羊文娟

南京市江寧醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京 211100

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）發(fā)病率約占全部毛血管疾病的60%~80%，具有“四高”特點(diǎn)，即高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高病死率[1-2]。認(rèn)知功能障礙是AIS常見的后遺癥之一，發(fā)生率約為60%，其中約33%患者病情會(huì)進(jìn)展癡呆，影響社會(huì)功能、生活質(zhì)量與預(yù)后，并會(huì)給患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神痛苦[3-4]。β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）是由γ-分泌酶和β分泌酶催化裂解淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor pro?tein，APP）產(chǎn)生的蛋白分子，具有強(qiáng)神經(jīng)毒作用，參與誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生過程，且在阿爾茲海默病發(fā)病中起到重要作用[5]。尿素是蛋白質(zhì)分解代謝的終產(chǎn)物，在肝臟通過鳥氨酸循環(huán)合成，其水平升高可能與AIS發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)。但關(guān)于血清尿素、Aβ水平與AIS后認(rèn)知功能障礙是否有關(guān)的臨床研究很少?；诖?，本研究選擇2020年1月—2021年11月就診于南京市江寧醫(yī)院的98例AIS患者和98名健康體檢者為研究對象，分析血清尿素、Aβ與AIS后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇就診于本院的98例AIS患者為研究組，其中男58例，女40例；年齡52~80歲，平均（62.98±4.13）歲。選擇同期體檢的健康體檢者98名為對照組，其中男55名，女43名；年齡51~78歲，平均（63.01±4.08）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。兩組受檢者或家屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料對比

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究組的納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診；意識(shí)清晰，可配合完成檢查；首次患病。

研究組的排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病者；心力衰竭者；急性冠脈綜合征者；入組前3個(gè)月存在外傷史、手術(shù)史；急慢性感染性疾病者；存在蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血者；嚴(yán)重肝腎功能不全；嚴(yán)重失明、失語等者；嚴(yán)重精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 血清指標(biāo)檢測 用EDTA抗凝管采集兩組受檢者5 mL空腹肘正中靜脈血，靜置于室溫下30 min，用武漢宏強(qiáng)醫(yī)療器械有限公司的低速離心機(jī)[TDZ5-WS型，注冊證編號(hào)：鄂孝食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2014第1410177號(hào)]離心10 min，轉(zhuǎn)速2 000 r/min，取上清液，置于蘇州貝茵醫(yī)療器械有限公司的醫(yī)用低溫冰箱（BDW-40L100型，注冊證編號(hào)：蘇械注準(zhǔn)20182221324）-20℃保存待檢。血清Aβ水平用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immuno?sorbent assay, ELISA）測定，儀器為上?？迫A實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)的ST-380型酶標(biāo)儀（注冊證編號(hào)：滬械注準(zhǔn)20212220416）。用深圳市鴻美診斷技術(shù)有限公司的HM-200型全自動(dòng)生化分析儀（注冊證編號(hào)：粵械注準(zhǔn)20212221688）測定血清尿素水平。試劑盒均由上海研謹(jǐn)生物科技有限公司提供。

1.3.2 認(rèn)知功能評估 AIS認(rèn)知功能用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）[7]評估，總分為30分，包括記憶力、視空間功能、注意力、語言功能、執(zhí)行力、抽象思維能力、計(jì)算和定向力等7個(gè)方面，受教育年限<12年者：MoCA總分<25分表示存在認(rèn)知功能障礙；受教育年限≥12年者，MoCA總分<26分表示存在認(rèn)知功能障礙。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較研究組和對照組及AIS中認(rèn)知功能正常和認(rèn)知功能障礙患者的血清尿素、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）水平。②分析血清尿素、Aβ水平與AIS認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)（r）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組尿素、Aβ水平對比

與對照組相比，研究組血清Aβ、尿素水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血清尿素、Aβ水平對比()

表2 兩組血清尿素、Aβ水平對比()

組別對照組（n=98）研究組（n=98）t值P值尿素（mmol/L）4.56±1.15 7.62±1.86 13.852<0.001 Aβ（ng/mL）44.15±11.62 74.61±15.46 15.591<0.001

2.2 AIS中認(rèn)知功能障礙患者與認(rèn)知功能正?；颊叩难迥蛩?、Aβ水平對比

98例AIS患者中存在認(rèn)知功能障礙47例，認(rèn)知功能正常51例。認(rèn)知功能障礙患者的血清尿素、Aβ水平較認(rèn)知功能正?；颊吒撸町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 AIS中認(rèn)知功能障礙患者與認(rèn)知功能正?；颊叩难迥蛩亍β水平對比()

表3 AIS中認(rèn)知功能障礙患者與認(rèn)知功能正?；颊叩难迥蛩?、Aβ水平對比()

組別認(rèn)知功能正常患者（n=51）認(rèn)知功能障礙患者（n=47）t值P值尿素（mmol/L）6.87±1.43 8.43±2.01 4.454<0.001 Aβ（ng/mL）56.28±12.48 94.50±23.26 10.246<0.001

2.3 血清尿素、Aβ水平與AIS認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

Pearson分析顯示：血清尿素、Aβ水平與AIS認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)（P<0.05）。見表4。

表4 血清尿素、Aβ水平與AIS認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

3 討論

AIS發(fā)生與高脂血癥、糖尿病、年齡、吸煙史等有關(guān)，早期缺血性反應(yīng)會(huì)引發(fā)持續(xù)性炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，破壞皮質(zhì)-皮質(zhì)下神經(jīng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[8-9]。認(rèn)知功能障礙早期表現(xiàn)為執(zhí)行功能損害，如注意力不集中、概念模糊等，甚至可進(jìn)展為癡呆，嚴(yán)重影響患者的日常生活與工作，且影響程度可能超過軀體功能障礙[10]。因此，尋求一種可敏感、準(zhǔn)確地反映AIS認(rèn)知功能障礙指標(biāo)至關(guān)重要。

毛蕾等[11]分析顯示，急性腦梗死中認(rèn)知障礙組血清Aβ1-42水平明顯高于認(rèn)知正常者，且Aβ1-42水平高低與患者病情進(jìn)展呈正相關(guān)（P<0.05），經(jīng)Cox回歸分析顯示Aβ1-42為卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生的重要影響因子，提示腦梗死急性期檢測Aβ1-42水平有可能預(yù)測卒中后認(rèn)知障礙的進(jìn)展。Aβ是由細(xì)胞分泌的APP酶降解產(chǎn)物，具有強(qiáng)神經(jīng)毒性蛋白，并可引起細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Aβ可能結(jié)合腦啡肽酶、胰島素降解酶等，產(chǎn)生活性氧ROS，引起脂質(zhì)過氧化物，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使腦內(nèi)神經(jīng)元變性、神經(jīng)突退縮等病變，并可抑制成纖維細(xì)胞生長因子2分泌與表達(dá)，促使大量纖維沉積于血管壁周圍，造成血管功能和形態(tài)發(fā)生淀粉樣病變，與脊髓損傷、腦淀粉樣血管病、阿爾茲海默病等多種疾病的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)[12-13]。本研究中，研究組血清Aβ水平較對照組高，認(rèn)知功能障礙患者Aβ水平（94.50±23.26）ng/mL高于認(rèn)知功能正?；颊撸?6.28±12.48）ng/mL，Aβ水平與AIS認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)（P<0.05），提示Aβ與AIS認(rèn)知功能發(fā)生密切相關(guān)。朱洲等[14]分析顯示，認(rèn)知障礙者Aβ1-40水平（194.84±41.29）ng/L高于認(rèn)知正常者（164.97±31.26）ng/L和對照組（143.36±30.17）ng/L，Aβ1-42水平（104.41±42.32）ng/L低于認(rèn)知正常組（127.94±31.86）ng/L和對照組（158.03±30.94）ng/L，且Aβ1-40水平與肝衰竭認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，Aβ1-42水平與其呈正相關(guān)（P<0.05），與上述研究結(jié)果相似。原因在于AIS患者腦缺血后APP表達(dá)量增加，促使β-分泌酶活性增強(qiáng)，誘導(dǎo)生成大量的Aβ，使得外周血Aβ水平含量升高，且異常增多的Aβ可經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，沉積于腦組織內(nèi)并形成致密斑塊，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用[15-16]。同時(shí)Aβ沉積可能會(huì)經(jīng)觸發(fā)下游神經(jīng)退行性過程影響認(rèn)知功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

血清尿素是反映腎功能的主要生化指標(biāo)之一，AIS患者機(jī)體多處于應(yīng)激狀態(tài)，可造成交感神經(jīng)功能與下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂，間接或直接影響血尿酸水平[17-18]。另外，AIS患者多伴有腎臟高灌注，腎小球基底膜受損，表現(xiàn)為尿微量蛋白排泄量率增高，隨著病情進(jìn)展會(huì)促使腎小球?yàn)V過率降低，表現(xiàn)為血肌酐、尿素增加，其水平高低與AIS發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，研究組血清尿素水平較對照組高，認(rèn)知功能障礙組血清尿素水平較認(rèn)知功能正常組高且尿素水平與AIS認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)（P<0.05），提示尿素與AIS認(rèn)知功能發(fā)生密切相關(guān)。腎臟、大腦小血管均為低阻力端器官，兩者解剖學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)相似，且均顯露于高循環(huán)血流，糖尿病、高血壓等常見血管危險(xiǎn)因素可引起大腦小血管和腎臟血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥等生理病理變化。當(dāng)腎臟功能損傷后會(huì)經(jīng)增加內(nèi)源性NO合酶抑制劑或影響L-精氨酸代謝造成機(jī)體NO缺乏，并可引起Aβ在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)沉積和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。本研究因研究時(shí)間和精力有限，存在納入樣本量偏小的不足之處，可能對研究結(jié)果可信度及準(zhǔn)確性造成影響，后期仍需加大樣本量深入研究，進(jìn)一步論證研究結(jié)果，為臨床提供更為全面、可靠的指導(dǎo)。

綜上所述，AIS患者血清尿素、Aβ水平異常升高，兩項(xiàng)指標(biāo)水平高低與AIS發(fā)生和認(rèn)知功能障礙發(fā)生密切相關(guān)，臨床可通過密切監(jiān)測血清尿素、Aβ水平預(yù)測患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。