李 強(qiáng),屈文慧,馬 琴

穿支動(dòng)脈粥樣硬化病(BAD)是急性缺血性卒中常見類型,占缺血性卒中病因的10%～15%,臨床上多表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能缺失為主的早期神經(jīng)功能惡化,多發(fā)生在發(fā)病48～72 h,臨床預(yù)后較差[1]。超過靜脈溶栓時(shí)間窗的BAD患者即使給予雙聯(lián)抗血小板聚集、強(qiáng)化降脂等規(guī)范治療，仍有一部分神經(jīng)功能癥狀持續(xù)惡化，造成嚴(yán)重的殘疾。鹽酸替羅非班注射液作為可逆性抗血小板藥物的代表藥，近年來逐漸應(yīng)用在缺血性卒中治療中，但相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。本研究旨在回顧分析本中心鹽酸替羅非班注射液在進(jìn)展性BAD的應(yīng)用情況，評(píng)估其療效和安全性數(shù)據(jù)，為其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2019年1月至2021年12月在寧夏固原市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院確診為進(jìn)展性BAD、用鹽酸替羅非班注射液治療的患者50例為治療組，其中男28例，女22例，年齡45～80歲，中位年齡58歲。選取同時(shí)期一般基礎(chǔ)條件接近、僅給予雙聯(lián)抗血小板聚集治療的50例患者為對(duì)照組,其中男26例,女24例,年齡 45～78歲，中位年齡59歲。

1.2 BAD入組診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 豆紋動(dòng)脈(LSA)區(qū)域缺血性卒中：①符合急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②DWI顯示相應(yīng)供血區(qū)的梗死灶在水平位累計(jì)三個(gè)層面及以上，LSA供血區(qū)域?yàn)榇蟛糠謿ず恕⑸n白球外側(cè)部、尾狀核頭部和體部、內(nèi)囊前支、內(nèi)囊上部及腦室周圍放射冠。

1.2.2 腦橋旁正中動(dòng)脈(PPA)區(qū)域缺血性卒中：DWI顯示梗死灶與腦橋腹側(cè)的腦表面相連，病灶靠近中線、位于一側(cè)且不超過中線

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)提示責(zé)任大血管狹窄≥50%；②影像學(xué)提示顱內(nèi)大動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈及椎動(dòng)脈存在可引起動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞的不穩(wěn)定斑塊；③DWI顯示存在皮層梗死、分水嶺梗死及多發(fā)腦梗死；④其他明確病因引起的腦梗死，如免疫或感染性血管炎、心源性腦栓塞、脂肪栓塞、血小板和凝血功能異常等[2]。

1.4 病情進(jìn)展依據(jù)早期神經(jīng)功能惡化(END)標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病1周內(nèi)NIHSS評(píng)分增加2分及以上，其中運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分增加≥1分[3]。

1.5 治療方案:本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。治療組患者病情進(jìn)展時(shí)給予鹽酸替羅非班注射液(遠(yuǎn)大醫(yī)藥中國(guó)有限公司生產(chǎn))4 μg/(kg·min)靜脈輸注30 min，然后靜脈連續(xù)輸注0.1 μg/(kg·min)維持24～48 h[4]，后續(xù)給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)聯(lián)合氯吡格雷片(賽諾菲杭州制藥有限公司)21 d(重疊5 h)。對(duì)照組常規(guī)給予阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷片21 d。

1.6 效果評(píng)定:NIHSS評(píng)分比值=(治療前NIHSS-出院時(shí) NIHSS)/治療前NIHSS，數(shù)值范圍0～1,患者完全康復(fù)為1,NIHSS較治療前無改善或增加為0；療效評(píng)價(jià)依據(jù)NIHSS評(píng)分改善程度,以NIHSS評(píng)分比值≥0.67為有效，<0.67為無效。同時(shí)觀察治療過程中有無系統(tǒng)性出血(皮膚、黏膜、消化道、泌尿道等)或顱內(nèi)出血，并計(jì)算其發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用方差分析和t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較：2組一般基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。治療組在應(yīng)用鹽酸替羅非班注射液后續(xù)給予雙抗治療，較對(duì)照組常規(guī)雙抗治療能顯著控制病情進(jìn)展，改善功能預(yù)后。2組治療前和出院時(shí)NIHSS評(píng)分改善率比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者NIHSS評(píng)分等指標(biāo)比較[n(%)]

名稱NIHSS評(píng)分治療組對(duì)照組P值出院時(shí)NIHSS 07(14.00)4(8.00)<0.05 117(34.00)12(24.00) 218(36.00)11(22.00) 33(6.00)8(16.00) 43(6.00)10(20.00) 52(4.00)3(6.00) 60(0.00)2(4.00)有效率[n(%)] 無效6(12.00)19(38.00)<0.05 有效44(88.00)31(62.00)

2.2 2組患者并發(fā)癥發(fā)生情況：治療組皮膚黏膜出血7例(14.00%)，內(nèi)臟出血1例(2.00%)，對(duì)照組皮膚黏膜出血1例(2.00%)。

3 討論

世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),全世界每年約新增15 00萬(wàn)腦血管病患者[5],進(jìn)展性腦梗死是一類嚴(yán)重的急性腦梗死疾病,發(fā)病機(jī)制可能與動(dòng)脈粥樣化、血栓形成有關(guān),而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化、血栓形成的原因?yàn)檠“宕罅烤奂痆6]。BAD是早期神經(jīng)功能惡化的主要類型，如果不能及時(shí)控制，病情反復(fù)或持續(xù)進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，影響患者生活質(zhì)量。BAD主要發(fā)病機(jī)制有4種:①載體動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊阻塞穿支動(dòng)脈的開口,引起B(yǎng)AD的機(jī)制是大動(dòng)脈粥樣硬化；②載體動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊延伸至穿支動(dòng)脈開口致血管閉塞，引起 BAD的斑塊位于責(zé)任大動(dòng)脈和穿支動(dòng)脈的交界處；③穿支動(dòng)脈開口處的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊致血管閉塞；④穿支動(dòng)脈開口處的不穩(wěn)定斑塊脫落致血管閉塞[7]。有研究提示，rt-PA在BAD患者癥狀波動(dòng)期間不能阻止其進(jìn)展,但可使臨床癥狀暫時(shí)改善,并改善3個(gè)月預(yù)后[8]。大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊基礎(chǔ)上形成的血栓可反復(fù)產(chǎn)生導(dǎo)致血管損傷及管腔狹窄持續(xù)進(jìn)展,大動(dòng)脈血栓進(jìn)展至分支動(dòng)脈開口會(huì)導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)衰竭和組織大范圍低灌注等[9]。替羅非班是Ⅱb級(jí)抗血小板藥物,多用于預(yù)防心臟缺血事件的發(fā)生[10]。抗血小板藥物在BAD中的療效不肯定、有爭(zhēng)議。張猛教授團(tuán)隊(duì)[11]的小樣本研究發(fā)現(xiàn),血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班有可能改善BAD患者癥狀波動(dòng)及3個(gè)月預(yù)后,但該結(jié)果有待于多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究通過回顧分析也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于進(jìn)展性BAD，早期及時(shí)應(yīng)用鹽酸替羅非班注射液能阻止病情進(jìn)展，改善功能預(yù)后，出血并發(fā)癥的發(fā)生率略高，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血，內(nèi)臟和顱內(nèi)嚴(yán)重出血的發(fā)生率低，是一種安全有效的治療方法。本研究由于病例數(shù)較少并且為回顧性分析,還需要進(jìn)行多中心的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。