楊 威

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116600）

我國是世界上老齡人口最多的國家。據(jù)全國人口普查數(shù)據(jù)顯示：全國70歲以上老年人口達6 532萬人，占總?cè)丝诘?.94%。隨著人類壽命的延長，其已成為全世界難題，給人類健康帶來了新的挑戰(zhàn)。骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨組織的骨量和骨組織微觀結(jié)構退化為特征的系統(tǒng)性骨疾病，使得患者骨折易感性增加。1項大型流行病學調(diào)查顯示，55歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的總體患病率為23.17%，預計到2060年，骨質(zhì)疏松癥患者例數(shù)將達到1.94億。隨著老齡化人口的急劇增加，骨質(zhì)疏松癥的患病率顯著上升，未來將給整個醫(yī)療行業(yè)帶來沉重的負擔。因此，預防骨質(zhì)疏松性骨折是治療骨質(zhì)疏松癥的主要目標。藥物治療是預防骨質(zhì)疏松癥的關鍵步驟。骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)在一般分為兩類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，后一種骨質(zhì)疏松可分為3種類型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松和包括青少年在內(nèi)的特發(fā)性骨質(zhì)疏松，由影響骨代謝和其他明確原因的疾病和（或）藥物引起的骨質(zhì)疏松被歸類為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。高達29.32%的絕經(jīng)后女性和57.32%的男性可能有骨質(zhì)疏松的潛在原因。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制往往是多因素的，臨床對骨折原因的正確治療可以降低骨折風險，避免不必要的抗骨吸收藥物治療。骨質(zhì)疏松癥在當前常見疾病中位居第6位，嚴重威脅著老年人的健康，其以骨量減少、骨組織微細結(jié)構退化為特征。骨質(zhì)疏松癥患者的骨扨性下降，脆性增加，易于骨折。其在老齡化社會中發(fā)病率高，嚴重影響著老年人的生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥患者最主要的臨床表現(xiàn)為患者骨痛無力，身材短縮，易骨折。骨質(zhì)疏松癥的特點是骨質(zhì)量減少，骨微結(jié)構破壞使骨脆性增加，代謝性骨病患者易發(fā)生骨折[1]。骨質(zhì)疏松根據(jù)臨床病因，可分為臨床原發(fā)性以及臨床繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松癥患者的主要臨床表現(xiàn)為患者容易腰痛、患者身高縮短及患者發(fā)生骨折等臨床并發(fā)癥[2]。隨著近年我國人口老齡化的加劇，臨床上骨質(zhì)疏松的發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢。據(jù)最新的調(diào)查統(tǒng)計，65歲以上老年人骨質(zhì)疏松發(fā)病率為63%，已成為威脅患者生活質(zhì)量因素[3]。目前臨床對骨質(zhì)疏松治療，臨床仍以藥物為主，隨著臨床對抗骨質(zhì)疏松新藥的不斷開發(fā)，骨質(zhì)疏松的系統(tǒng)治療已日趨成熟。目前，雙膦酸鹽是臨床最常見的抗骨質(zhì)疏松藥物。其是一組焦磷酸鹽類似物，性質(zhì)穩(wěn)定，對骨磷灰石有很強的親和力，是骨吸收的有效抑制劑。其可以通過減少破骨細胞的招募和活性并增加其凋亡來提高患者的生活質(zhì)量。目前，臨床有許多雙磷酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物。雙膦酸鹽對羥基磷灰石的親和力從高到低依次為唑來膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸，自此類藥物開發(fā)和臨床應用以來，患者腰椎和髖部骨密度的增加一直是評估其療效和降低脆性骨折風險的主要焦點。根據(jù)臨床分析，雙磷酸鹽顯著降低了新椎體、髖部和非椎體非髖部骨折的風險。然而，目前國內(nèi)對幾種膦酸鹽的比較研究不多，觀察時間也不夠長，二者在骨質(zhì)疏松骨折治療中的作用并不一致，因此，臨床進一步對服用該藥物的女性骨質(zhì)疏松癥患者椎體和股骨頸骨密度的變化進行了對比研究。阿侖膦酸鈉作為骨代謝調(diào)節(jié)劑，是臨床使用歷史最長的藥物之一[4]。阿侖膦酸鈉的藥理作用、作用機制和安全性具有充分循證醫(yī)學依據(jù)。本文僅針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥進行臨床治療探討。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸均為雙磷酸鹽，均能抑制骨吸收而達到治療骨質(zhì)疏松的目的。筆者在本研究中比較了阿侖膦酸鈉和唑來膦酸對患有骨質(zhì)疏松患者中的臨床療效，在這項研究中，阿侖膦酸鈉被用作對照，在此基礎上為更好地治療骨質(zhì)疏松患者，給予唑來膦酸進行治療，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有明顯的臨床療效，可為臨床治療提供新思路，研究內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年4月在遼寧省中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院內(nèi)分泌科的 80例患有骨質(zhì)疏松患者，按照治療方法的不同分組。對照組40例采用標準劑量阿侖膦酸鈉進行干預治療，男性19例，女性21例；年齡41～73歲，平均年齡（60.10±3.10）歲；體質(zhì)量指數(shù)23.2～26.1 kg·m-2；病程2.0～4.1年，平均病程（3.90±0.30）年；其中12例 患者為嚴重骨質(zhì)疏松癥，髖部骨折患者2例，尺橈骨骨折患者4例，肋骨骨折患者3例，椎體骨折患者6例。試驗組40例患者采取唑來膦酸治療，男性22例，女性18例；年齡40～71歲，平均年齡（61.30±3.20）歲；體質(zhì)量指數(shù)23.3～26.1 kg·m-2；病程2.3～4.3年，平均病程（3.30±2.30）年；其中11例患者存在嚴重骨質(zhì)疏松，髖部骨折患者3例，尺橈骨骨折患者3例，肋骨骨折患者6例，椎體骨折患者8例次。經(jīng)統(tǒng)計學分析兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及患者性別病程差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可以比較。所有患者知情同意，所有患者簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合WTO推薦的骨質(zhì)疏松診斷標準，過去5個月的新陳代謝正常。排除標準：嚴重器官功能障礙、血液病、免疫病和精神病以及服用影響骨代謝藥物的患者；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或代謝性疾病患者；有嚴重心血管疾病患者。

1.3 方法 對照組患者服用阿侖膦酸鈉，每次70 mg，每周1次，為期1年，早上服用，同時飲用200 mL以上的水，服用后30 min內(nèi)不得臥床休息，患者可以坐著或站著，在這期間禁食禁飲。試驗組靜脈滴注唑來膦酸，每次5 mg，1次/年，療程1年。靜脈滴注時時間大于15 min，給藥前給水500 mL，其中腎肌酐清除率≥35 mL/min的患者不能用唑來膦酸治療。兩組患者飯前均給予60 mg D3碳酸鈣，每日1次。

1.4 觀察指標 兩組患者于治療后，采用視覺模擬量表（VAS）評估患者靜息性腰背痛和前屈后伸痛等疼痛程度，根據(jù)評估結(jié)果予以臨床治療效果評價。顯著為治療后患者視覺疼痛模擬量表評分下降≥90%，有效為患者視覺疼痛模擬量表評分下降50%～89%；無效果為患者視覺疼痛模擬量表評分下降≤49%。該組臨床有效率=（臨床顯著例數(shù)+臨床有效例數(shù)）/ 臨床總例數(shù)×100%。比較兩組患者接受治療后患者臨床生存質(zhì)量評價評分、骨質(zhì)疏松癥癥狀評分、視覺模擬患者視覺疼痛模擬量表（VAS）評分、安全性評分比較。患者臨床生存質(zhì)量評價評分，治療后采用生存質(zhì)量表，評價患者的生存質(zhì)量，以軀體功能、軀體角色、機體疼痛3個維度構成生存質(zhì)量的軀體部分，以社會功能、心理健康及精力3個維度構成精神部分，對得分折算為0～10分，得分越高，表明生活質(zhì)量越好，問卷進行信度分析，以保證準確性。骨質(zhì)疏松癥癥狀評分，腰背疼痛，0分為患者 1～2度，1分為患者2～4度，2分為患者4～6度腰膝酸軟，0分為患者行走后稍有腰膝發(fā)酸感，1分為患者介于二者之間，2分為患者腰膝酸軟無力，持續(xù)發(fā)生，不能行走。下肢疼痛，0分為患者1～2度，1分為患者2～3度，2分為患者3～5度。下肢痿弱，0分為患者行走多于0.8 km 后偶有下肢發(fā)酸，1分為患者行走500 m～0.8 km后感到下肢酸軟無力站立，2分為患者行走＜500 m后即感下肢酸軟無力。步履艱難，0分為患者偶有行走不便感，50 m之內(nèi)無不適感，1分為患者短距離行走5～50 m即感困難站立、行走困難，2分為患者不能超過5 m，目眩偶有目眩，但不影響日常生活。目眩，0分為患者勞累后加重，影響日常生活，1分為患者動則目眩，甚則摔倒，嚴重影響日常生活。將患者折算為0～10分，得分越高，表明患者癥狀越嚴重。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究制定疼痛測定視覺模擬標尺法，對患者治療后疼痛比較。0分為患者劃處為0 cm，無痛，無任何疼痛感覺；1分為患者劃處為1～2 cm，輕度疼痛，但仍可從事正常活動，不影響生活；2分為患者劃處為2～3 cm，中度疼痛，影響工作，不影響生活；3分為患者劃處為3～6 cm，重度疼痛，疼痛劇烈，影響工作及生活?；颊吒鶕?jù)自己的痛覺，在長為0.1 m的線上畫在數(shù)字上，治療后均畫明疼痛所在的位置，最后給患者評分。安全性評分比較，從不良事件的發(fā)生概率、程度進行分析和評價：1分為患者無任何不良反應；2分為患者存在輕度不適，持續(xù)時間短，不需要進行相關處理；3分為患者中度不適，須要對癥處理，但仍可繼續(xù)治療；4分為患者重度不適，對癥處理無改善，須立即停止治療。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果對比 試驗組患者接受治療后該組臨床有效率為75.00%，對照組治療后該組臨床有效率為60.00%，試驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床癥狀評分比較 試驗組接受治療后患者臨床生存質(zhì)量評價評分、骨質(zhì)疏松癥癥狀評分、VAS評分、安全性評分比較優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀評分比較（分，）

注：aP＜0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥以骨脆性和微觀結(jié)構退化為特征，可增加患者椎體和非椎體骨折的相關風險，是一種臨床常見代謝性骨病，嚴重影響患者生活質(zhì)量。隨著患者年齡的增加，患者骨形成減少，導致患者骨脆性大大增加[5]。通常骨質(zhì)疏松癥的臨床誘因有很多，包括患者內(nèi)分泌功能障礙以及患者由于遺傳因素等導致的。同時，由于性激素的缺乏，會減少相關骨蛋白合成，以及成骨細胞功能性的降低，會導致患者骨基質(zhì)的明顯短缺，甲狀旁腺激素分泌增加導致患者骨敏感性增加，并且導致患者腸中鈣離子的吸收率降低，導致患者降鈣素缺乏，這可能是抑制患者骨吸收的因素減弱，導致患者發(fā)生骨質(zhì)疏松，同時蛋白質(zhì)供應不足也會導致患者體內(nèi)骨發(fā)育障礙。根據(jù)目前的臨床研究，患者缺鈣元素是臨床導致骨質(zhì)疏松癥的直接原因，適度低鈣飲食會導致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，導致甲狀旁腺激素的減少，骨吸收率也會下降。老年患者由于日?；顒訙p少，使得其腎小管和胃腸道鈣離子吸收功能下降也是導致患者骨質(zhì)疏松的因素。重癥患者常因輕微活動而骨折，甚至危及生命。因此對圍絕經(jīng)期后婦女及80歲以上老年人，臨床應定期進行骨質(zhì)疏松篩查，對符合低骨密度診斷標準的老年人，臨床應給予藥物干預[6]。阿侖膦酸鈉能間接抑制破骨細胞的吸收活性，能顯著減少患者骨密度下降和患者骨折發(fā)生率，具有良好的臨床安全性。阿侖膦酸鈉對骨質(zhì)疏松癥有顯著的防治作用，可能通過抑制患者骨髓基質(zhì)細胞分化，來抑制相應因子分泌，并減少破骨細胞的吸收[7]。二磷酸是一種抑制破骨細胞功能以減少骨轉(zhuǎn)換的抗吸收藥物，通常用于預防或治療女性骨質(zhì)疏松癥，可以不同程度地抑制甲羥戊酸途徑的關鍵酶：法尼基磷酸酶，紅細胞生成的生長，并對骨表面的羥基磷灰石結(jié)合位點具有不同的親和力。臨床不同的給藥方案可能導致雙膦酸鹽藥物代謝、依從性和風險降低的差異?，F(xiàn)有口服制劑，如阿侖膦酸、利塞膦酸等，每日有不同的給藥方案；靜脈制劑，如依他膦酸或唑來膦酸，可以每2個月服用1次。藥物療效可以通過使用X線吸收儀進行評估，這是一種診斷骨質(zhì)疏松癥的準確工具。骨密度越低，骨折的風險越大，故骨密度被評估為主要的結(jié)果測量，骨折通常被評估為探索性終點或不良事件。此外，考慮到骨密度持續(xù)增加的有效性和不典型轉(zhuǎn)子下骨折嚴重不良反應的可能性以及患者長期治療的依從性和成本，提出了藥物休假的概念。國外臨床研究將唑來膦酸治療延長至6年，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可以降低新椎體骨折的風險，但對臨床椎體骨折和其他類型的骨折沒有顯著影響。阿侖膦酸鈉對骨質(zhì)疏松癥的作用已在臨床研究中得到證實。在深入研究其機制的基礎上，該藥物不僅能有效治療骨質(zhì)疏松癥，對骨質(zhì)疏松癥導致的疾病也有明顯的臨床治療作用[8]。唑來膦酸是一種有效的第三代雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑化合物，唑來膦酸能抑制破骨細胞活性，同時誘導其凋亡。唑來膦酸作為一種雙磷酸化合物，對骨組織有特異性作用，能選擇性的聚集在骨細胞周圍，抑制破骨細胞合成，促進其凋亡，逆轉(zhuǎn)骨溶解而減少破骨細胞的數(shù)量，其作用機制與阿倫膦酸鈉類似。經(jīng)藥理學證明，唑來膦酸抑制骨吸收的能力與第二代藥物相當，比第一代雙膦酸活性高200倍[9]。唑來膦酸能有效抑制破骨細胞對成骨細胞的刺激。預防破骨細胞介導的骨吸收，修復患者出現(xiàn)的溶骨性損傷，減輕骨吸收而起到增加骨量和增加骨密度的作 用[10]。與其他雙磷酸鹽相比，唑來膦酸鹽分子結(jié)構中的R2側(cè)鏈基團是含有重氮的咪唑環(huán)，可以增強羥基磷灰石在骨表面的有效結(jié)合，改善破骨細胞的抑制[11]。唑來膦酸不良反應主要有患者存在流感樣癥狀、患者存在胃腸道反應。同時唑來膦酸會導致患者出現(xiàn)呼吸困難、心動過緩、味覺消失等。患者多為臨床輕中度反應，可給予支持治療，治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可明顯促進骨再生，增加骨密度。目前臨床治療的主要臨床原則是緩解其癥狀，改善骨量并提高患者的生活質(zhì)量。在長期的臨床實踐中，唑來膦酸作為一種雙膦酸鹽，其防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要機制是抑制破骨細胞，控制炎癥，在改善患者骨量的同時，減輕患者骨痛癥狀。唑來膦酸也屬于與阿侖膦酸鈉具有相似藥理基礎的雙磷酸類藥物[12]。醫(yī)學實踐證明唑來膦酸的藥理活性強于阿侖膦酸鈉，比較兩種原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療藥物在臨床治療中的應用效果是臨床結(jié)合病例對照研究的方法，本研究在常規(guī)治療的基礎上進行研究，從本試驗結(jié)果可以看出，試驗組患者接受治療后該組臨床有效率為75.00%，對照組治療后該組臨床有效率為60.00%，試驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，對骨質(zhì)疏松來說，采取唑來膦酸治療的臨床效果較好，可以有效改善骨質(zhì)疏松情況。