蘇妙玲，陳 燦，許錦榮*

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東湛江 524003）

近年研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭病理生理過(guò)程中，Galectin-3（Gal-3）參加了關(guān)鍵的纖維化和心肌重構(gòu)的過(guò)程，其穩(wěn)定性強(qiáng)，與年齡、性別等因素?zé)o關(guān)。Gal-3 作為新型心衰標(biāo)志物受到廣泛關(guān)注。因此，本文就Gal-3 在慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制及臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為心力衰竭研究提供新思路。

1 Gal-3 的生理特性

Gal-3 屬于β-半乳糖苷結(jié)合凝集素家族，它位于染色體lpl3 上的LGALS3 基因編碼，由251 個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為29～35 Kd，具有一個(gè)碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域（CRD）和一個(gè)氨基端多肽尾部區(qū)域的特征。Gal-3 可發(fā)揮細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞粘附和組織修復(fù)等多種生理功能[1-2]。它在多種組織和不同類型的細(xì)胞中表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞[3]。隨著分布的位置不同，其功能也有相對(duì)的差異，比如細(xì)胞內(nèi)的Gal-3 主要與pre-mRNA 的剪接、細(xì)胞增殖、分化和凋亡有關(guān)，而細(xì)胞外的Gal-3 具有調(diào)節(jié)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體功能、腫瘤轉(zhuǎn)移、細(xì)胞粘附和炎癥的能力[4]。Gal-3 是一個(gè)穩(wěn)定的生物標(biāo)志物，在正常情況下，Gal-3 低表達(dá)，與年齡、性別等因素?zé)o關(guān)，但在體內(nèi)發(fā)生病變時(shí)，表達(dá)異常活躍。目前，經(jīng)研究證明Gal-3 的血清濃度在房顫、心肌纖維化、急性冠脈綜合征和心力衰竭等疾病中明顯升高[5-7]。因此，Gal-3 可能是各種心臟疾病的診斷、分析和預(yù)后的一個(gè)新的候選生物標(biāo)志物。

2 Gal-3 參與慢性心力衰竭的可能機(jī)制

2.1 Gal-3 與心臟纖維化

心臟纖維化是一種組織修復(fù)機(jī)制，是由細(xì)胞外基質(zhì)在損傷、炎癥或應(yīng)激反應(yīng)中逐步積累引起[8]。在心肌損傷急性期，Gal-3 具有促進(jìn)心肌愈合作用。在此過(guò)程，心肌細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-18 等細(xì)胞因子，引起巨噬細(xì)胞活化[9]?；罨木奘杉?xì)胞分泌Gal-3，通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 依賴性或非依賴性途徑使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞[10]，同時(shí)活化的巨噬細(xì)胞激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的形成。Gal-3 和血管緊張素II 促進(jìn)I 型和III 型膠原的合成，最終導(dǎo)致纖維化瘢痕[11]。該過(guò)程可使受損的組織修復(fù)，促進(jìn)心肌愈合，但保護(hù)心臟同時(shí)也會(huì)引起組織修復(fù)受損，導(dǎo)致組織瘢痕、損傷，進(jìn)而降低或喪失原有的生理功能。有研究表明，心肌損傷可刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌大量的Gal-3，一方面激活細(xì)胞周期蛋白D1，誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞活化，導(dǎo)致纖維化；另一方面Gal-3 影響組織抑制金屬蛋白酶和基質(zhì)蛋白酶作用減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，促進(jìn)纖維化發(fā)生[12]。綜上，Gal-3 在心肌纖維化發(fā)展中起著重要作用，可誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞分裂增生、膠原沉積，導(dǎo)致心肌重構(gòu)[13]。

2.2 Gal-3 與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)源性產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，其指活性氧（ROS）的形成增多與抗氧化防御能力減弱，使ROS 處于不平衡狀態(tài)下引起的機(jī)體損傷。ROS 是體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)胞如心肌細(xì)胞都含有酶促抗氧化防御機(jī)制，可迅速將ROS 轉(zhuǎn)化為水，這些抗氧化系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)。在心力衰竭中，抗氧化系統(tǒng)成分減少[14]，維持氧化代謝平衡，與正常情況相比之下功能降低，ROS 增加的氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌損傷、功能障礙。

現(xiàn)有研究顯示Gal-3 參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，Gal-3 通過(guò)在培養(yǎng)的肥大細(xì)胞中釋放氧氣來(lái)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，這種作用可被超氧化物歧化酶所阻斷[15]。Gal-3 水平可隨著心衰的進(jìn)展而升高，可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)途徑參與心衰進(jìn)展。Ibarrola 等[16]探討Gal-3 對(duì)人心臟成纖維細(xì)胞氧化應(yīng)激的影響，發(fā)現(xiàn)Gal-3 下調(diào)心臟成纖維細(xì)胞中的抗氧化劑過(guò)氧還原蛋白-4（Prx-4）。Prx-4 分布在產(chǎn)生ROS 的細(xì)胞器和酶中，如細(xì)胞質(zhì)、線粒體和過(guò)氧化物酶體等，可控制心臟細(xì)胞內(nèi)的過(guò)氧化物水平。Prx-4 低表達(dá)會(huì)引起氧化代謝失衡，代謝產(chǎn)物導(dǎo)致組織損傷。Gal-3 還誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞的總抗氧化能力下降，增加過(guò)氧化物水平。同時(shí)，對(duì)Gal-3 基因進(jìn)行敲除處理，發(fā)現(xiàn)Prx-4 水平增強(qiáng)，總體的抗氧化水平提升，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。

Gal-3 降低了Prx-4 對(duì)心臟抗氧化保護(hù)作用的表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)物的升高。因此，改變抗氧化系統(tǒng)與活性氧生成之間的平衡可能是Gal-3 誘導(dǎo)心衰心臟損傷的一種新的致病機(jī)制，靶向降低心肌細(xì)胞ROS 是有必要考慮納入心衰治療。Gal-3 可作為一種新的氧化調(diào)節(jié)因子，但Gal-3 參與心臟氧化應(yīng)激作用及其機(jī)制的研究尚少，仍需更多的研究證實(shí)氧化應(yīng)激在心衰中致病影響。

2.3 Gal-3 在慢性心衰治療中的意義

研究發(fā)現(xiàn)，抑制Gal-3 的合成和分泌可以減少心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，從而延緩心肌重構(gòu)和心衰的發(fā)生發(fā)展。許多潛在的治療性抑制劑陸續(xù)被開發(fā)，目前研究發(fā)現(xiàn)抑制劑有改性柑橘果膠（MCP）、N-乙酰絲氨酸-天冬氨酸-脯氨酸（Ac-SDKP），是通過(guò)結(jié)合Gal-3的CRD 來(lái)抑制其蛋白活性作用[17]。

據(jù)報(bào)道，在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠模型中，小鼠的Gal-3 表達(dá)顯著增強(qiáng)、心肌間質(zhì)纖維化增多、左室收縮末期內(nèi)徑增加，但舒張末期內(nèi)徑未有改變。使用了MCP 治療后降低了Gal-3 的表達(dá)，小鼠的左室收縮末期內(nèi)徑減少，心臟切片中的纖維化組織數(shù)量下降，表明MCP 抑制Gal-3 活性作用，可逆轉(zhuǎn)左室重塑和收縮功能障礙，減少心臟間質(zhì)纖維化形成[18]。Liu等[19]為了解AC-SDKP 是否可以預(yù)防Gal-3 誘導(dǎo)的心臟炎癥、重構(gòu)和功能障礙進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用Gal-3 處理的大鼠，左室膠原含量、心肌間質(zhì)和血管周圍膠原沉積顯著增加，但AC-SDKP 治療組上述變化則受到了抑制，表明AC-SDKP 抑制Gal-3 引起的心臟病變。同時(shí)AC-SDKP 可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）/信號(hào)蛋白3（Smad3）通路，可降低Gal-3 誘導(dǎo)的纖維化前因子和炎癥因子的表達(dá)，緩解心臟重構(gòu)和功能障礙，并且也提示Gal-3 誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)可能與TGF-β/Smad3 蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活有關(guān)。

基于上述的研究發(fā)現(xiàn)，抑制Gal-3 能減緩心臟重構(gòu)的進(jìn)程，針對(duì)Gal-3 的治療是一種潛在心衰治療方法，可從Gal-3 的CRD、誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等各階段影響Gal-3 功能。但目前發(fā)現(xiàn)的相關(guān)抑制劑試驗(yàn)是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，暫未有臨床試驗(yàn)。針對(duì)心衰治療抑制劑的有效劑量問題仍未有確切的報(bào)道，與傳統(tǒng)心衰藥物治療效果是否達(dá)到相輔相成仍是個(gè)未知數(shù)，尚需具體的實(shí)驗(yàn)證明。

3 Gal-3 對(duì)慢性心力衰竭的診斷及預(yù)后價(jià)值

Gal-3 在心力衰竭的診斷、預(yù)后具有良好的臨床價(jià)值。研究表明Gal-3 在診斷心力衰竭的價(jià)值上并不劣于BNP。Yin 等[20]比較射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者（HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)保留性無(wú)心衰患者的Gal-3 和BNP 血漿水平，結(jié)果呈現(xiàn)Gal-3 水平診斷的敏感性明顯高于BNP。在探討Gal-3 與慢性心衰患者心室重構(gòu)及預(yù)后關(guān)系中，鄧虹等[21]發(fā)現(xiàn)慢性心衰患者Gal-3 及左心室質(zhì)量指數(shù)水平與NYHA 心功能分級(jí)呈正比；預(yù)后良好組的Gal-3 與左心室質(zhì)量指數(shù)水平明顯低于預(yù)后不良組，提示Gal-3 能夠有效反映出慢性心衰患者心室重構(gòu)及預(yù)后情況。另外，De Boer 等[22]對(duì)心衰的住院患者進(jìn)行Gal-3 與其他生物標(biāo)志物測(cè)定與隨訪，結(jié)果顯示Gal-3 水平加倍升高與不良預(yù)后呈相關(guān)性，聯(lián)合BNP 與單獨(dú)兩者相比明顯增加了預(yù)后價(jià)值，且與射血分?jǐn)?shù)保留性心衰（HFpEF）患者關(guān)系較為密切。因此，Gal-3 在2017 年ACC/AHA/HFSA HF 管理指南中已被批準(zhǔn)作為心衰患者風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估的診斷指標(biāo)[23]。依據(jù)指南BNP≥35 ng/L 或NT-proBNP≥125 ng/L 協(xié)助診斷慢性心衰，但Gal-3 血清水平數(shù)據(jù)尚未與BNP、NT-proBNP 具體羅列可得，風(fēng)險(xiǎn)分層、判斷預(yù)后的診斷血清水平未有確切報(bào)道。

Gal-3 不僅在慢性心衰患者中血清水平升高，也在心肌梗死、房顫等心血管疾病中高表達(dá)，慢性心衰通常伴隨其他心血管疾病出現(xiàn)。劉曉娟等[24]發(fā)現(xiàn)Gal-3在慢性心衰、房顫、慢性心衰合并房顫患者中呈高表達(dá)，但慢性心衰合并房顫患者Gal-3 水平最高，可能與房顫發(fā)生有關(guān)，表明Gal-3 在慢性心衰患者合并房顫時(shí)可提供預(yù)測(cè)性的臨床意義。然而，引起Gal-3 升高的疾病并非只有心血管疾病，且在慢性心衰合并各種引起Gal-3 升高疾病情況下，如何判斷其臨床意義，有待進(jìn)一步的臨床探討。

4 展望與結(jié)語(yǔ)

Gal-3 水平與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，主要參與心臟纖維化和心臟重構(gòu)的環(huán)節(jié)。Gal-3 介導(dǎo)引起心肌成纖維細(xì)胞增殖、膠原沉積引起心臟功能障礙是最重要的機(jī)制。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心衰心臟損傷，機(jī)制尚未研究成熟，Gal-3 增加心臟成纖維細(xì)胞中氧化應(yīng)激相關(guān)分子，減少抗氧化介質(zhì)，這表明Gal-3 可能是一種新的心臟氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)因子，但目前在這方面的作用研究相對(duì)缺乏，仍需大量的實(shí)驗(yàn)研究。對(duì)于心肌纖維化和心臟重構(gòu)而言，Gal-3 是潛在的治療靶點(diǎn)。Gal-3抑制劑可能是一種延緩心肌重構(gòu)和心衰的發(fā)生發(fā)展的新治療方法，與治療心衰的藥物使用有無(wú)影響與沖突，需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。研究表明Gal-3 提供心衰的臨床意義，可運(yùn)用到臨床工作中，單獨(dú)與BNP、NTProBNP 協(xié)助診斷與判斷預(yù)后尚有一定的爭(zhēng)議，具體的確切參考水平仍未知，需要開展新思路與大量臨床研究數(shù)據(jù)闡明。