王霞紅 朱玉婷 徐先明

血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)可以全面反映血液凝固及溶解的全過程，能夠幫助分析凝血功能異常的直接原因，已被廣泛地應(yīng)用于心血管疾病、圍手術(shù)期、高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)事件、ICU等情況下凝血-纖溶功能的監(jiān)測。有研究[1-3]報(bào)道顯示，與傳統(tǒng)凝血檢測(conventional coagulation test，CCT)相比，TEG更具應(yīng)用優(yōu)勢。近10年來，TEG監(jiān)測在產(chǎn)科領(lǐng)域中逐漸開展，但目前其應(yīng)用有限，本文就TEG在產(chǎn)科領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CCT相關(guān)指標(biāo)

CCT使用的標(biāo)本是全血離心獲得的血漿，相關(guān)檢測指標(biāo)包括APTT、PT、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)及纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)。APTT和PT分別是反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和外源性凝血系統(tǒng)的靈敏指標(biāo)，TT是病理性抗凝物質(zhì)及異常纖溶的篩查指標(biāo)。因此，CCT能夠反映凝血過程的啟動項(xiàng)，并且每一項(xiàng)指標(biāo)能夠反映凝血過程的某個(gè)環(huán)節(jié)。

2 TEG相關(guān)指標(biāo)

1948年德國Hellmut Harter博士首次報(bào)道了TEG，TEG是應(yīng)用TEG分析儀，短時(shí)間內(nèi)用3 mL全血在37 ℃的檢測條件下動態(tài)模擬體內(nèi)凝血過程和纖溶過程。TEG常用的指標(biāo)中，R值即凝血反應(yīng)時(shí)間，是從測試開始至初始纖維蛋白形成的時(shí)間，反映內(nèi)源性、外源性凝血途徑中凝血因子的水平和活性，體現(xiàn)了凝血啟動過程中凝血因子的綜合作用結(jié)果。R值的正常參考值為5～8 min，R值增大提示凝血因子含量不足或存在外源性抗凝劑，機(jī)體處于低凝狀態(tài)，有出血傾向；R值降低則提示凝血因子含量過多或活性增強(qiáng)，存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。K值即形成穩(wěn)定血凝塊所需的時(shí)間，是從血栓形成至TEG波幅達(dá)到20 mm的時(shí)間，主要與Fbg水平相關(guān)，而血小板計(jì)數(shù)對K值的影響較小。K值的正常參考值為1～3 min，K值縮短提示Fbg異常增多，存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，反之K值延長提示Fbg減少，有出血傾向。α角即形成血凝塊的最大速度，是從曲線分叉至最大切線的角度K值所對應(yīng)的曲線點(diǎn)和X軸形成的夾角，主要反映Fbg的功能。α角的正常參考值為53o～72o；>72o提示Fbg增高，凝血功能增強(qiáng)；<53o提示Fbg減少，凝血功能減弱。MA值即血凝塊的最大強(qiáng)度和穩(wěn)定性，是TEG曲線中最大波幅，主要受血小板數(shù)量及功能影響。MA值的正常參考值為50～70 min，MA值增大提示血小板數(shù)量增多或活性增強(qiáng)，有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，反之MA值減少提示血小板數(shù)量減少或活性減弱，有出血傾向。CI值即凝血功能綜合指數(shù)，可用于個(gè)體總體凝血狀態(tài)的評價(jià)。CI值的正常參考值為-3～3，CI值<-3表示低凝狀態(tài)，CI值>3表示高凝狀態(tài)。LY30值即血凝塊消融或減少的速率，是MA值形成后30 min波幅下降的百分率。LY30的正常參考值為0～7.5%，若LY30值>7.5%，提示個(gè)體處于高纖溶狀態(tài)，即纖溶亢進(jìn)。

3 TEG與CCT的功能比較

通過對比TEG與CCT的相關(guān)指標(biāo)，不難發(fā)現(xiàn)兩者的不同之處，TEG是用全血進(jìn)行檢測，而CCT是用離心后的血漿進(jìn)行檢測，因此CCT中缺乏紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板等重要的血液成分，而這些成分在正常的凝血功能中發(fā)揮著巨大的作用。另外，TEG要求在37 ℃時(shí)進(jìn)行檢測，而CCT檢測無溫度要求，由于各種血液成分在不同溫度下發(fā)生反應(yīng)的結(jié)果有所不同，所以從更好地模擬人體的基本情況角度，TEG更符合人體的生理狀態(tài)，其檢測結(jié)果更能反映人體的真實(shí)情況。從指導(dǎo)臨床的及時(shí)性來看，TEG可以在短時(shí)間內(nèi)得到檢測報(bào)告，而CCT的檢測結(jié)果報(bào)告需要耗時(shí)60 min，因此CCT不利于快速、及時(shí)地指導(dǎo)臨床處理，尤其在臨床搶救危重患者分秒必爭的時(shí)刻，其可能存在延誤診治時(shí)機(jī)的致命不足。

血液中各種成分在凝血-纖溶的過程中不是孤立地發(fā)揮作用，而是彼此交互地發(fā)揮作用，而CCT不能體現(xiàn)這種聯(lián)合作用。在CCT相關(guān)指標(biāo)中，F(xiàn)bg僅反映了其含量，而在實(shí)際人體的凝血-纖溶過程中，F(xiàn)bg功能是否正常至關(guān)重要。Fbg不僅在凝血過程中起到凝血酶底物的作用，而且在抗凝系統(tǒng)中受纖溶酶作用分解為多種具有生理活性的小片段，還在血小板凝聚過程中與血小板表面糖蛋白結(jié)合介導(dǎo)血小板聚集，因此Fbg作為凝血功能的媒介具有多功能性，此多功能性在TEG檢測中能夠得到綜合體現(xiàn)。另外，在TEG相關(guān)指標(biāo)中，MA值不僅反映了血小板的數(shù)量及功能，也反映了血小板與凝血因子之間的相互影響，原因是凝血酶作為血小板最重要的激活劑，其生成量是否充分決定著血小板的活化程度，而CCT指標(biāo)不能反映血小板的數(shù)量與活性。

從檢測結(jié)果的全面性來看，CCT的檢測結(jié)果不能提供血凝塊的強(qiáng)度、凝血因子之間的相互作用、血小板的功能和纖溶功能；而TEG的檢測結(jié)果可以反映凝血過程中血凝塊的形成速度、血凝塊的堅(jiān)固性和彈力度、血凝塊的穩(wěn)定性及血凝塊的溶解狀態(tài)，同時(shí)能夠動態(tài)評估血小板與凝血級聯(lián)反應(yīng)，以及白細(xì)胞、紅細(xì)胞等對血漿因子活動的影響，因此TEG從全局的角度闡釋了血液凝固-纖溶的動態(tài)變化[4-6]。

在CCT相關(guān)指標(biāo)中，雖然TT是反映異常纖溶的指標(biāo)，但其不能進(jìn)一步辨別纖溶，而通過TEG的檢測結(jié)果能夠?yàn)榕R床提供精確原因從而指導(dǎo)治療。在TEG相關(guān)指標(biāo)中，若LY30值>7.5%同時(shí)伴有CI值≤1提示原發(fā)性纖溶亢進(jìn)，需要使用抗纖溶藥物予以糾正；若LY30值>7.5%同時(shí)伴有CI值≥3則提示繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，需要使用抗凝藥物進(jìn)行糾正。因此，根據(jù)TEG的相關(guān)參數(shù)能夠判斷凝血活動中凝血因子、血小板、纖維蛋白、纖維蛋白溶解的異常情況，有助于分析凝血功能異常的直接原因[7-8]，從而幫助臨床醫(yī)師采用正確的干預(yù)措施。正是因?yàn)門EG在凝血-纖溶檢測方面相較于CCT有更大的優(yōu)勢，目前產(chǎn)科正在逐步開展TEG。

4 TEG在產(chǎn)科中的應(yīng)用進(jìn)展

4.1 在產(chǎn)后出血中的應(yīng)用進(jìn)展 產(chǎn)后出血是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，及時(shí)地發(fā)現(xiàn)凝血-纖溶異常的原因并積極地進(jìn)行出血管理有助于挽救患者的生命。研究[9]證實(shí)，在產(chǎn)后大出血期間，TEG監(jiān)測能夠快速、可靠地檢出纖維蛋白的降低及血小板的減少，有助于醫(yī)師及時(shí)診斷凝血功能障礙并給予適當(dāng)?shù)妮斞С种委?，還能夠指導(dǎo)成分輸血并減少血液制品的使用，從而降低患者的病死率、再手術(shù)率及出血率。Wang等[10]報(bào)道了1例陰道分娩的嚴(yán)重產(chǎn)后出血患者，經(jīng)過大量輸血及各種保守治療無效后切除子宮，但是患者術(shù)后仍然反復(fù)發(fā)生不明原因的持續(xù)性腹腔及陰道出血。該患者CCT各項(xiàng)指標(biāo)均異常，但根據(jù)這些指標(biāo)的變化不能判斷持續(xù)性出血的原因，后經(jīng)TEG檢測發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在肝素反應(yīng)，進(jìn)一步推導(dǎo)出患者體內(nèi)有內(nèi)源性肝素樣物質(zhì)，最終通過輸注魚精蛋白徹底止血挽救了患者的生命。

早在2014年，《產(chǎn)后出血評估和管理的國際專家小組共識》[11]即明確指出，在條件允許的情況下發(fā)生產(chǎn)后出血后應(yīng)進(jìn)行TEG監(jiān)測，每45～60 min檢測1次，直至異常出血得到控制，并且可根據(jù)TEG監(jiān)測結(jié)果指導(dǎo)血制品的輸注。2015年ASA指南推薦TEG作為剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)后出血治療的評估工具[12]。2019年歐洲創(chuàng)傷指南推薦應(yīng)用TEG指導(dǎo)圍產(chǎn)期嚴(yán)重出血的處理[13]。

以上的研究結(jié)果和指南推薦提示，在臨床工作中有條件的醫(yī)院可以將TEG檢測納入初診建卡的檢查項(xiàng)目，通過對比排查及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些CCT不能發(fā)現(xiàn)、可能致命的異常情況，從而提醒臨床醫(yī)師提前做好預(yù)防產(chǎn)后出血發(fā)生的基礎(chǔ)工作。在分娩過程中產(chǎn)婦一旦發(fā)生產(chǎn)后出血，臨床更應(yīng)該將TEG作為首要的檢測項(xiàng)目，通過對比產(chǎn)后出血時(shí)TEG的檢測結(jié)果與初診建卡時(shí)TEG的檢測結(jié)果，結(jié)合患者發(fā)生產(chǎn)后出血時(shí)的癥狀和體征進(jìn)行綜合分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生產(chǎn)后出血的原因和環(huán)節(jié)，從而督促臨床及時(shí)地開展針對性的治療工作，正確地選擇血液制品輸注的品種及數(shù)量，從根本上解決不明原因盲目治療、不明目標(biāo)盲目輸血等問題，進(jìn)一步保障孕產(chǎn)婦的生命安全和提高產(chǎn)科救治質(zhì)量。

4.2 在凝血功能亢進(jìn)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展 妊娠期由于凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)發(fā)生變化，使孕產(chǎn)婦處于生理性高凝狀態(tài)，胎盤剝離面形成血栓以減少產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是病理性高凝狀態(tài)則具有一定程度的危害性，嚴(yán)重者可威脅母嬰生命。妊娠糖尿病及妊娠高血壓患者均存在病理性高凝狀態(tài)，需要臨床通過有效的檢測手段及早地發(fā)現(xiàn)并及時(shí)地進(jìn)行干預(yù)。

妊娠高血壓患者的發(fā)病機(jī)制是子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細(xì)胞重鑄障礙，導(dǎo)致胎盤缺血、缺氧而釋放多種胎盤因子入血，從而促使炎癥反應(yīng)發(fā)生及血管內(nèi)皮損傷，激活血小板、凝血因子及凝血級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致妊娠高血壓患者發(fā)生凝血功能亢進(jìn)。Murray等[14]對28例正常血壓孕婦和31例子癇前期孕婦的CCT和TEG檢測結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，在CCT不能顯示兩者凝血功能差異的情況下，TEG顯示子癇前期孕婦的MA值和CI值較正常血壓孕婦明顯升高，凝血功能明顯增強(qiáng)。He等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在不同程度的子癇前期患者之間，重度子癇前期患者的R值和K值均顯著低于輕度子癇前期患者，CI值和α角均顯著高于輕度子癇前期患者，而且K值和CI值對不同程度子癇前期之間的鑒別具有較高的靈敏度和特異度；同時(shí)He等對不同程度子癇前期患者的CCT和血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示CCT和血小板計(jì)數(shù)在重度子癇前期患者與輕度子癇前期患者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為TEG在妊娠高血壓的高凝狀態(tài)診斷方面優(yōu)于CCT。

妊娠糖尿病患者的高凝狀態(tài)是由長期高血糖刺激引起的，高血糖可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)血管內(nèi)皮受損、血液成分及比例失調(diào)、凝血因子及纖維蛋白合成增加、血小板活化異常、纖維蛋白溶解活性異常，從而表現(xiàn)為凝血功能亢進(jìn)。研究[16]顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的MA值增大，且糖化血紅蛋白水平與MA值密切相關(guān)，MA值越大，糖化血紅蛋白水平越高，血糖控制越不理想。通過分析大量的臨床數(shù)據(jù)還可以發(fā)現(xiàn)，CCT相關(guān)參數(shù)在正常妊娠孕婦與妊娠糖尿病患者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為TEG在妊娠糖尿病的高凝狀態(tài)診斷方面優(yōu)于CCT。

以上探討結(jié)果提示，CCT指標(biāo)不能很好地監(jiān)測妊娠高血壓和妊娠糖尿病患者的凝血功能狀態(tài)，TEG參數(shù)是CCT的有效補(bǔ)充，可以較CCT更靈敏、更早地發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓和妊娠糖尿病患者的凝血功能異常。此外，根據(jù)TEG參數(shù)能夠有效判斷疾病的嚴(yán)重程度，因此TEG參數(shù)可作為反映凝血功能亢進(jìn)發(fā)病早期的標(biāo)志物，對于類似疾病可以早期開展TEG檢測并動態(tài)觀察其變化，以準(zhǔn)確評估疾病的進(jìn)展情況。

4.3 在產(chǎn)科其他方面的應(yīng)用進(jìn)展 有學(xué)者將TEG用于研究低分子肝素預(yù)防劑量對妊娠期和產(chǎn)褥期凝血功能的影響，該研究[17]分別在注射低分子肝素前及注射低分子肝素后4、8和10 h采集血液標(biāo)本，檢測發(fā)現(xiàn)所有標(biāo)本的R值、K值、α角及MA值均無明顯變化，證實(shí)了指南中在神經(jīng)阻滯前10～12 h及拔除硬膜外導(dǎo)管后10～12 h可以常規(guī)應(yīng)用低分子肝素的建議。還有將TEG用于妊娠合并血小板減少疾病以了解妊娠期血小板減少的安全范圍，用于妊娠期纖溶疾病以指導(dǎo)氨甲環(huán)酸的使用時(shí)機(jī)等的報(bào)道[18]。

TEG在產(chǎn)科臨床應(yīng)用中的價(jià)值已經(jīng)得到一定肯定，但其在產(chǎn)科的應(yīng)用仍然有限，因?yàn)門EG也存在一定的局限性，如TEG無法模擬血管內(nèi)皮細(xì)胞等血管壁相關(guān)因素對凝血過程的影響。目前廠家提供的TEG各指標(biāo)的正常參考值范圍主要基于國外研究報(bào)道，我國尚無基于大型臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前研究人員正在推陳出新，研發(fā)更完善的TEG檢測系統(tǒng)，期待新一代檢測系統(tǒng)能夠更好地服務(wù)于患者。

5 小 結(jié)

CCT指標(biāo)僅能夠針對血栓形成過程中某個(gè)特定階段或某些特定成分進(jìn)行判斷，無法動態(tài)地監(jiān)測血栓形成的全過程、血塊凝固的強(qiáng)度及凝血因子與血小板、Fbg之間的交互作用，更無法動態(tài)反映纖維蛋白溶解過程。而TEG指標(biāo)可兼顧血液中的其他成分，如血細(xì)胞及血小板等的相互影響，血凝塊形成的速度、強(qiáng)度、穩(wěn)定性，F(xiàn)bg、血小板的數(shù)量和質(zhì)量，以及纖維蛋白溶解等因素，因此與CCT相比，TEG可在不需要單獨(dú)分析各種凝血成分的情況下對凝血-纖溶功能進(jìn)行更全面的評估，值得在產(chǎn)科推廣應(yīng)用。