武 蓉,王 芳,王 寒

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川610072;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，但也有少數(shù)血栓發(fā)生在顱內(nèi)靜脈竇或卵巢靜脈。相關(guān)調(diào)查顯示，妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率較非妊娠期增加4倍或5倍[1]。隨著高齡孕婦的增加以及妊娠并發(fā)癥的增多，孕產(chǎn)期相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生有增加趨勢(shì)[2]。孕產(chǎn)婦本身即為靜脈血栓栓塞癥的高危人群，若同時(shí)合并其他危險(xiǎn)因素，可使靜脈血栓栓塞癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。但目前相關(guān)研究對(duì)于孕產(chǎn)期女性發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素結(jié)論不一，缺少循征證據(jù)。因此，本研究旨在篩選相關(guān)研究，提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以進(jìn)一步明確其危險(xiǎn)因素，為臨床工作人員及孕產(chǎn)婦提供早期預(yù)警。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究?jī)?nèi)容：為妊娠期或產(chǎn)褥期女性靜脈血栓栓塞癥相關(guān)危險(xiǎn)因素或影響因素；②研究類(lèi)型：為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；③研究對(duì)象：妊娠期或產(chǎn)褥期女性，年齡≥18歲；④結(jié)局指標(biāo)：經(jīng)超聲、CT及相關(guān)檢查明確診斷為妊娠期或產(chǎn)褥期發(fā)生的靜脈血栓栓塞癥；⑤語(yǔ)種：中、英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表；②無(wú)法獲取全文及數(shù)據(jù)無(wú)法提取或轉(zhuǎn)換；③文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)低。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science、PubMed及EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年3月1日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括：“妊娠、產(chǎn)褥期、孕期、孕產(chǎn)婦”“靜脈血栓、血栓、深靜脈血栓形成、深靜脈血栓、肺栓塞、靜脈血栓栓塞癥”“危險(xiǎn)因素、相關(guān)因素、高危因素、影響因素”；英文關(guān)鍵詞為：“premature birth、pregnant women、pregnan*、puerperal”“venous thromboembolism、thrombus、deep venous thrombos*、thrombos*、deep venous、embolis*、pulmonary thromboembolis*、pulmonary embolis*、VTE、DVT、PE”“risk factors、associate factors、relevant factors”。以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1 "premature birth"[Title/Abstract] OR "pregnant women"[Title/Abstract] OR "pregnan*"[Title/Abstract] OR "puerperal"[Title/Abstract] OR "pregnancy"[MeSH Terms] OR "postpartum period"[MeSH Terms]

#2 "venous thromboembolism"[Title/Abstract] OR "deep venous thrombos*"[Title/Abstract] OR "thrombos*"[Title/Abstract] OR "deep venous"[Title/Abstract] OR "embolis*"[Title/Abstract] OR "pulmonary thromboembolis*" [Title/Abstract]OR "pulmonary embolis*"[Title/Abstract] OR "VTE"[Title/Abstract] OR "DVT"[Title/Abstract] OR "PE"[Title/Abstract] OR "embolism and thrombosis"[MeSH Terms]

#3 "risk factors"[Title/Abstract] OR "associate factors"[Title/Abstract] OR "relevant factors"[Title/Abstract]

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選及信息提取均由2名研究者獨(dú)立完成，意見(jiàn)不一致時(shí)，討論決定或咨詢(xún)第3名研究人員意見(jiàn)。資料提取內(nèi)容主要包括作者、年份、研究類(lèi)型、血栓組及非血栓組例數(shù)、影響因素等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]，如有分歧，通過(guò)協(xié)商或?qū)で蟮?名研究人員意見(jiàn)解決。NOS量表包括研究對(duì)象選擇、組間可比性和結(jié)果測(cè)量3個(gè)方面，滿(mǎn)分為9分，評(píng)分≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)并結(jié)合I2判斷納入研究的異質(zhì)性，若P>0.05且I2<50%，則研究結(jié)果間的異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.05且I2>50%，則研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并采用亞組分析或敏感性分析方法確定異質(zhì)性來(lái)源，計(jì)算排除導(dǎo)致異質(zhì)性研究后的綜合效應(yīng)。效應(yīng)量采用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)表示。若單個(gè)危險(xiǎn)因素分析納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇，則通過(guò)漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 402篇，其中，中文633篇，英文769篇，最終納入24篇文獻(xiàn)[5-28]，其中，中文文獻(xiàn)16篇，英文文獻(xiàn)8篇，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

24項(xiàng)研究包括4項(xiàng)隊(duì)列研究、20項(xiàng)病例對(duì)照研究。7項(xiàng)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)≥7分，總體質(zhì)量中等。納入研究基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果顯示，年齡(≥35歲)、血栓病史、剖宮產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇或子癇前期、臥床久坐、D-二聚體高、雙胎或多胎妊娠、孕前避孕藥史及體質(zhì)指數(shù)(≥24 kg/m2)可能為妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的高危因素。Meta合并過(guò)程中，年齡、血栓病史、妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)、雙胎或多胎妊娠、體質(zhì)指數(shù)合并結(jié)果異質(zhì)性較高，通過(guò)逐一排除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，并選擇剔除異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)后的結(jié)果作為最終結(jié)果。13項(xiàng)研究[5-8,11-13,15,17,23,26-28]報(bào)告了年齡對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=87%，剔除相關(guān)文獻(xiàn)[23]后，I2=52%；5項(xiàng)研究[5-6,18,21,25]報(bào)告了血栓病史對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=98%，剔除相關(guān)文獻(xiàn)[21]后，I2=0%；10項(xiàng)研究[7-8,11,15,17-18,22-23,26,28]報(bào)告了妊娠期糖尿病對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=94%，剔除相關(guān)文獻(xiàn)[26]后，I2=65%；13項(xiàng)研究[6,8,10-11,16-19,21-23,26,28]報(bào)告了剖宮產(chǎn)對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)，剔除異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)[26]后，I2=35%；6項(xiàng)研究[6-7,22-23,26-27]報(bào)告了雙胎或多胎妊娠對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=96%，剔除異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)[26]后，I2=29%；5項(xiàng)研究[11-12,17,21,28]報(bào)告了體質(zhì)指數(shù)對(duì)妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=71%，剔除異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)[21]后，I2=50%。妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚情況

2.4.1 敏感性分析

對(duì)納入的影響因素分別采用固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，除靜脈曲張危險(xiǎn)因素在轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型后，結(jié)果不穩(wěn)定，其余結(jié)果在轉(zhuǎn)換模型后結(jié)果均變化不大，說(shuō)明研究結(jié)果具有一定穩(wěn)定性及可靠性。敏感性分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 敏感性分析結(jié)果

2.4.2 發(fā)表偏倚

對(duì)年齡、剖宮產(chǎn)2個(gè)納入研究>10項(xiàng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行偏倚檢測(cè)，結(jié)果顯示，漏斗圖有一定偏倚，提示有一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 年齡漏斗圖

圖3 剖宮產(chǎn)漏斗圖

3 討論

3.1 高齡孕婦(≥35歲)、臥床久坐、孕前有避孕藥史、體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2的妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)高

本研究結(jié)果顯示，高齡孕婦(≥35歲)、臥床久坐、孕前避孕藥史、體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2為孕產(chǎn)婦發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素。研究表明，孕產(chǎn)婦年齡每增加10歲，血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[29]。近年來(lái)，高齡孕產(chǎn)婦增加，加之部分孕婦懷孕后活動(dòng)減少，臥床或休息時(shí)間延長(zhǎng)，肌肉泵的作用下降，導(dǎo)致了肌張力下降及血液黏滯度增加，而且子宮壓迫盆腔血管，加大了靜脈回流阻力，若下肢靜脈瓣功能減弱，發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。而高齡產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)比例增加，也進(jìn)一步增加了其靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。避孕藥史增加，靜脈血栓栓塞癥的機(jī)制可能為避孕藥中的雌激素通過(guò)增加血漿中纖維蛋白原等凝血因子濃度，降低了抗凝血酶的活性，而孕酮可擴(kuò)張全身靜脈，引起靜脈血流瘀滯加重[16]。此外，研究顯示，孕期體質(zhì)指數(shù)≥25.0 kg/m2，靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)將增加2～5倍，體質(zhì)指數(shù)≥30.0 kg/m2的產(chǎn)婦發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)更高[31]。

2020年昆士蘭指南[32]強(qiáng)調(diào)了孕產(chǎn)期補(bǔ)充水分、合理運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)物理療法對(duì)防治孕產(chǎn)期發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的重要性。因此，臨床工作人員需通過(guò)健康宣教，告知孕產(chǎn)婦合理膳食、規(guī)律開(kāi)展孕期運(yùn)動(dòng)的重要性，避免脫水或長(zhǎng)時(shí)間臥床，鼓勵(lì)孕產(chǎn)婦早期活動(dòng)。

3.2 妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇或子癇前期，D-二聚體高及血栓病史是妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，患有妊娠期合并癥或并發(fā)癥孕婦妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，臨床上需重點(diǎn)關(guān)注此類(lèi)人群的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，妊娠期糖尿病產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率是正常產(chǎn)婦的44.4倍[11]。最新的Caprini血栓評(píng)估表也將妊娠期糖尿病作為評(píng)價(jià)指標(biāo)之一[33]。合并妊娠期高血壓及子癇或子癇前期孕婦由于存在長(zhǎng)期血壓升高，使得血管內(nèi)皮受到損害，抗凝-凝血-纖溶機(jī)制失衡，增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[2]。Egan等[34]研究發(fā)現(xiàn),子癇前期病人出現(xiàn)內(nèi)源性抗凝途徑受損,是形成深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素之一?？赡苁侨焉镏型砥谠袐D處于生理性高凝狀態(tài)，而血壓持續(xù)升高導(dǎo)致血管痙攣誘發(fā)血管缺血、缺氧及內(nèi)皮損傷。

血漿D-二聚體是纖溶過(guò)程的特異性標(biāo)記物，血栓形成時(shí)，D-二聚體濃度升高,臨床上常作為血栓的早期評(píng)估指標(biāo)之一。研究表明,將其用于血栓病人防治過(guò)程中的監(jiān)測(cè),能夠有效預(yù)測(cè)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),以避免并發(fā)癥的發(fā)生[35]。有血栓病史的孕婦由于血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮功能狀態(tài)普遍不佳，再加上妊娠期血流緩慢、凝血因子改變等因素，靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生概率也隨之增加。調(diào)查顯示，有血栓病史的病人妊娠期靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4 倍，孕產(chǎn)期相關(guān)妊娠期及產(chǎn)褥期中復(fù)發(fā)病人占15%～25%[36]。因此，醫(yī)務(wù)人員需提高對(duì)孕產(chǎn)婦復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞癥的認(rèn)識(shí)及管理。

3.3 剖宮產(chǎn)及雙胎或多胎妊娠為孕產(chǎn)婦發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在靜脈血栓栓塞癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素中，剖宮產(chǎn)術(shù)占比高達(dá)32.3%[37]。北京大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)剖宮產(chǎn)率從2008年的28.8%增加到2014年的34.9%，2018年達(dá)到36.7%[38]。剖宮產(chǎn)比例呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，擇期剖宮產(chǎn)術(shù)孕婦發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)是經(jīng)陰道分娩產(chǎn)婦的2倍,而急診剖宮產(chǎn)孕婦靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)是擇期剖宮產(chǎn)的2倍[39]。相關(guān)Meta結(jié)果也顯示，剖宮產(chǎn)術(shù)是靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40]。可能是由于術(shù)中器械對(duì)組織器官的壓迫、牽拉操作等導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。而且剖宮產(chǎn)術(shù)后由于切口疼痛及其他各種原因，產(chǎn)婦活動(dòng)受限，均導(dǎo)致產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，臨床工作中需關(guān)注剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防問(wèn)題。

3.4 本研究局限性

相關(guān)研究顯示，高脂血癥、人工受孕、貧血、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝、輸血史、吸煙史等也與孕產(chǎn)期靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生有一定的關(guān)系，但由于納入文獻(xiàn)較少，樣本量少，無(wú)法進(jìn)行Meta合并。因此，尚不能確定以上因素與靜脈血栓栓塞癥的關(guān)系。此外，部分合并結(jié)果異質(zhì)性較高，可能對(duì)結(jié)果造成影響。納入研究中，大多數(shù)研究未明確報(bào)告質(zhì)量控制和缺失數(shù)據(jù)的處理方法，文獻(xiàn)質(zhì)量總體一般。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，高齡孕婦、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇或子癇前期、剖宮產(chǎn)、血栓史、臥床或久坐，D-二聚體高、多胎妊娠、避孕藥史、體質(zhì)指數(shù)(≥24 kg/m2)均與妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥有一定關(guān)系，其危險(xiǎn)因素較多。因此，臨床上應(yīng)做好相應(yīng)的評(píng)估、健康教育及防治工作，以避免靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生。此外，其他如人工受孕、高脂血癥、吸煙史、貧血、胎盤(pán)前置、胎盤(pán)早剝、輸血史、吸煙史等可能也與妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的形成有一定關(guān)系，但因數(shù)據(jù)有限，本研究未進(jìn)行Meta合并。因此，尚需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量前瞻性研究明確妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素，以降低靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率，保護(hù)孕產(chǎn)婦安全。