康維權(quán)

（定西市人民醫(yī)院，甘肅 定西 743000）

胃癌（Gastric cancer，GC）是世界各國最常見的惡性腫瘤之一，在所有癌癥中，GC的發(fā)病率和死亡率位居第2位。胃癌以胃竇癌和胃癌為主，但胃食管交界癌的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢。研究表明，青年人胃癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。然而，胃癌是一個多階段、多因素的綜合性疾病，可依據(jù)病理改變分為早期胃癌和晚期胃癌。早期胃癌根治術(shù)預后良好，5年總生存率超過97%[1]。但由于胃癌的診斷經(jīng)常在晚期[2]，且死亡率高。因此，胃癌的早期診斷對提高患者生存率具有至關重要的作用。腫瘤血清標志物是胃癌早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要依據(jù)。目前，血清標記物作為生理、病理過程或?qū)χ委煾深A的藥理反應指標而被客觀測量和評估。近年來，通過基因組分析發(fā)現(xiàn)了多種與DNA、RNA、外泌體等相關的血清標志物。這些血清標記物對癌癥診療的進展、治療策略的選擇和有效的隨訪計劃都有很大幫助?；诖耍ㄟ^查閱國內(nèi)外相關文獻，對胃癌相關的腫瘤血清標志物作一綜述，旨在為臨床早期發(fā)現(xiàn)、診斷胃癌提供參考。

1 腫瘤標志物

腫瘤標志物（Tumor Marker，TM）又被稱為腫瘤標記物，是一類分泌并產(chǎn)生于惡性腫瘤組織細胞的生物活性物質(zhì)[3]，其中多數(shù)分泌于血液中，為血清相關標志物，這類物質(zhì)可間接反映出腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)移、侵襲程度，也可在一定程度上反映出腫瘤的分化類型，因此該物質(zhì)對腫瘤的診斷、治療具有一定的積極作用。但腫瘤標志物也存在檢測的敏感性高、特異性較低等問題。

目前，在臨床診斷中應用的特異性腫瘤標志物有CA19-9（胰腺癌）、甲胎蛋白AFP（肝癌）、前列腺特異抗原PSA（前列腺癌）等；韓萬斌和賈守洪[4]選取89例胰腺癌根治術(shù)患者為研究對象，通過檢測術(shù)前術(shù)后患者血清糖類抗原19-9（CA19-9）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）水平發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與腫瘤大小、臨床分期、分化程度有一定關聯(lián)。王月等[5]通過對562例肝病患者及120例健康者的血清學指標進行檢測，發(fā)現(xiàn)血清AKR1B10和AFP聯(lián)合檢測有助于提高肝細胞癌的臨床診斷水平。

然而，目前對胃癌相關的特異性腫瘤標志物尚未取得突破性進展，但非特異性血清標志物如癌胚抗原CEA，糖類抗原50CA50、CA19-9等已經(jīng)普遍應用于消化道惡性腫瘤的篩查、臨床分期的確定、療效評價等。

2 胃癌相關血清標志物

2.1 CEA

CEA最早由Gold和Freedman于1965年從腸腺癌和胚胎結(jié)腸黏膜中分離出來，被認為是僅在人類消化系統(tǒng)腫瘤中表達的一種特殊抗原[6]。CEA參與機體的多種病理生理功能，包括細胞黏附、妊娠、免疫、新生血管形成、胰島素穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。此外，CEA在調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖和分化方面也起著重要作用，是目前臨床應用最廣泛的消化道腫瘤標志物。王曉陽等[7]通過回顧性分析確診的124例胃癌患者，并采用電化學發(fā)光法檢測血清樣品中糖類抗原72-4（CA72-4）、CA19-9 和CEA 的表達水平發(fā)現(xiàn)，GC患者血清中CA72-4、CA19-9、CEA的表達水平明顯升高（P＜0.05），同時CA72-4、CA19-9和CEA聯(lián)合檢測可以顯著提高胃癌的診斷價值，CA72-4和CA19-9可作為胃癌患者的預后預測因子。瞿水光[8]選取40例胃癌患者作為實驗組，40例健康人群作為對照組，檢測血清中CEA、CA72-4、CA19-9 水平，分析認為CEA、CA72-4、CA19-9 及血清胃蛋白指標（PGI，PGII，PGR）聯(lián)合檢測對胃癌早期診斷意義顯著，能夠減小漏診概率。王華忠[9]通過觀察胃癌患者CA19-9、CEA、CA72-4表達水平，發(fā)現(xiàn)胃癌患者外周血CA19-9、CEA、CA72-4表達水平較高，且受患者臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。該研究表明CEA等血清標志物的含量變化可對胃癌分期及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移具有重要意義，這一結(jié)論的證實及推廣應用仍需要大樣本進一步探索。此外，有研究表明，部分胃癌晚期患者CEA水平也是升高的，因此，推測CEA可能并不是一種有效的篩選方法。

2.2 CA50

CA50是一種與CA19-9存在交叉免疫的高分子糖蛋白。賀向東等[10]通過對123例胃癌患者的血清進行檢測，并與胃炎患者血清相關指標進行對比發(fā)現(xiàn)，胃癌組患者血清CEA、CA50、CA19-9含量均顯著高于胃炎組（P ＜0.05）。同時胃癌組患者血清CEA、CA50、CA19-9陽性率分別為82.9%、79.7%和82.9%，遠高于胃炎組。因此，研究認為CEA、CA50、CA19-9在胃癌患者中呈現(xiàn)高表達狀況，與胃癌的發(fā)生具有顯著相關性，在早期鑒別胃癌具有診斷價值。孫彥峰等[11]通過探究血清胃泌素-17（G-17）、胃蛋白酶原（PG）Ⅰ、癌抗原50（CA50）單獨或聯(lián)合檢測對胃癌（GC）患者的診斷價值后發(fā)現(xiàn)，三者聯(lián)合檢驗后對診斷胃癌的價值遠遠大于單個診斷，這種方式既可以提高診斷的準確性，又可以避免遺漏。同時，以CA50作為胃腸道癌癥的常用腫瘤免疫標志物，研發(fā)的相關新型RNA適配體，將有助于進一步開發(fā)和規(guī)范具有更高敏感性和特異性的臨床診斷方法，并有可能在未來研發(fā)出胃癌的新療法[12]。

有研究表明[13]，血清CA50水平并不總是在癌癥患者中升高，在非腫瘤疾病患者中也有表達，這說明血清CA50并非僅由癌細胞產(chǎn)生，因此，血清CA50也可能是一種機體異常反應的生物標志物，它不僅可用于癌癥診斷，也可用于其他非腫瘤疾病的診斷。

2.3 CA19-9

CA19-9是一種正常表達于消化系統(tǒng)的食管腺、胃腸道、胰腺導管等上皮組織中的單鹽酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，同時作為一種低聚糖腫瘤相關抗原[14]，在多種腫瘤組織均可實現(xiàn)高表達，特別是胰腺癌和胃癌。CA19-9陽性的胃癌表現(xiàn)出明顯的臨床病理特征，如在胃竇部位組織學分化、淋巴和靜脈浸潤明顯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高[15]。蔡曉娟等[16]通過收集檢測胃癌患者的血清研究顯示，胃癌患者血清中的CA19-9降低與否及其降低的幅度可作為治療的關鍵提示指標。吳愛軍和張振顯[17]通過測定GC患者血清中的CA19-9水平和術(shù)后腫瘤組織中的促增殖分子血管內(nèi)皮生長因子水平，發(fā)現(xiàn)CA19-9的水平高低與腫瘤病灶中細胞增殖分子的含量成正相關性，可作為反映胃癌細胞增殖情況的關鍵指標。

此外，對早期胃癌患者的研究表明，男性的CA19-9水平要高于女性[18]，同時，早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者CA19-9水平也是高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。因此，這在早期診斷胃癌也具有一定的參考價值。既往研究報道，CA19-9在復發(fā)胃癌中的敏感性為56%，特異性為74%。而當CA19-9與CEA聯(lián)合使用時，靈敏度可提高到87%[19]。由此可見，多個標志物聯(lián)合使用可顯著提升篩查及診斷的準確率。

2.4 CA72-4

CA72-4是一種類似黏蛋白的高分子量糖蛋白，在腫瘤細胞持續(xù)增殖過程中釋放，分子量220～400 kDa，正常人血清中CA72-4含量為6 u/mL。存在于多種癌癥患者中，尤其對胃癌的診斷具有高特異性。Shimada等[20]通過系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)，血清CA72-4和CA19-9在監(jiān)測胃癌患者復發(fā)、轉(zhuǎn)移方面具有重要價值。同時，血清CA72-4也是一個非常有價值的胃癌預后指標。Huang等[21]研究證實血清CA125、CA19-9、CA72-4在胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移中具有明顯的指示作用，對于臨床胃癌的預測具有重要意義。大量研究發(fā)現(xiàn)，CA72-4與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移有關。在伴有淋巴結(jié)、腹膜、漿液受累的胃癌患者中，CA72-4的陽性率較高。研究結(jié)果對評價胃癌患者的預后、生存狀況及預測復發(fā)有重要意義。

3 小結(jié)

血清學標志物是機體對自身內(nèi)環(huán)境改變作出的應答產(chǎn)物，在一定程度上具有特異性，目前已在肝細胞癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等癌癥中得到驗證，并對癌癥的早期診斷及早期治療有重要價值，大大提升了患者的5年生存率。然而，胃癌作為我國高發(fā)的一種癌癥，由于其發(fā)病機制復雜、影響因素較多，研究較為困難，導致目前尚未發(fā)現(xiàn)胃癌相關特異性血清學標志物。但CEA、CA50和CA19-9等血清學標志物在胃腸道腫瘤中往往高表達，眾多研究表明，它們與胃癌的發(fā)生具有高度相關性，因此，在目前缺乏特異性胃癌血清標志物的情況下，將其作為胃癌早期診斷的一個標志物，尤其三者或更多指標聯(lián)合使用對胃癌的早期篩查、早期診斷是非常必要的。但這些早期胃癌血清標志物的陽性率存在較大差異。因此，相對于單一的標志物，多個血清標志物對早期胃癌的診斷價值更高。

此外，隨著基因組學、蛋白組學、生物信息學研究的不斷深入，常規(guī)血清腫瘤生物標志物的測定已由于特異性和敏感性不足，不能用于早期胃癌檢測。因此，迫切需要新的、可靠的腫瘤生物標志物，為腫瘤的早期、個體化、精準化治療提供新策略。