靳 蕊 李景南

藥源性胃腸道損傷在臨床上十分常見，引起胃腸道損傷的藥物數(shù)量龐大，常見的胃腸道損傷相關藥物包括NSAID、抗血小板藥，以及化學治療(簡稱化療)藥物等。藥物誘發(fā)的胃腸道病變部位可局限于胃腸道的某一段，也可累及整個胃腸道。藥源性損傷的表現(xiàn)多樣，從無癥狀的組織學變化，到常見的藥源性腹瀉，甚至可出現(xiàn)致命的胃腸道出血或穿孔。臨床醫(yī)師應該關注藥物引起的胃腸道病變的可能性，提高辨識能力，及時治療并預防藥源性胃腸道損傷。本文重點闡述了臨床常見藥物的胃腸道損傷表現(xiàn)及其治療和預防新思路，旨在提高臨床醫(yī)師對藥源性胃腸道損傷的認識，規(guī)范臨床診療。

1 誘發(fā)胃腸道損傷的常見藥物

1.1 NSAID NSAID具有抗炎、抗風濕、解熱、鎮(zhèn)痛效應，是最常用的處方藥，也是最常見的誘發(fā)胃腸道損傷的藥物。NSAID可通過全身和局部作用導致胃腸道黏膜損傷。NSAID進入體內后，非特異性抑制環(huán)氧合酶活性，減少內源性前列腺素的合成，在發(fā)揮抗炎作用的同時削弱了前列腺素對胃腸道黏膜的保護作用。目前已公認NSAID可以直接損傷胃腸道黏膜表面，導致黏膜糜爛、潰瘍、出血[1]。除上述機制外，近年的研究[2]結果發(fā)現(xiàn)，NSAID還可通過影響腸道菌群，激活Toll樣受體和局部炎癥因子的釋放，對胃腸道黏膜造成損傷。NSAID誘發(fā)胃腸道損傷可能無明顯癥狀，也可能表現(xiàn)為消化不良、無規(guī)律性的上腹痛等不典型癥狀。癥狀與內鏡下表現(xiàn)往往并不一致，僅憑患者的臨床表現(xiàn)可能誤判NSAID相關胃腸道損傷的嚴重程度[1]。約10%～25%的患者在長期服用NSAID后發(fā)生消化性潰瘍，其中以胃潰瘍居多。部分消化性潰瘍患者無明顯癥狀或無節(jié)律性上腹痛，易并發(fā)消化道出血或穿孔[1]。因此，長期服用NSAID的患者即使癥狀不典型也需要警惕藥源性胃腸道損傷的發(fā)生。

1.2 抗血小板藥物 阿司匹林是臨床最常用的抗血小板藥物，其對胃腸道黏膜的損傷機制與其他NSAID相同。氯吡格雷等ADP受體抑制劑不同于阿司匹林，其對胃腸道黏膜無直接損傷作用，而是通過其活性代謝產(chǎn)物與血小板表面ADP受體結合，抑制血小板聚集，從而阻礙潰瘍愈合?？寡“逅幬镆鸬奈改c道損傷多于患者服藥后12個月內發(fā)生，3個月內達高峰[3]。臨床表現(xiàn)包括消化不良，胃腸道黏膜糜爛、潰瘍，甚至發(fā)生危及生命的消化道出血、穿孔，少數(shù)患者可能發(fā)生腸狹窄。近年來，雙聯(lián)抗血小板治療的患者中多數(shù)接受質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)治療，下消化道出血的發(fā)生率顯著高于上消化道出血[3]。

1.3 化療藥物 大多數(shù)腫瘤患者在術前、術后或放射治療(簡稱放療)的同時接受化療，盡管化療可大大提高腫瘤患者的生存率，但化療相關胃腸道不良反應顯著影響患者的治療效果及生活質量。消化道不良反應發(fā)生風險與化療藥物呈正相關，在接受標準化療方案治療的患者中約40%的患者發(fā)生消化道不良反應，而接受高劑量化療方案治療的患者的消化道不良反應發(fā)生率高達100%[4]?；熕幬锶缍嗳岜刃?、環(huán)磷酰胺等，可直接或間接破壞胃腸道黏膜，進而引發(fā)消化道潰瘍并破壞腸道黏膜屏障的完整性。常見的臨床癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛、便秘和腹瀉，其中腹瀉是導致腫瘤患者治療延遲、化療藥物劑量減量或停藥最主要的原因[5-6]。新型腫瘤治療方法免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點與其配體結合，增加T細胞活性，促進腫瘤清除。然而，T細胞活化后不僅清除腫瘤細胞，也攻擊正常組織，引起腸道黏膜損傷，導致腹瀉。因此，積極預防化療相關胃腸道不良反應對提高腫瘤患者化療效果，改善預后有重要的意義。

2 藥源性胃腸道損傷的部位

藥物引起的胃腸道損傷部位廣泛，食管、胃、小腸、結腸均可發(fā)生，小腸和結腸是藥物相關胃腸道損傷常見的部位，占所有胃腸道不良反應的20%～40%。有研究[7]報道，近100種藥物可以導致食管損傷，其中約50%與包括阿司匹林在內的NSAID有關。然而，食管損傷并不是NSAID最常見的胃腸道損傷。胃腸道損傷主要發(fā)生于胃和十二指腸，但NSAID相關小腸和結腸損傷的發(fā)生率可能一直被低估，研究[8]結果表明，服用NSAID超過1年的患者小腸黏膜損傷發(fā)生率為22%～81%。引起NSAID相關腸道損傷的危險因素尚未明確，然而研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，與PPI對NSAID相關上消化道損傷的保護作用相反，PPI能增高小腸損傷的發(fā)生率。除NSAID外，霉酚酸酯、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑等免疫抑制劑，如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、來那度胺等化療藥物，免疫檢查點抑制劑，以及降壓藥物，如奧沙坦等均可引起小腸、結腸損傷。誘發(fā)胃腸道損傷的藥物眾多，且損傷部位廣泛，極大地增加了藥物相關胃腸道損傷的診斷難度。對于高度懷疑藥物性胃腸炎且胃腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)病變的患者，建議進一步行膠囊內鏡或小腸鏡以排除小腸病變。

3 預防藥源性胃腸道損傷的新思路

治療藥源性胃腸道損傷，最重要的是停止使用相關藥物，一般停藥后患者的臨床癥狀會自然緩解。但對于無法停藥的患者，預防藥源性胃腸道損傷尤為重要。對于必須長期口服NSAID或抗血小板藥物的患者，尤其是老年患者，需檢測并根除幽門螺桿菌，同時予PPI治療。對于已經(jīng)發(fā)生NSAID相關胃腸道損傷的患者，首選PPI治療胃黏膜損傷，小腸黏膜損傷患者可以單用內源性黏膜保護劑如瑞巴派特、替普瑞酮或聯(lián)合PPI預防和治療[2,11]?？筛鶕?jù)NSAID使用情況制訂具體療程，必要時需長期使用內源性黏膜保護劑預防NSAID相關胃腸道損傷發(fā)生。除聯(lián)合PPI、H2受體拮抗劑或黏膜保護劑治療外，特異性環(huán)氧合酶-2抑制劑也可降低胃腸道損傷的發(fā)生。目前已上市的該類藥物有塞來昔布和羅非昔布，但藥物安全性方面有待進一步驗證[1]。預防和治療抗血小板藥物引起的胃腸道損傷首選PPI，無法耐受PPI治療的患者也可以選擇H2受體拮抗劑或黏膜保護劑進行預防和治療，但療效劣于PPI[3]。聯(lián)合PPI治療的時間依據(jù)患者具體情況決定，對于高危人群，如老年人，既往有消化道出血、潰瘍、消化不良、胃食管反流病史或聯(lián)合抗凝、NSAID、糖皮質激素治療的患者，建議在抗血小板治療前6個月聯(lián)合PPI治療，6個月后改用H2受體拮抗劑或間斷給予PPI治療[3]?；熁蚍暖熛嚓P胃腸道黏膜損傷可以選擇硫糖鋁等外源性保護劑灌腸進行預防，支持含乳酸桿菌的益生菌制劑預防放、化療相關腹瀉。推薦高壓氧治療放療相關直腸炎，不支持使用米索前列醇栓劑預防放療相關直腸炎。目前，全身應用谷氨酰胺預防標準劑量或高劑量化療相關胃腸道損傷的療效仍證據(jù)不足[12]。腸道微生態(tài)在黏膜保護中發(fā)揮重要作用，益生菌及其代謝產(chǎn)物如丁酸、丙酸等短鏈脂肪酸，在保護腸道黏膜和調節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要作用，為腸道黏膜屏障的保護提供了新思路。

4 小 結

總之，藥物引起的胃腸道不良反應在臨床上十分常見且復雜，臨床醫(yī)師應關注藥源性胃腸道損傷并盡量避免藥物相關胃腸道不良反應的發(fā)生。如出現(xiàn)藥源性胃腸道損傷，應根據(jù)患者具體情況，個性化選擇治療藥物。