叔丁基過氧化氫(TBHP)為氧化劑，采用微波加熱脫氫偶聯(lián)得化合物54，而后在二氯(對甲基異丙基苯基)釕二聚體和乙酰丙酮鈷催化下，與多聚甲醛經(jīng)微波加熱環(huán)化得到尼拉帕尼(圖9)。該工藝兩步反應(yīng)均采用微波加熱，微波加熱反應(yīng)條件溫和，時間較短，但工業(yè)化放大不易實(shí)現(xiàn)。

圖9 尼拉帕尼合成路線八

9 以3-溴吡啶(56)與苯硼酸酯(55)為起始原料

2017年，王雪根等[10]開發(fā)了以3-溴吡啶與苯硼酸酯為原料合成尼拉帕尼關(guān)鍵中間體30的方法，兩種原料通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成化合物57，而后經(jīng)溴代得化合物58，化合物58在銠碳催化下通入氫氣得化合物59，再經(jīng)手行拆分和氨基保護(hù)得到關(guān)鍵中間體30，中間體30與化合物60進(jìn)行Ulman反應(yīng)后得化合物16，化合物16再經(jīng)氨解和成鹽得到尼拉帕尼對甲苯磺酸鹽(圖10)。該路線降低了路線四的生產(chǎn)成本。

圖10 尼拉帕尼合成路線九

10 以2-碘苯基-1,3-二(三氟甲烷磺酸酯)(61)為起始原料

2017年，Shi等[11]以2-碘苯基-1,3-二(三氟甲烷磺酸酯)為起始原料，在芐基溴化鎂作用下形成3-三氟氧基苯炔中間體，與化合物62環(huán)加成反應(yīng)得到化合物63。而后化合物63與化合物64繼續(xù)環(huán)加成反應(yīng)得到化合物65,最后經(jīng)過脫保護(hù)基和氨基得到尼拉帕尼，總收率為14.2%?；衔?4可由中間體3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(19)制得，見圖11。該路線較為新穎，但原料來源不易，第二步環(huán)加成反應(yīng)會產(chǎn)生大量異構(gòu)體2H-吲唑-4-乙酸甲酯(65′)，導(dǎo)致總產(chǎn)率不高，不適合工業(yè)大生產(chǎn)。

圖11 尼拉帕尼合成路線十

11 結(jié)束語

綜上所述，現(xiàn)有尼拉帕尼的合成方法大都包含S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成、吲唑環(huán)的合環(huán)和Ulman反應(yīng)，合成路線各有利弊。

原研專利路線收率偏低，使用了疊氮化鈉，安全系數(shù)很低，且采用手性SFC進(jìn)行拆分。Wallace等開發(fā)了尼拉帕尼公斤級生產(chǎn)的合成路線，但反應(yīng)過程需用到酒石酸鹽拆分，并且采用疊氮化鈉合環(huán)，安全系數(shù)和收率較低。路線六以N-芐基-3-哌啶酮和苯基溴化鎂格氏試劑為起始原料合成3-苯基哌啶，可降低關(guān)鍵中間體S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的生產(chǎn)成本；路線七采用微通道反應(yīng)合成尼拉帕尼可將兩步反應(yīng)的收率提高至80.9%；路線八采用微波反應(yīng)和多聚甲醛反應(yīng)替代疊氮化鈉進(jìn)行合成，雖降低了安全風(fēng)險(xiǎn)，提高了反應(yīng)效率，但工業(yè)化生產(chǎn)不易實(shí)現(xiàn)；路線九以3-溴吡啶與苯硼酸酯為原料合成尼拉帕尼關(guān)鍵中間體S型叔丁基-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，該路線可降低生產(chǎn)成本；路線十的合成方法十分新穎，但是原料來源不易，反應(yīng)過程中產(chǎn)出副產(chǎn)物較多，工業(yè)化生產(chǎn)較難實(shí)現(xiàn)。Chung等首次提出了酶催化合成關(guān)鍵中間體(S)-5-(4-溴苯基)哌啶-2-酮的方法，極大的提高了反應(yīng)立體選擇性；另一方面，吲唑2位N原子直接和S型叔丁基-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯合成極大的提高了產(chǎn)品的收率，該工藝具有很大的工業(yè)化市場前景。隨著酶催化和合成技術(shù)的發(fā)展，將會出現(xiàn)更多成本低、收率高和更加安全環(huán)保的尼拉帕尼合成工藝。(續(xù)完)