黃馨諒 邵亞婷 張 盼 崔瑩雪

(西安市第九醫(yī)院老年病科，陜西省西安市 710054)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是對公眾健康影響較大的代謝性疾病[1]，我國平均每天新確診的 T2DM患者超過3 000例[2]。T2DM患者在長期高血糖和其他代謝紊亂的作用下會出現(xiàn)微血管損害及動脈粥樣硬化等，繼而發(fā)生糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥[3]。格列吡嗪、格列本脲等傳統(tǒng)降糖藥物雖可控制血糖，但不能避免患者體重增加，也不能降低大血管病變風(fēng)險，只有二甲雙胍對肥胖T2DM患者有一定的心血管保護(hù)作用，但效果有限。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制劑是近年來研發(fā)的一種新型口服降糖藥，目前已批準(zhǔn)上市的有達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈3種，近年來其臨床降糖效果已得到證實[4-5]，但其對尿酸和血管內(nèi)皮功能影響的研究較少。為此，本研究觀察了老年T2DM患者采用SGLT-2抑制劑治療后尿酸水平及血管內(nèi)皮功能的變化，為臨床更好地控制T2DM及其并發(fā)癥提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月至2021年6月在西安市第九醫(yī)院治療的92例老年T2DM患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，年齡≥60周歲；(2)既往未服用過SGLT-2抑制劑；(3)近期未服用過影響尿酸排泄藥物或利尿劑；(4)患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有本研究所用藥物禁忌證者；(2)有嚴(yán)重肝腎功能損害或嚴(yán)重心腦血管疾病者；(3)合并反復(fù)尿路感染和糖尿病急性并發(fā)癥者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各46例。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、體質(zhì)指數(shù)、降糖方案差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)西安市第九醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 治療方法 (1)對照組46例患者均口服二甲雙胍治療，其中24例聯(lián)合糖苷酶抑制劑治療，12例聯(lián)合磺脲類促泌劑治療，10例聯(lián)合注射基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療。合并高血壓患者給予降壓藥物，合并高脂血癥患者聯(lián)合降脂治療。(2)觀察組46例患者均口服二甲雙胍治療，其中22例聯(lián)合糖苷酶抑制劑治療，11例聯(lián)合磺脲類促泌劑治療，13例聯(lián)合注射基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療。針對基礎(chǔ)疾病的治療同對照組。在此基礎(chǔ)上給予SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈片[阿斯利康(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20170040]口服，10 mg/次，1次/d。(3)所有患者均干預(yù)3個月(1個療程)后檢測相關(guān)指標(biāo)。治療期間定期門診隨訪，根據(jù)患者血糖水平調(diào)整降糖藥物劑量。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血糖控制相關(guān)指標(biāo)：于治療前、治療1個療程后采集患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心15 min分離血清，使用全自動生化分析儀(Beckman Coulter公司)檢測空腹血糖、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPBG)水平，使用糖化血紅蛋白測定試劑盒(Beckman Coulter公司)檢測HbA1c水平。(2)血管內(nèi)皮功能：于治療前、治療1個療程后使用UNEX EF 38G聲波圖像診斷裝置(UNEX公司)檢測患者血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated dilation,FMD)功能，使用VBP-9動脈硬化測定儀(北京鑫悅琦科貿(mào)有限責(zé)任公司)檢測患者雙側(cè)臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity，ba-PWV)、雙側(cè)踝臂指數(shù)，以雙側(cè)ba-PWV、踝臂指數(shù)的平均值作為最終結(jié)果。(3)尿酸排泄相關(guān)指標(biāo)：治療前、治療1個療程后采集患者空腹靜脈血、24 h尿液，檢測血尿酸水平、血肌酐水平、24 h尿尿酸(24-hour urinary uric acid，24hUUA)、24 h尿肌酐(24-hour urine creatinine,24hUCR)，計算尿酸排泄分?jǐn)?shù)和尿酸清除率，其中尿酸排泄分?jǐn)?shù)=(血肌酐×24hUUA)/(血尿酸×24hUCR)，尿酸清除率 =(24hUUA×24h尿量)/(血尿酸×1 440 min)。(4)不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血糖控制效果的比較 治療前，兩組患者空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療1個療程后，兩組患者空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血糖控制相關(guān)指標(biāo)的比較(x±s)

2.2 兩組患者血管內(nèi)皮功能的比較 治療前，兩組患者FMD功能、ba-PWV、踝臂指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療1個療程后，兩組患者FMD功能較治療前提高，ba-PWV、踝臂指數(shù)較治療前降低，且觀察組FMD功能高于對照組，ba-PWV、踝臂指數(shù)低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較(x±s)

2.3 兩組患者尿酸排泄相關(guān)指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者血尿酸水平、血肌酐水平、24hUUA水平、24hUCR、尿酸排泄分?jǐn)?shù)、尿酸清除率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療1個療程后，觀察組患者血尿酸水平較治療前及對照組均降低，24hUUA水平、尿酸排泄分?jǐn)?shù)、尿酸清除率較治療前及對照組均升高(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組患者尿酸排泄相關(guān)指標(biāo)的比較(x±s)

續(xù)表4

組別n尿酸排泄分?jǐn)?shù)(%)治療前治療后t值P值尿酸清除率(mL/min)治療前治療后t值P值對照組467.08±0.847.19±0.891.2740.09618.17±2.8618.44±2.771.3060.093觀察組467.05±0.727.83±0.717.805<0.00118.46±2.3420.39±2.5818.255<0.001 t值1.0388.7920.5939.110P值0.092<0.0010.495<0.001

2.4 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況 對照組有1例患者出現(xiàn)惡心不適，不良反應(yīng)率為2.17%；觀察組有1例患者出現(xiàn)惡心不適，1例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，不良反應(yīng)率為4.35%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討 論

傳統(tǒng)降糖藥物的治療靶點(diǎn)多為胰島細(xì)胞，這些藥物在T2DM發(fā)病初期對血糖的控制效果顯著，但隨著糖尿病病程的進(jìn)展，患者胰島功能逐漸衰竭，傳統(tǒng)降糖藥物的療效呈線性降低，各種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥接踵而來，這種情況在老年T2DM患者中十分普遍。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)和降糖藥物對于改善T2DM患者預(yù)后十分重要。目前已知SGLT-2抑制劑有以下作用：(1)可選擇性阻斷SGLT-2共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，降低血糖[7]。(2)可通過滲透性利尿降低血壓[8]。(3)可以改善血脂異常，可能具有大血管保護(hù)的作用[9]。Rosenstock等[10]的研究顯示，SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果優(yōu)于兩藥單獨(dú)使用。本研究納入的T2DM患者均為老年人，病程較長，單藥治療降糖效果不佳，所以均采用二甲雙胍聯(lián)合其他降糖藥物進(jìn)行治療，觀察組患者加用SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，治療1個療程后，兩組患者空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平均較治療前降低，且觀察組上述指標(biāo)均低于對照組(均P<0.05)，說明兩種降糖方案均有效，而聯(lián)合SGLT-2抑制劑的方案可獲得更優(yōu)的降糖效果。

血尿酸升高是導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生微血管、大血管病變的獨(dú)立危險因素[11]。研究顯示，多數(shù)老年T2DM患者伴有動脈粥樣硬化，這使得腎小球局部處于缺氧狀態(tài)，此時乳酸的生成增加，并在腎小管中與尿酸競爭，導(dǎo)致尿液中的尿酸排泄減少，血尿酸水平升高[12]。另外，老年T2DM患者長時間血糖控制不佳也會造成腎小管損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎小管功能障礙，導(dǎo)致尿酸排泄減少，血尿酸水平升高。而血尿酸水平升高會引起一系列病理反應(yīng)，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞受損等，進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展[13]。本研究中，治療1個療程后觀察組24hUUA水平、尿酸排泄分?jǐn)?shù)、尿酸清除率均高于治療前及對照組，血尿酸水平均低于治療前及對照組(均P<0.05)，說明SGLT-2抑制劑可降低血尿酸水平。SGLT-2抑制劑可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而增加尿液中葡萄糖的排泄量，同時尿液中的尿酸水平也增加，使得血尿酸水平降低。另外SLC2A9基因編碼的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9也參與了轉(zhuǎn)運(yùn)D-葡萄糖和尿酸這一過程， 提示SGLT-2抑制劑降低尿酸水平的機(jī)制可能是通過促進(jìn)尿酸排泄完成的[14]。

人體的血管腔內(nèi)層由血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，可合成和分泌多種生物物質(zhì)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、代謝和血管的舒張、收縮，血管內(nèi)皮出現(xiàn)功能障礙將影響冠狀動脈循環(huán)，使其無法滿足心肌代謝的需求[15-16]。老年T2DM患者長期處于高血糖狀態(tài)，容易引起體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高和血管內(nèi)皮損傷。本研究結(jié)果顯示，治療1個療程后觀察組FMD功能均高于治療前及對照組，ba-PWV、踝臂指數(shù)均低于治療前及對照組(均P<0.05)。這說明聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療可更有效地改善老年T2DM患者的血管內(nèi)皮功能。有研究顯示，在完整的血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在SGLT-2表達(dá)，而在氧化應(yīng)激和高血糖狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞中SGLT-2的表達(dá)明顯升高[17]。由此推測SGLT-2加劇了過多游離脂肪酸或葡萄糖造成的血管內(nèi)皮衰老和功能障礙，故聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療可改善血管內(nèi)皮功能。但SGLT-2介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的調(diào)節(jié)機(jī)制及潛在的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。

SGLT-2抑制劑單藥治療安全性高，極少引起低血糖[18-20]，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合應(yīng)用時，如果劑量掌握不當(dāng)可能會引起低血糖。我們在治療過程中定期監(jiān)測患者血糖控制水平，及時調(diào)整SGLT-2抑制劑的用量，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明SGLT-2抑制劑輔助降糖治療具有較高的安全性。

綜上所述，SGLT-2抑制劑輔助降糖治療可提高老年T2DM患者的血糖控制效果，進(jìn)一步改善患者的血管內(nèi)皮功能，并可有效促進(jìn)尿酸持續(xù)排泄以降低血尿酸水平，且安全性較高。