魏靜靜，吳海清，楊 濤，余浩輝，陶勝茹*

1.暨南大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)主要是指臨床上使用的三類(lèi)或三類(lèi)以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[1]。近年來(lái)，以革蘭陰性桿菌為代表的多重耐藥菌的檢出率呈快速上升趨勢(shì)，為臨床的抗感染治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)[2]。機(jī)械通氣是世界范圍內(nèi)使用較為廣泛的短期生命支持技術(shù)[3]，而由此所致的常見(jiàn)并發(fā)癥為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)，其延長(zhǎng)了病人住院時(shí)間及死亡率[4]。研究顯示，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病率占院內(nèi)感染的54.4%，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎病人分離菌中大多數(shù)為多重耐藥菌，且病人因合并多重耐藥菌感染所致死亡率達(dá)38.9%～60.0%[5-6]。另有研究表明，由碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎可使病人平均住院總費(fèi)用增加43 894.09元[7],然而，針對(duì)多重耐藥菌感染的最佳療法仍未確定。因此，本研究擬通過(guò)Meta分析探討機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)臨床醫(yī)務(wù)工作者早期識(shí)別多重耐藥菌感染的高危人群，及時(shí)調(diào)整治療及護(hù)理方案，改善病人預(yù)后。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：年齡≥18歲且機(jī)械通氣時(shí)間≥48 h的病人;②研究?jī)?nèi)容：2012年1月1日—2021年12月31日發(fā)表的機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究；③研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；④語(yǔ)種：中、英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文；③原始數(shù)據(jù)不完整或不準(zhǔn)確，無(wú)可提取或可轉(zhuǎn)化的比值比(odd ratio,OR)及95%置信區(qū)間(CI)；④綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)、會(huì)議摘要、個(gè)案/病例報(bào)道、信件及評(píng)論等研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法,選取PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2.1 中文檢索式

以中國(guó)知網(wǎng)為例，中文檢索策略如下：

#1 機(jī)械通氣 OR呼吸機(jī)

#2 多重耐藥 OR 耐藥

#3 危險(xiǎn)因素 OR 影響因素 OR 相關(guān)因素 OR 預(yù)測(cè)因素

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2.2 英文檢索式

以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，英文檢索式如下：

#1 "respiration，artificial" OR "artificial respirat*" OR "respirations artificial" OR "mechanical ventilat*" OR "ventilation mechanical" OR "ventilations mechanical" OR "pulmonary ventilat*"

#2 "drug resistance,multiple" OR "multiple drug resistance" OR "resistance multiple drug" OR "multidrug resistance" OR "multi-drug resistance" OR "MDRO"OR "drug resistance,multiple,bacterial" OR "multiple antibacterial drug resistance"

#3 "risk factor*" OR "factor*" OR "correlat*" OR "influen*" OR "relat* factors" OR "predictors"

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名具有專(zhuān)業(yè)檢索背景的研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。使用NoteExpress 3.5.0配合人工手動(dòng)查重后，對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，全文瀏覽后確定最終納入文獻(xiàn)，并對(duì)2人篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)。若有分歧且由2名研究人員共同討論后仍無(wú)法決定是否納入時(shí)，由第3位研究者確定。未能獲取全文的文獻(xiàn)聯(lián)系作者后仍無(wú)法獲取全文則剔除。研究人員在研究的各階段均獨(dú)立評(píng)估每篇文獻(xiàn)，記錄每個(gè)步驟的納入和排除原因。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發(fā)表年份、研究類(lèi)型；②研究對(duì)象的基本特征，包括樣本量、研究地區(qū)、研究起止日期、多重耐藥菌種類(lèi)、感染可能危險(xiǎn)因素及相關(guān)數(shù)據(jù)等；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究人員獨(dú)立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[8]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括人群選擇、可比性、暴露3個(gè)維度，共8個(gè)條目，滿分為9分，7分及以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。如2名研究者產(chǎn)生分歧，雙方討論解決，仍有分歧時(shí)，征求第3名研究者意見(jiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用RevMan 5.4.1軟件對(duì)所提取數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類(lèi)變量資料提取OR值和95%CI進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P≥0.1且I2<50%,表示研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1且I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如P<0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并的OR值及其95%CI；若OR>1，為疾病的危險(xiǎn)因素；若OR<1，為疾病的保護(hù)因素。同時(shí)通過(guò)Egger′s檢驗(yàn)確定研究因素合并效應(yīng)是否存在發(fā)表偏倚。當(dāng)P≤0.05時(shí)認(rèn)為存在發(fā)表偏倚；當(dāng)P>0.05時(shí)認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初次檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 636篇，包括中文1 921篇、英文715篇。經(jīng)逐層篩選最終納入15篇，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究共納入15篇病例對(duì)照研究[9-23]，涉及機(jī)械通氣病人5 290例，其中多重耐藥菌感染者1 463例，非多重耐藥菌感染者3 827例。納入研究來(lái)自中國(guó)、法國(guó)、泰國(guó)。所有文獻(xiàn)均按照NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，其中4項(xiàng)研究[15,17，22-23]評(píng)分為8分，9項(xiàng)研究[9-14,19-21]評(píng)分為7分，2項(xiàng)研究[16,18]6分，納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量較高，納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

(續(xù)表)

2.3 Meta分析結(jié)果

根據(jù)納入研究所包含危險(xiǎn)因素，11個(gè)危險(xiǎn)因素可行Meta分析。結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表2 機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚

氣管切開(kāi)及機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d 2個(gè)因素異質(zhì)性較大，故對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。對(duì)氣管切開(kāi)這一指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，謝朝云等[20]研究是造成異質(zhì)性大的主要原因，將其剔除后，再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果穩(wěn)定;對(duì)機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d這一指標(biāo)亦進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)徐寧[14]研究是造成異質(zhì)性大的主要原因，剔除徐寧[14]研究后重新進(jìn)行Meta分析,結(jié)果穩(wěn)定。各危險(xiǎn)因素納入的研究數(shù)目均少于10篇，根據(jù)Cochrane推薦[24]本研究未進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)。

3 討論

細(xì)菌耐藥給醫(yī)院內(nèi)感染或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。2020年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示[2]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌、耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌、耐亞胺培南銅綠假單胞菌、耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率已達(dá)31.0%、0.7%、1.1%、20.6%、19.3%和73.4%，而多重耐藥菌導(dǎo)致的初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗發(fā)生率為20%～40%，且與病人死亡率、住院費(fèi)用的進(jìn)一步增加有關(guān)[25]。機(jī)械通氣作為危重病人救治過(guò)程中必不可少的生命支持手段，呼吸機(jī)的使用率在醫(yī)院內(nèi)各器械使用率中居首位(83%)[26]，且呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病率(21.40例次/1 000個(gè)通氣日)及多重耐藥菌分離率(50%)均較高[27]。因此，研究機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別高危人群并精準(zhǔn)干預(yù)對(duì)降低機(jī)械通氣病人診療成本、改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

3.1 機(jī)械通氣病人基本情況對(duì)多重耐藥菌感染的影響

本研究結(jié)果顯示，機(jī)械通氣病人基本情況，如吸煙、合并慢性阻塞性肺疾病、血白蛋白低等均可增加多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，健康不吸煙者下呼吸道通常無(wú)細(xì)菌定植，而吸煙和存在慢性肺部疾病者下呼吸道內(nèi)卻常有條件致病菌定植[10]。吸煙可使支氣管黏膜纖毛受損、變短，影響纖毛清除功能，并通過(guò)影響自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和固有免疫受體，影響固有免疫系統(tǒng)，進(jìn)而改變上呼吸道的獲得性免疫狀況。吸煙亦為誘發(fā)慢性呼吸系統(tǒng)疾病的主要因素。合并慢性阻塞性肺疾病病人，呼吸系統(tǒng)的免疫力及呼吸道的防御能力低下，且其氣道壁結(jié)構(gòu)改變，使呼吸道內(nèi)病原菌更易定植，又因病人多長(zhǎng)期反復(fù)使用抗菌藥物，進(jìn)一步引發(fā)了多重耐藥菌的產(chǎn)生與感染。研究顯示，慢性阻塞性肺疾病病人多重耐藥菌定植率達(dá)39%[28]。另外，機(jī)械通氣病人常病情危重，而鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥的使用又抑制其咳嗽反射，使病人氣道清理能力進(jìn)一步減弱。若病人合并低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)不良等情況，更易發(fā)生多重耐藥菌感染[11]。

3.2 診療操作對(duì)機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染的影響

3.2.1 侵入性操作對(duì)機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染的影響

本研究結(jié)果顯示，侵入性操作如氣管切開(kāi)、多次氣管插管及機(jī)械通氣時(shí)間≥7d均是機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)及時(shí)根據(jù)機(jī)械通氣病人病情評(píng)估侵入性操作的必要性。氣管插管機(jī)械通氣是急診和危重病人開(kāi)放呼吸道的基本方法，但氣管插管的存在使原來(lái)相對(duì)無(wú)菌的下呼吸道直接暴露于外界，破壞了機(jī)體氣道正常免疫屏障的同時(shí)，增加了口腔護(hù)理的難度，造成口咽部定植菌大量繁殖，當(dāng)氣囊壓力不足或病人變換體位時(shí)可能使其流入下呼吸道引發(fā)感染[6]。此外，氣管插管表面生物膜的形成進(jìn)一步誘發(fā)了多重耐藥菌感染。Baidya等[29]對(duì)機(jī)械通氣超過(guò)48 h的病人進(jìn)行支氣管肺泡灌洗液和深部氣管抽吸物的微生物檢驗(yàn)結(jié)果顯示，多重耐藥菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌和金屬-β-內(nèi)酰胺酶(MBL)菌在生物膜的檢出菌中居首位，而銅綠假單胞菌是產(chǎn)生物膜的各種微生物中最為高產(chǎn)者，生物膜中耐藥菌的猖獗蔓延急需新的干預(yù)措施來(lái)對(duì)抗。

氣管插管聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣可保持氣道完整性并快速緩解各種呼吸困難，而當(dāng)原發(fā)病解除或者病情好轉(zhuǎn)后可考慮脫機(jī)拔管。但臨床上部分已達(dá)到脫機(jī)拔管要求的病人脫機(jī)拔管后卻再次出現(xiàn)呼吸困難、氧合下降等情況，需二次氣管插管。據(jù)報(bào)道，在重癥監(jiān)護(hù)室中，10%～15%的機(jī)械通氣病人會(huì)因拔管失敗而進(jìn)行再次插管，與無(wú)需多次氣管插管病人相比，多次氣管插管病人的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間及病死率均顯著升高[30-31]。多次插管病人常病情危重，氣道防御力低，再加多次插管前口咽部微生物大量生長(zhǎng)繁殖及高強(qiáng)度抗菌藥物治療對(duì)病原菌的篩選壓力，最終增加了多重耐藥菌感染的機(jī)會(huì)[11]。

研究顯示，氣管切開(kāi)病人泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染發(fā)生率是氣管插管病人的2.534倍[15]。原因可能是氣管切開(kāi)病人吸入的氣體未流經(jīng)上呼吸道，缺乏對(duì)病原菌的第一道防御屏障，且氣管切口直接暴露于外界，氣流直吹易至黏膜干燥、分泌物滯留于氣管套管處難以吸出，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌的侵襲引發(fā)感染[10]。此外，機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)隨通氣時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，與既往研究[32-34]相符。可能原因是長(zhǎng)期機(jī)械通氣病人臥床時(shí)間較長(zhǎng)，發(fā)生墜積性肺炎的可能性亦隨之增高，進(jìn)一步增加了多重耐藥菌的感染風(fēng)險(xiǎn)[13，19]。

3.2.2 抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的使用對(duì)機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染的影響

20世紀(jì)抗菌藥物的開(kāi)發(fā)和引進(jìn)改變了現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)方式。然而，隨著全球抗生素耐藥性的不斷上升，“抗生素黃金時(shí)代”正在結(jié)束。腸桿菌科作為包含諸多臨床重要細(xì)菌種類(lèi)的科，其耐藥水平不斷上升。感染產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科或產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科與病人死亡率、住院時(shí)間和總體醫(yī)療費(fèi)用增加有關(guān)，預(yù)計(jì)到2050年，多重耐藥菌感染所致病人死亡例數(shù)將達(dá)每年1 000萬(wàn)例，并將給全球經(jīng)濟(jì)造成數(shù)萬(wàn)億的損失，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科或產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科已經(jīng)在全球傳播[35]。抗生素的不合理使用，尤其是廣譜類(lèi)抗生素的濫用，是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性上升的主要因素。2018年—2020年馬來(lái)西亞的一項(xiàng)觀察性研究顯示，β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、超廣譜頭孢菌素(41.1%)和碳青霉烯類(lèi)抗生素(8.1%)是臨床較為常見(jiàn)的抗菌藥物，而廣譜抗生素使用率和針對(duì)多重耐藥菌的抗生素使用率分別為86.4%和13.6%，進(jìn)一步證實(shí)了β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類(lèi)抗生素的不當(dāng)使用與多重耐藥菌的產(chǎn)生相關(guān)[36]?？咕幬锏拈L(zhǎng)期不當(dāng)應(yīng)用可降低腸道微生物群的多樣性，而腸道菌群多樣性降低已被證實(shí)為多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素[37]。與此同時(shí)，抗生素的選擇壓力及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的誘導(dǎo)作用均促使了多重耐藥菌的產(chǎn)生[16]。據(jù)報(bào)道，只有在疾病早期給予合理的抗菌藥物治療才能提高呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病人的存活率，若微生物檢驗(yàn)結(jié)果提示初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療不合理，即使再根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物亦不能改善預(yù)后[12]。然而，抗生素的合理使用，無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家都存在很多問(wèn)題[38]。提示醫(yī)務(wù)人員根據(jù)機(jī)械通氣病人連續(xù)動(dòng)態(tài)的病情變化及微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果考慮抗生素用藥的重要性。此外，糖皮質(zhì)激素具備抗過(guò)敏、抗毒、抗休克、抗炎、退熱以及非特異性抑制免疫等多重效果，但在臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，機(jī)體免疫功能降低不可避免，給病原菌的侵入創(chuàng)造條件的同時(shí)，又使感染遷延不愈，進(jìn)一步增加了多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究顯示，抗菌藥物聯(lián)用、使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物、使用含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)抗生素及抗菌藥物使用時(shí)間≥7 d為機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相符。

3.3 局限性

本研究具有一定局限性：①本研究?jī)H納入中、英文文獻(xiàn)，存在一定的語(yǔ)言和發(fā)表偏倚；②本研究?jī)H對(duì)納入文獻(xiàn)的部分危險(xiǎn)因素進(jìn)行合并，可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性；③本研究?jī)H收集到公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，研究數(shù)量和樣本量可能不夠充分，且納入研究均為病例對(duì)照研究，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不可避免。因此，在未來(lái)的研究中尚需納入更大樣本的研究進(jìn)行分析，以提供更加有力的證據(jù)支持。

4 小結(jié)

綜上所述，本研究顯示，吸煙、合并慢性阻塞性肺疾病、血白蛋白<30 g/L、械通氣時(shí)間≥7 d、氣管切開(kāi)、多次氣管插管、抗菌藥物聯(lián)用、使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素、糖皮質(zhì)激素治療>3 d是機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素。因此，在臨床工作中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)早期識(shí)別機(jī)械通氣病人多重耐藥菌感染高危人群，擬定相應(yīng)感染防控措施，精準(zhǔn)干預(yù)，以降低該類(lèi)人群多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)，降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)，改善臨床預(yù)后。