林 強(qiáng)，茍 波，于繼崗，霍小靜，白 明華*

（1.陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 寶雞 721001；2.西安市紅會(huì)醫(yī)院，西安 710000）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是指女性在絕經(jīng)后因內(nèi)分泌失調(diào)、雌激素水平降低及鈣磷代謝異常等因素，導(dǎo)致骨形成和骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系遭到破壞所引起的代謝性疾病，其以骨組織微結(jié)構(gòu)改變、骨質(zhì)量下降、骨脆性增加等為主要病理特征，常導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)升高[1]。腰背疼痛、駝背、骨痛等是本病常見的臨床表現(xiàn)，臨床治療以骨形成促進(jìn)劑、骨吸收抑制劑及骨礦物補(bǔ)充劑等藥物為主要方法，雖能有效減少骨破壞，抑制骨吸收，但長期用藥易引發(fā)較多不良反應(yīng)，加上藥物價(jià)格昂貴，患者治療依從性受到挑戰(zhàn)[2-3]。因此，在追求骨量增加和臨床癥狀緩解的治療目標(biāo)同時(shí)，探尋安全性高的治療方式，對(duì)改善本病患者的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。中醫(yī)對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有著較深入的研究，認(rèn)為腎虛是導(dǎo)致其發(fā)病的根本原因，而血瘀則是其發(fā)生和發(fā)展過程中的重要病理基礎(chǔ)，臨床以腎虛血瘀型為主要證型[4]。本研究根據(jù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀證的病機(jī)特點(diǎn)，提出補(bǔ)腎活血的治療原則，擬壯骨活血方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（腎虛血瘀型），評(píng)價(jià)該方治療本病的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年12月－2021年10月陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者88例進(jìn)行研究，治療過程遵守《赫爾辛基宣言》及我院倫理要求。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各44例。觀察組，年齡40～67歲，平均（54.8±5.1）歲；體質(zhì)量指數(shù)：21～26 kg/m2，平均（24.03±1.60）kg/m2；絕經(jīng)年限3～8年，平均（4.9±0.7）年。對(duì)照組，年齡41～68歲，平均（54.7±5.0）歲；體質(zhì)量指數(shù)：21～27 kg/m2，平均（24.07±1.59）kg/m2；絕經(jīng)年限3～9年，平均（5.0±0.8）年。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》[5]，使用雙能X線吸收測量方法（DXA）檢測骨密度，以T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)（2015）》[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]辨證屬于腎虛血瘀證：主癥為腰膝酸軟，腰脊刺痛，且疼痛部位固定；次癥為下肢無力，耳鳴頭暈；舌質(zhì)紫或暗淡，舌生瘀斑，脈弦細(xì)或沉細(xì)?；颊吣挲g40～70歲；絕經(jīng)2～10年；均在本試驗(yàn)知情同意書中簽字。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；肝功能、腎功能存在嚴(yán)重障礙者；食道動(dòng)力異常者；近3個(gè)月使用對(duì)骨代謝有影響的藥物治療者；多發(fā)性骨折者；既往采用關(guān)節(jié)置換術(shù)治療者；合并椎體結(jié)核及各種惡性腫瘤疾病者；既往行子宮或卵巢切除者；精神異常導(dǎo)致無法溝通交流者；過敏體質(zhì)者。

1.4 治療方法 對(duì)照組予鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029）治療，600 mg，每日1次；阿侖膦酸鈉片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061303），70 mg，每周1次。連續(xù)服用6個(gè)月。觀察組聯(lián)合壯骨活血方治療，處方：牡蠣、當(dāng)歸各20 g，骨碎補(bǔ)、淫羊藿、黃芪、菟絲子、丹參各15 g，牛膝、雞血藤、山藥、肉蓯蓉、紅花、桃仁各10 g，甘草6 g。水煎，每日1劑，早晚飯后0.5 h服用，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 1）參照文獻(xiàn)[7]對(duì)腰膝酸軟、腰脊刺痛、下肢無力、走路吃力、耳鳴頭暈癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)癥狀按“無”“輕”“中”“重”，分別記為0分、1分、2分、3分。2）使用視覺模擬評(píng)分（ⅤAS）評(píng)價(jià)2組患者治療前、治療3個(gè)月及治療6個(gè)月的疼痛程度，分值0～10分，分值越高，表示疼痛越嚴(yán)重，其中10分代表疼痛無法忍受，十分劇烈。3）使用雙能X線骨密度儀檢測左股骨頸骨密度及腰椎L2-4骨密度。4）治療前后采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血，抗凝處理，離心取上清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測I型前膠原氨基末端肽（PINP），使用化學(xué)發(fā)光法Access2檢測骨特異性堿性磷酸酶（BALP），使用電化學(xué)發(fā)光法Cobas e檢測I型膠原交聯(lián)C-末端肽（β-CTX）水平。5）治療6個(gè)月后參照《中國人骨質(zhì)疏松癥建議》[8]評(píng)估臨床療效。顯效：疼痛癥狀全部消失，骨密度值明顯增加；有效：疼痛明顯減輕，骨密度值未出現(xiàn)降低；無效：疼痛無任何緩解，骨密度值亦無改變。6）詳細(xì)記錄2組治療前后心電圖、腎功能、肝功能及血常規(guī)檢查結(jié)果，觀察治療期間2組有無不良反應(yīng)發(fā)生。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均呈正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述各指標(biāo)結(jié)果，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候積分比較 2組治療后腰膝酸軟、腰脊刺痛、下肢無力、走路吃力、耳鳴頭暈積分均低于治療前水平（P＜0.05），且觀察組下降幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n =44） 分

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n =44） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

2.2 2組ⅤAS評(píng)分比較 2組治療3個(gè)月和治療6個(gè)月的ⅤAS評(píng)分均低于治療前水平（P＜0.05），且觀察組治療3個(gè)月和治療6個(gè)月的ⅤAS評(píng)分均低于對(duì)照組同期水平（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者治療前后ⅤAS評(píng)分比較（，n =44）分

表2 2組患者治療前后ⅤAS評(píng)分比較（，n =44）分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

2.3 2組骨密度比較 2組治療6個(gè)月后左股骨頸骨密度和腰椎L2-4骨密度均明顯升高（P＜0.05），且觀察組治療后均高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見表3。

表3 2組患者治療前后骨密度比較（，n =44）g/cm2

表3 2組患者治療前后骨密度比較（，n =44）g/cm2

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

2.4 2組骨代謝指標(biāo)比較 2組治療6個(gè)月后 PINP、BALP均高于治療前水平（P＜0.05），且觀察組PINP、BALP高于對(duì)照組水平（P＜0.05）；2組治療6個(gè)月后β-CTX均低于治療前水平（P＜0.05），且觀察組β-CTX低于對(duì)照組水平（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較（，n =44）

表4 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較（，n =44）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

2.5 2組治療后臨床療效比較 見表5。

表5 2組患者治療6個(gè)月后臨床療效比較（n =44）例（%）

2.6 2組治療安全性 2組治療前后心電圖、腎功能、肝功能及血常規(guī)檢查結(jié)果均無異常變化，治療期間2組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)事件。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是指因多種因素導(dǎo)致骨量減少，骨密度降低，骨微結(jié)構(gòu)損害及骨脆性增加的易于發(fā)生骨折的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中常見的一類，其發(fā)病與女性年齡具有高度相關(guān)性，絕經(jīng)后女子體內(nèi)的雌激素水平下降，導(dǎo)致成骨和破骨過程中的動(dòng)態(tài)平衡被打破，骨吸收遠(yuǎn)大于骨形成，骨量快速流失，皮質(zhì)骨變薄，骨小梁變細(xì)，進(jìn)而出現(xiàn)骨骼腰背疼痛、脊柱畸形、身長縮短等臨床表現(xiàn)[9]。骨代謝生化指標(biāo)在骨轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，其包括骨吸收標(biāo)志物、骨形成標(biāo)志物、鈣磷代謝指標(biāo)、細(xì)胞因子及激素因子，其中骨吸收標(biāo)志物和骨形成標(biāo)志物共同成為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，其能夠有效反映出骨形成與骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡，并早于骨密度變化，能夠協(xié)助臨床診斷骨代謝疾病[10-11]。

PINP、BALP是骨形成的重要標(biāo)志物，能夠反映出成骨細(xì)胞的活性以及骨形成的狀態(tài)，是國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)建議使用的常見標(biāo)志物。其中PINP表達(dá)水平能夠反映出成骨細(xì)胞合成骨膠原能力的大小，是新骨形成的敏感性指標(biāo)，其不受激素影響，對(duì)評(píng)估骨量、預(yù)測骨質(zhì)疏松發(fā)生及評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松治療效果均有著較高的敏感性和特異性[12]。BALP于骨基質(zhì)成熟時(shí)期合成，參與骨形成的全過程，是成骨細(xì)胞增殖與成熟的重要標(biāo)志物，能夠?yàn)樵缙谠\斷骨質(zhì)疏松癥及評(píng)估抗骨質(zhì)疏松癥療效和預(yù)后提供有力依據(jù)[13]。

β-CTX是骨吸收的重要標(biāo)志物，能夠反映出破骨細(xì)胞骨吸收的活性，其升高程度和破骨細(xì)胞活性程度呈正向關(guān)性，對(duì)評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)換異常程度和監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換疾病具有重要參考意義[14]。由于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是因破骨細(xì)胞功能亢進(jìn)所形成的一種高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，治療上應(yīng)采用骨吸收抑制劑藥物，阿侖膦酸鈉與第一代雙膦酸鹽類藥物比較，其抗骨吸收作用強(qiáng)，且大多不會(huì)引起骨礦化不良及骨礦化障礙，研究證實(shí)該藥物能夠明顯改善絕經(jīng)后女性的骨密度，降低骨折發(fā)生率[15]。但長期服用阿侖膦酸鈉易引起較多消化道不良反應(yīng)，加上該藥物給藥方式較復(fù)雜，用藥后常需飲用大量水，并要保持直立體位，導(dǎo)致患者依從性不良。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥歸屬中醫(yī)“骨痿”疾病范疇，中醫(yī)認(rèn)為該病病位在骨，腎主骨生髓，病性為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為腎虛，標(biāo)實(shí)主要為血瘀。腎主五臟之本，腎精充斥于骨間，腎精充盈時(shí)，充斥于筋骨內(nèi)外，表現(xiàn)為筋骨隆盛。女子絕經(jīng)后，腎氣逐漸虛衰，腎精不足，導(dǎo)致骨枯髓虛，骨骼易脆性增加，引起骨質(zhì)疏松?？梢?，腎虛是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的主要病機(jī)。另外，腎陽虛會(huì)導(dǎo)致脈道失于溫通而引起脈道滯澀，腎陰虛會(huì)導(dǎo)致脈道失于柔潤而引起脈道僵化，局部血液運(yùn)行發(fā)生異常。加上腎精不足，精氣不能化氣，氣虛而無力推動(dòng)脈道血液運(yùn)行，久而形成瘀血，瘀血阻滯于脈道中，不通則痛。瘀血不去，新血難生，骨骼失于濡養(yǎng)，不榮則痛，最終形成腎虛血瘀證。

針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)，治療時(shí)應(yīng)注重補(bǔ)腎益髓、強(qiáng)筋健骨、化瘀通絡(luò)。本研究使用的壯骨活血方中，淫羊藿、當(dāng)歸共為君藥，淫羊藿能補(bǔ)腎陽、健筋骨；當(dāng)歸養(yǎng)血和營，補(bǔ)血化陰，且化瘀而不傷血。二藥合用，能溫補(bǔ)腎陽，活血通經(jīng)。骨碎補(bǔ)、黃芪、菟絲子、丹參、肉蓯蓉共為臣藥，骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血止痛；黃芪益氣固表，氣能帥血，故黃芪能輔助當(dāng)歸益氣生血；莬絲子滋補(bǔ)肝腎、健骨強(qiáng)筋；丹參活血通經(jīng)、祛瘀止痛；肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽、強(qiáng)陰益精。牡蠣、牛膝、雞血藤、山藥、紅花、桃仁共為佐藥，牡蠣育陰潛陽；牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)骨、祛瘀止痛，并能引諸藥歸于腎經(jīng)；雞血藤活血通絡(luò)、養(yǎng)血榮筋；山藥補(bǔ)腎益脾；紅花、桃仁活血化瘀止痛。甘草調(diào)和諸藥，為方中使藥。全方相互配伍，能使腎陽腎陰互相滋助，精藏于腎，并能養(yǎng)血和營，使血脈通利，兼顧“治虛”和“活血”，共奏補(bǔ)腎益髓、強(qiáng)筋健骨、化瘀通絡(luò)之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿苷能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞活化與形成，抑制破骨細(xì)胞增殖，從而有效緩解骨質(zhì)疏松[16]；骨碎補(bǔ)有效成分在成骨和破骨過程中均具有明顯的生物學(xué)作用，并以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化作用為主[17-18]；黃芪具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抗炎的活性[19]；丹參具有抗血小板聚集、抗凝血、抗炎、抗氧化、腎保護(hù)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力及鎮(zhèn)痛等活性[20-21]；肉蓯蓉具有抗骨質(zhì)疏松、調(diào)節(jié)免疫力、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能的作用[22]；牛膝有抗骨質(zhì)疏松、抗炎及調(diào)節(jié)免疫力的作用[23]；雞血藤具有抗血栓、促進(jìn)造血功能、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜等作用[24-25]。

本研究中觀察組ⅤAS評(píng)分、中醫(yī)證候積分、β-CTX水平均較對(duì)照組低，左股骨頸骨密度、腰椎L2-4骨密度、PINP、BALP水平及臨床總有效率較對(duì)照組高，治療期間2組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)事件。提示壯骨活血方聯(lián)合阿侖膦酸鈉可能通過調(diào)節(jié)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（腎虛血瘀型）患者骨代謝指標(biāo)，快速緩解患者臨床癥狀，減輕疼痛程度，提高骨密度，改善疾病預(yù)后。