李 萍 韋 華

(1 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西百色市 533000；2 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣西百色市 533000)

我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發(fā)病率位于全球首位，該病已對國家經(jīng)濟(jì)和家庭經(jīng)濟(jì)造成極大的影響[1]。糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙(diabetes-associated cognitive dysfunction,DACD)是糖尿病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，可以增加中老年糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險[2-3]。胱抑素C在腦脊液中濃度較高，在各種神經(jīng)細(xì)胞中均呈高表達(dá)，僅由腎臟代謝排出[4]。研究表明，胱抑素C與多種認(rèn)知障礙密切相關(guān)，T2DM患者血清胱抑素C水平高于正常健康人群[5-6]，但血清胱抑素C水平對T2DM患者認(rèn)知方面的影響目前尚未有明確結(jié)論。本研究探討中老年T2DM患者血清胱抑素C水平與DACD的關(guān)系，旨在為早期識別DACD提供簡便的血清學(xué)篩查工具，為臨床DACD防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年3～8月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的130例T2DM患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡45～74歲；(2)符合世界衛(wèi)生組織1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往1年內(nèi)有低血糖昏迷或酮癥酸中毒昏迷病史者；(2)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及可能引起認(rèn)知功能障礙的其他疾病者；(3)臨床確診精神疾病患者；(4)既往1年內(nèi)有精神類藥品濫用、依賴史者；(5)存在影響認(rèn)知功能測試的嚴(yán)重視聽功能損傷或肢體活動障礙等患者；(6)有嚴(yán)重的心肝肺腎等重要器官功能不全等無法配合完成測試者。130例T2DM患者中，男性96例、女性34例，年齡45～74(56.63±7.17)歲，糖尿病病程1 d至20年。本研究已通過右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均對本研究知情同意。

1.2 分組 于患者入院后第1天采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評估基礎(chǔ)量表[8](Montreal Cognitive Assessment-Basic,MoCA-B)評估認(rèn)知功能，該量表總分為30分，共包括執(zhí)行功能、語言流暢、定向力、計算、抽象、延遲回憶、視知覺、命名、注意9個認(rèn)知功能范疇，患者須在15 min內(nèi)完成量表。為排除文化程度引起的誤差，將認(rèn)知功能障礙定義為[8]：文化程度為無或小學(xué)者，MoCA-B評分<19分為認(rèn)知功能障礙；文化程度為中專、初中、高中者，MoCA-B評分<22分為認(rèn)知功能障礙；文化程度為大專、大學(xué)及以上者，MoCA-B評分<24分為認(rèn)知功能障礙。根據(jù)MoCA-B評分結(jié)果將患者分為認(rèn)知功能正常組62例與DACD組68例。

1.3 觀察指標(biāo) (1)收集兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程、文化程度等一般資料。(2)采集患者入院 24 h內(nèi)的空腹靜脈血5 mL，置于紅色真空采血管，常溫下4 000 r/min離心10 min分離血清，應(yīng)用C702型全自動生化分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]檢測患者血清胱抑素C(正常參考范圍：0.51～1.09 mg/L)、肌酐(正常參考范圍：44～106 μmol/L)及尿素(正常參考范圍：2.86～8.20 mmol/L)水平。采集患者晨尿10 mL，應(yīng)用BA400型全自動特定蛋白分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]檢測患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urinary microalbumin-to-creatinine ratio,UmACR)，正常參考范圍為 0～2.5。以上指標(biāo)均由右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書進(jìn)行操作。胱抑素C試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司(批號：2022042201)，肌酐、尿素試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司(批號：61588201、60814901)，UmACR試劑盒購自重慶博士泰生物技術(shù)有限公司(批號：4062021003T、0942022001B)。(3)根據(jù)入院24 h內(nèi)的肌酐，計算腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)，男性GFR=(140-年齡)×體重/(0.818×肌酐)，正常參考值范圍為 70～120 mL/min；女性GFR=(140-年齡)×體重×0.85/(0.818×肌酐)，正常參考值范圍為 70～110 mL/min。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；有序資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用非條件Logistic回歸模型分析T2DM患者發(fā)生DACD的危險因素，在α=0.05檢驗水準(zhǔn)下，偏回歸系數(shù)β>0且OR>1，則認(rèn)為該因素為本病發(fā)生的危險因素；偏回歸系數(shù)β<0且OR<1，則認(rèn)為該因素為本病的保護(hù)因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估血清胱抑素C水平對中老年T2DM患者發(fā)生DACD的診斷價值，曲線下面積≤0.5表示無診斷價值，0.5<曲線下面積≤0.7表示診斷價值較低，0.7<曲線下面積≤0.9表示診斷價值中等，曲線下面積>0.9表示診斷價值較高。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者觀察指標(biāo)的比較 兩組患者的年齡、糖尿病病程、血清胱抑素C水平、血清肌酐水平、血清尿素水平、GFR、UmACR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者觀察指標(biāo)的比較

組別n文化程度(n)無或小學(xué)/中專、初中、高中/大專、大學(xué)及以上血清胱抑素C(x±s,mg/L)血清肌酐(x±s,μmol/L)血清尿素(x±s,mmol/L)GFR(x±s,mL/min)UmACR[M(P25,P75)]認(rèn)知功能正常組621/18/24/8/110.95±0.1472.35±16.125.23±1.3592.00±24.640.96(0.60,2.42)DACD組6812/12/25/17/21.16±0.3985.75±44.206.07±2.8174.40±31.841.71(0.70,9.51) χ2/t/z值-1.430-4.010-2.254-2.1393.500-2.350P值0.153<0.0010.0260.0340.0010.019

2.2 中老年T2DM 患者發(fā)生DACD的影響因素分析 將中老年T2DM 患者是否發(fā)生DACD作為因變量(否=0，是=1)，將2.1中具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(年齡、血清胱抑素C水平、血清肌酐水平、血清尿素水平、GFR、UmACR以實測值納入；糖尿病病程<1年=1，1～<6年=2，6～<11年=3，11～<16年=4，16～20年=5)，納入Logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示：年齡、血清胱抑素C水平是中老年T2DM 患者發(fā)生DACD的危險因素(均P<0.05)，見表2。

表2 Logistic回歸分析

2.3 血清胱抑素C水平對中老年T2DM患者發(fā)生DACD的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清胱抑素C水平診斷中老年T2DM患者發(fā)生DACD的曲線下面積為0.654(95%CI：0.559，0.749；P=0.003)，其診斷價值偏低。以約登指數(shù)最大值(為0.34)為診斷臨界點，血清胱抑素C的最佳截斷值為1.05 mg/L，此時其敏感度為 48.5%，特異度為85.5%，陽性預(yù)測值為 78.6%，陰性預(yù)測值為 60.2%，準(zhǔn)確率為 66.2%。見圖1。

圖1 血清胱抑素C水平診斷中老年T2DM患者發(fā)生DACD的ROC曲線

3 討 論

中老年DACD患者可能較普通老年人更易且更快發(fā)生癡呆，DACD的早診斷和早干預(yù)有助于提高糖尿病患者的用藥依從性，改善糖尿病管理，避免糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[9]。盡管認(rèn)知評估量表可用于篩查 DACD，但目前中國糖尿病患者數(shù)量巨大，基層衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)生明顯不足，且缺乏專業(yè)的相關(guān)認(rèn)知量表使用規(guī)范培訓(xùn)[10]，使得認(rèn)知評估量表的廣泛應(yīng)用受到限制，因此亟須尋找篩查DACD的臨床指標(biāo)。近年來胱抑素C在神經(jīng)退行性病變中的重要作用逐漸受到重視，故本研究就血清胱抑素C水平與DACD的關(guān)系進(jìn)行探討。

既往研究證實高齡、低受教育水平、長糖尿病病程為DACD發(fā)生的高危因素[11-12]。本研究中，兩組患者的年齡、糖尿病病程差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，但兩組文化程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。分析原因可能是隨年齡的增長，大腦神經(jīng)和血管容易出現(xiàn)器質(zhì)性及功能性退化，且長期的高血糖水平會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，引起長期慢性炎癥，促使晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生并在腦神經(jīng)及血管中積累，導(dǎo)致DACD發(fā)生。另外，本研究采用修訂后的認(rèn)知評估量表MoCA-B進(jìn)行認(rèn)知功能評估，且對文化程度引起的測試誤差進(jìn)行校正，因此在本研究中兩組患者的文化程度未表現(xiàn)出差異性。

糖尿病腎功能損害已被證實是糖尿病患者認(rèn)知功能下降的高危因素[6]。研究顯示，T2DM患者出現(xiàn)腎功能損害意味著機(jī)體微血管系統(tǒng)已明顯受損，腦血管也可能已出現(xiàn)血管損傷，并引起血管性認(rèn)知功能障礙[13]，因此檢測腎功能對診斷DACD具有潛在的價值。目前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C參與神經(jīng)退行性病變的發(fā)生和發(fā)展，其在診斷DACD上具有優(yōu)勢[14]。在一項前瞻性研究中，研究人員利用8年時間追蹤觀察了3 030名老年人認(rèn)知功能的變化情況，以血清胱抑素C中位水平(1 mg/L)進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)無論是否患有慢性腎臟病，高血清胱抑素C水平組老年人患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險是正常血清胱抑素C水平組老年人的兩倍，并且可能在7年內(nèi)發(fā)生認(rèn)知功能下降，提示血清胱抑素C可以作為評估老年人認(rèn)知功能的標(biāo)志物[15]。Zhang等[16]分析了357例T2DM患者UmACR、GFR、血清胱抑素C水平與認(rèn)知功能的關(guān)系，在校正了相關(guān)混雜因素(年齡和性別等)后發(fā)現(xiàn)僅有血清胱抑素C水平與T2DM患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，且獨立于常規(guī)危險因素，如年齡、性別、肌肉質(zhì)量及飲食等。上述研究結(jié)果均表明血清胱抑素C水平與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，且可能優(yōu)于其他腎功能指標(biāo)對認(rèn)知功能障礙的評估作用。本研究將血清胱抑素C、血清尿素、血清肌酐、GRF、UmACR 5個腎功能常見指標(biāo)納入分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的血清胱抑素C水平、血清肌酐水平、血清尿素水平、GFR、UmACR差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；進(jìn)一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)僅血清胱抑素C水平是中老年T2DM患者發(fā)生DACD的危險因素(P<0.05)。這提示胱抑素C參與DACD的發(fā)生過程。此外，ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清胱抑素C水平對中老年T2DM患者發(fā)生DACD具有一定的診斷價值，但其診斷價值偏低，這可能與本研究納入樣本量不足有關(guān)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清胱抑素C水平為1.05 mg/L時其約登指數(shù)最大，這與Cui等[17]的研究結(jié)果相近(1.11 mg/L)，但是在T2DM患者和普通人群中血清胱抑素C評估認(rèn)知功能障礙的臨界值是否存在差異需要進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，血清胱抑素C水平是中老年T2DM患者發(fā)生DACD的危險因素之一，對早期DACD具有一定的診斷價值，且以血清胱抑素C水平≥1.05 mg/L為臨界值時診斷DACD的正確率最高。血清胱抑素C水平檢測方便，價格便宜，在基層社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心也可開展檢查，因此具有較高的研究及應(yīng)用價值。但本研究納入對象特殊且有限，未來還需要進(jìn)行更大樣本量的研究進(jìn)一步證實本研究結(jié)論。