雷秋成，張?jiān)氯A，鄭華珍，王峰杰，甄作均，陳煥偉*

（1.廣東省佛山市第一人民醫(yī)院1.肝臟胰腺外科；2.病理科；3.檢驗(yàn)科，廣東佛山 528000）

肝內(nèi)膽管淋巴上皮瘤樣膽管癌（LEL-ICC）是一種罕見的肝內(nèi)膽管癌的亞型，由未分化的上皮細(xì)胞和大量淋巴細(xì)胞組成。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，約80% LEL-ICC 與EB 病毒感染有關(guān)。該病發(fā)病率低，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，常易誤診為肝細(xì)胞癌。現(xiàn)將我科收治的1 例EB 病毒陽性肝內(nèi)膽管淋巴上皮瘤樣膽管癌（EBV+LEL-ICC）患者情況報(bào)告如下。

1 病例

患者，男，63 歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位病變1 周”于2018 年4 月23 日入住佛山市第一人民醫(yī)院。入院前1 周患者到我院體檢，行腹部B 超提示肝內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)，進(jìn)一步行腹部增強(qiáng)CT 提示肝S2 段見結(jié)節(jié)灶，動(dòng)脈期呈明顯強(qiáng)化，門脈期強(qiáng)化程度減低，呈快進(jìn)快退表現(xiàn)，大小約22 mm，肝S2 段見結(jié)節(jié)灶，動(dòng)脈期呈明顯強(qiáng)化，門脈期強(qiáng)化程度減低，呈快進(jìn)快退表現(xiàn)，大小約22 mm，考慮小肝癌（見圖1）。既往有“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”病史。入院體格檢查：鞏膜無黃染，腹平坦，腹壁靜脈無曲張，全腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)無叩痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：乙肝表面抗原（+），丙型肝炎病毒抗體（-），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 IU/L，總膽紅素11.2 μmol/L，白蛋白43.8 g/L；甲胎蛋白（AFP）為2.79 mg/L 未見升高；癌胚抗原（CEA）為2.45 μg/L 未見升高；CA19-9 為11.80 U/mL 未見升高。初步診斷為肝細(xì)胞癌。患者于2018 年4 月27 日行腹腔鏡左肝外葉切除術(shù)。術(shù)中探查：肝臟無硬化改變，左肝外葉腫瘤，直徑約2 cm，表面可見，質(zhì)地硬，呈多結(jié)節(jié)融合，未發(fā)現(xiàn)腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移征象。術(shù)后病理報(bào)告：肝臟灰白腫物大小2 cm×2 cm×2 cm，鏡下見淋巴細(xì)胞豐富，可見濾泡結(jié)構(gòu)形成，其間見腺樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核圓形，染色質(zhì)淺染，胞漿嗜堿性豐富，未見明確脈管內(nèi)癌栓和神經(jīng)束侵犯（見圖2 a）。免疫組化：CK19 腺管（+），CK7 腺管（+），CEA（-），Hepatocyte（-），CD3 淋巴細(xì)胞（+），CD20 淋巴細(xì)胞（+），Kappa 及Lambda 未見輕鏈抑制，Ki-67 約10%（+），原位雜交：EBER（+）（見圖2 b）?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好出院。術(shù)后3 年余復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)。

圖1 EBV+LEL-ICC 患者術(shù)前CT 結(jié)果

圖2 EBV+LEL-ICC 患者術(shù)后標(biāo)本病理結(jié)果

2 討論

EB 病毒是一種具有致癌特性的皰疹病毒，它可引起許多淋巴增生性疾病，包括Burkitt 淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和移植后淋巴增生性疾病，并在上皮性癌癥中發(fā)揮重要作用，如鼻咽癌和淋巴上皮瘤樣癌。淋巴上皮瘤樣癌是一種罕見的實(shí)體，已在多個(gè)器官部位報(bào)道，包括唾液腺、氣管、肺、胸腺、食管、胃、宮頸、陰道及泌尿道等[1]，但原發(fā)于肝臟較罕見。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，肝臟淋巴上皮瘤樣癌可分為淋巴上皮瘤樣肝細(xì)胞癌和淋巴上皮瘤樣膽管細(xì)胞癌[2]。EB 病毒表達(dá)與否，原因未完全清楚。淋巴上皮瘤樣肝細(xì)胞癌的EB 病毒多表達(dá)陰性，而淋巴上皮瘤樣肝內(nèi)膽管癌（EBV+LEL-ICC）的EB 病毒多表達(dá)陽性[2]。

1996 年首次報(bào)道了膽道系統(tǒng)淋巴上皮瘤樣癌（EBV+LEL-ICC），并證實(shí)了EB 病毒基因在惡性上皮細(xì)胞中的表達(dá)。EBV+LEL-ICC 是一種罕見的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，被認(rèn)為是肝癌的一種特殊亞型。它典型的組織特點(diǎn)為多形性癌細(xì)胞伴大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，生存率高于普通的膽管細(xì)胞癌[3]。EBV+LEL-ICC 起源于混合性導(dǎo)管腺體的EB 病毒感染，原因是這些腺體在形態(tài)學(xué)上與已知易感染EBV 的鼻咽部腺體相似。EBV可能在EBV+LEL-ICC 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其機(jī)制可能與EBV 感染引起的免疫應(yīng)答有關(guān)。Huang等[4]采用原位雜交技術(shù)檢測(cè)了20 例EBV+LEL-ICC組織的基因組學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，至少3 個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)了突變基因，包括MUC4、DNAH1、GLI2、LIPE、MYH7、RP11-766F14.2 和WDR36。最近研究表明EBV+LELICC 與pTERT 和TP53 突變顯著相關(guān)[5]。在基因表型上，EBV+LEL-ICC 的突變模式與普通肝內(nèi)膽管癌不同，原因尚未清楚[4]。

我們通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，至今為止共有86 例EBV+LEL-ICC 報(bào)告病例[4-7]，其男性28 例，女性58 例，年齡19～79 歲，其中63.9%（55/86）為亞洲女性。EBV+LEL-ICC 的癌腫發(fā)生于左、右肝葉并無明顯差異，多為單發(fā)病灶，多數(shù)腫瘤直徑大于2 cm[8]。研究報(bào)道，EBV+LEL-ICC 患者更易發(fā)生病毒性肝炎和肝硬化[5]。EBV+LEL-ICC 臨床表現(xiàn)無明顯特異性，腫塊較大時(shí)可出現(xiàn)腹痛不適。超聲圖像特征常表現(xiàn)為低回聲或混合性回聲。本病例CT 影像學(xué)表現(xiàn)與肝細(xì)胞癌相似，加之乙肝表面抗原陽性，入院誤診為肝細(xì)胞癌。與CT 增強(qiáng)掃描比較，PET-CT 會(huì)更早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶[9]。EBV+LEL-ICC 主要靠組織病理學(xué)和免疫組化確診。淋巴上皮瘤樣癌定義為每10 個(gè)高倍視野中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)超過100 個(gè)，臨床上結(jié)合免疫組化提示CK19（+）和EBEV 原位雜交（+），可考慮診斷EBV+LEL-ICC。本病例患者考慮與EB 病毒感染有關(guān)，免疫組化提示EBEV 原位雜交（+）、CK19（+），CK19（+）表明疾病起源于膽管。EBV+LEL-ICC 主要需與以下疾病進(jìn)行鑒別[8]：（1）肝細(xì)胞癌；（2）膽管細(xì)胞癌；（3）淋巴上皮瘤樣肝細(xì)胞癌；（4）伴有淋巴細(xì)胞反應(yīng)的普通型肝癌；（5）轉(zhuǎn)移性淋巴上皮瘤樣癌；（6）淋巴瘤。

EBV+LEL-ICC 的預(yù)后比普通膽管癌的預(yù)后要好，與普通膽管癌相比，EBV+LEL-ICC 術(shù)后復(fù)發(fā)率低、生存率長(zhǎng)[10]，EB 病毒陽性表達(dá)與否對(duì)預(yù)后的影響并不清楚。有研究表明，EBV+LEL-ICC 良好的預(yù)后可能與腫瘤浸潤(rùn)性B 細(xì)胞和CD8 T 細(xì)胞增強(qiáng)的局部免疫激活有關(guān)[4]。由于發(fā)病率低，目前LEL-ICC 的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案還沒有達(dá)到共識(shí)，手術(shù)仍然被認(rèn)為是最有效的治療方法。研究表明術(shù)后放療可能是有益的。Lee[11]報(bào)告了1 例LEL-ICC 并肝門及胰頭后區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)后接受放療，術(shù)后54 個(gè)月仍存活。由于LELICC 預(yù)后普遍較好，該報(bào)告病例的良好預(yù)后尚未被證實(shí)是術(shù)后放療的結(jié)果。Aosasa 等[12]報(bào)告一個(gè)類似的腹腔淋巴轉(zhuǎn)移病例，行擴(kuò)大右半肝切除+淋巴結(jié)清掃，術(shù)后未接受放療，患者術(shù)后20 個(gè)月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。根治術(shù)后一般預(yù)后良好，術(shù)后應(yīng)慎重采用輔助治療。2017 年國(guó)內(nèi)報(bào)道，2 例EBV+LELICC 患者術(shù)后給予全身GS 方案（吉西他濱+替吉奧）進(jìn)行6 個(gè)周期的化療，隨訪2～3 年余，2 例患者均未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6]。2021 年日本醫(yī)生Nogami 等[7]報(bào)道1 位有慢性乙型肝炎病史的27 歲中國(guó)女性患者，MRI 提示肝內(nèi)腫瘤10 mm，初步考慮肝細(xì)胞癌，接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腫瘤穿刺活檢和射頻消融，術(shù)后病理提示EBV+LEL-ICC，術(shù)后隨訪6 個(gè)月未見腫瘤復(fù)發(fā)。經(jīng)皮射頻消融術(shù)亦可能是治療早期、腫瘤直徑小的EBV+LEL-ICC 的一種治療方法。有研究報(bào)道，LELICC 患者腫瘤細(xì)胞有程序性細(xì)胞死亡配體1（PDL1）的過表達(dá)及其淋巴細(xì)胞有程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）過表達(dá)[4，13]，因此PD-L1 或PD-1 有望成為治療EBV+LEL-ICC 患者的潛在靶向治療藥物。

總之，EBV+LEL-ICC 是一種非常罕見的肝內(nèi)膽管癌的亞型，臨床表現(xiàn)無特異性，主要靠病理診斷，其治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后預(yù)后較好，聯(lián)合術(shù)后放療或化療或免疫治療可能會(huì)延長(zhǎng)患者的生存期。