王 娜 楊春俊 王 靜

近年來梅毒發(fā)病率持續(xù)上升，因婚前體檢和常規(guī)篩查的普及，很多無癥狀潛伏期梅毒患者被發(fā)現(xiàn)，而有臨床癥狀的早期梅毒患者所占比例較少[1]，其中一期梅毒患者處于感染梅毒螺旋體（Treponema pallidum，Tp）的最早階段。非Tp血清學(xué)試驗滴度下降或轉(zhuǎn)陰是梅毒患者治療成功的主要判斷指標(biāo)，感染Tp時間最短的一期梅毒患者較二期梅毒及潛伏期梅毒患者更易達到血清學(xué)痊愈的標(biāo)準(zhǔn)，但仍有部分此類患者在及時正規(guī)治療后非Tp血清學(xué)試驗仍持續(xù)陽性[2]，目前關(guān)于一期梅毒患者治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)歸的影響因素研究較少，筆者通過回顧性分析我科就診的423例一期梅毒患者的臨床資料，分析這部分患者正規(guī)治療后非Tp血清學(xué)試驗持續(xù)不轉(zhuǎn)陰的影響因素。報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月-2019年12月到本醫(yī)院就診且隨訪資料較完整的一期梅毒患者共423例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)為一期梅毒相關(guān)癥狀如硬下疳和（或）硬化性淋巴結(jié)炎，其中硬下疳表現(xiàn)為性行為直接接觸部位的圓形或橢圓形軟骨樣硬度的潰瘍，硬化性淋巴結(jié)炎表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腹股溝孤立不粘連的腫大淋巴結(jié)；檢測甲苯胺紅不加熱血清試驗（TRUST）、梅毒螺旋體明膠凝集試驗（TPPA）均陽性，符合中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心公布的《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2020年)》[3]中一期梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)并接受驅(qū)梅治療；治療后第1年每3個月復(fù)查1次血TRUST滴度，第2年每6個月復(fù)查一次血TRUST滴度；知情同意并自愿加入本研究。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；惡性腫瘤放化療；梅毒再感染；自身免疫性疾病或因其他疾病系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。本研究經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集上述患者性別、年齡、性伴數(shù)量、感染途徑、臨床癥狀、合并的其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防吉海反應(yīng)、驅(qū)梅藥物、治療后第2年血TRUST是否轉(zhuǎn)陰等資料。根據(jù)治療后第2年血TRUST結(jié)果將患者分血清學(xué)治愈組（治療后第2年血TRUST結(jié)果為陰性）和血清學(xué)未轉(zhuǎn)陰組（治療后第2年血TRUST結(jié)果仍為陽性）。分析血TRUST未轉(zhuǎn)陰的影響因素，包括患者性別、年齡、性伴數(shù)量（單性伴或多性伴）、感染途徑（同性接觸傳染或異性接觸傳染）、梅毒相關(guān)臨床癥狀（硬下疳或硬化性淋巴結(jié)炎）、是否合并其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防吉海反應(yīng)、驅(qū)梅藥物（青霉素或非青霉素）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料服從正態(tài)分布者以（±s）表示，采用t檢驗；不服從正態(tài)分布者以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。TRUST滴度轉(zhuǎn)換為對數(shù)值（log2 TRUST滴度倒數(shù)）進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者總體特征 423例患者中，男336例，女87例?；颊吣挲g16～68歲，中位年齡29歲。單性伴376例，多性伴47例；同性接觸傳染19例，異性接觸傳染404例；表現(xiàn)為硬下疳297例，表現(xiàn)為硬化性淋巴結(jié)炎17例，表現(xiàn)為硬下疳合并硬化性淋巴結(jié)炎109例；合并其他性病32例，不合并其他性病391例。治療前血TRUST滴度1∶1～1∶128，中位數(shù)1∶16。治療前使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防吉海反應(yīng)371例，未使用52例。使用芐星青霉素驅(qū)梅治療409例（均使用芐星青霉素240萬單位肌注，每周1次，連續(xù)3周），非芐星青霉素驅(qū)梅治療14例（其中使用多西環(huán)素100 mg每日2次連服15天者3例，米諾環(huán)素100 mg每日2次連服15天者4例，紅霉素50 mg每日4次連服14天者5例，阿奇霉素500 mg每日1次連服10天者2例）。治療后第2年復(fù)查血TRUST符合血清學(xué)痊愈者392例，符合血清學(xué)未轉(zhuǎn)陰者31例。

2.2 血清學(xué)轉(zhuǎn)歸影響因素分析 對比血清學(xué)痊愈組和血清學(xué)未轉(zhuǎn)陰組，單因素分析顯示：性別、年齡、性伴數(shù)量、感染途徑、梅毒相關(guān)臨床癥狀、是否合并其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防吉海反應(yīng)在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而驅(qū)梅治療方案與血TRUST能否轉(zhuǎn)陰有關(guān)，芐星青霉素治療的患者更易達到血清學(xué)痊愈標(biāo)準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 影響因素在血清學(xué)痊愈組和血清學(xué)未轉(zhuǎn)陰組之間的比較 [x± s/n（%）/M(P25，P75)]

3 討 論

梅毒是全球重點監(jiān)控的性傳播疾病之一，臨床上主要通過檢測非Tp血清學(xué)試驗滴度來判斷治療效果，部分梅毒患者治療后非Tp血清學(xué)試驗長期未轉(zhuǎn)陰甚至終身陽性且發(fā)生機制尚未完全明確，成為梅毒臨床防治工作一大挑戰(zhàn)。

Tp侵入人體后隨著感染進展會先后引起一期梅毒、二期梅毒和三期梅毒等各階段不同臨床表現(xiàn)，部分患者無任何陽性癥狀，表現(xiàn)為潛伏感染，常因健康體檢、獻血檢查、婚前檢查而發(fā)現(xiàn)。潛伏梅毒患者感染Tp時間長短不明，即使早期潛伏梅毒驅(qū)梅治療后血清學(xué)痊愈率也較低（62.1%～64.8%）[2，4]。表現(xiàn)為硬下疳和（或）硬化性淋巴結(jié)炎的一期梅毒患者常處于感染Tp初期，既往國內(nèi)外報告顯示此期經(jīng)正規(guī)治療可獲得較高的血清學(xué)痊愈率（87%～96.2%）[2，5]。本研究中423例一期梅毒患者治療后有392例（92.67%）患者血TRUST轉(zhuǎn)陰，與既往的研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示一期梅毒患者治療后非Tp血清學(xué)試驗?zāi)芊褶D(zhuǎn)陰與驅(qū)梅治療方案有關(guān)（P＜0.01），而與性別、年齡、性伴數(shù)量、感染途徑、梅毒相關(guān)臨床癥狀、是否合并其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防吉海反應(yīng)等因素?zé)o顯著相關(guān)性（均P＞0.05）。既往的研究以各期梅毒患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)非Tp血清學(xué)試驗滴度較低患者、女性患者和老年人群在治療后更難達到血清學(xué)痊愈標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。并推測非Tp血清學(xué)試驗滴度越高的患者對病原體的免疫炎癥反應(yīng)越強烈，有助于殺滅體內(nèi)Tp，治療后非Tp血清學(xué)試驗更容易轉(zhuǎn)陰[7]；另一方面非Tp血清學(xué)試驗滴度較高的患者所處梅毒病期較早，病期越短越易達到血清學(xué)痊愈標(biāo)準(zhǔn)[6]。女性患者更難轉(zhuǎn)陰考慮與性激素作用下免疫系統(tǒng)存在差異有關(guān)，特別是雄激素有助于Th1和CD8+T細胞反應(yīng)，而雌激素有助于Th2反應(yīng)和抗體產(chǎn)生[6]。老年人群則因免疫系統(tǒng)退化、免疫抑制更難達到血清學(xué)痊愈標(biāo)準(zhǔn)[5]。本研究以表現(xiàn)為硬下疳和（或）硬化性淋巴結(jié)炎的一期梅毒患者為研究對象，一期梅毒患者處于感染Tp的早期階段，體內(nèi)免疫反應(yīng)較強烈，患者非Tp血清學(xué)試驗滴度普遍較高；同時由于解剖結(jié)構(gòu)的不同造成男性較女性患者更易發(fā)現(xiàn)生殖器部位的梅毒性皮疹，男性患者所占比例較高；另外一期梅毒潛伏期較短，一般在感染Tp的性行為后2～4周出現(xiàn)癥狀，因此此期患者大部分是具有性活躍特點的中青年人群。本研究結(jié)果未提示性別、年齡和非Tp血清學(xué)試驗滴度是血清學(xué)轉(zhuǎn)歸的影響因素，考慮與本研究中非Tp血清學(xué)試驗滴度較低患者、女性患者以及老年人所占比例較小，樣本量太少以致檢驗效能不足有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示經(jīng)青霉素治療的一期梅毒患者血TRUST痊愈率明顯高于非青霉素治療患者。青霉素自20世紀(jì)40年代首次應(yīng)用以來一直是梅毒治療的一線方案，臨床上對于青霉素過敏者常使用頭孢曲松、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、阿奇霉素、紅霉素等作為替代治療藥物。許多地區(qū)的Tp菌株廣泛攜帶大環(huán)內(nèi)酯類耐藥突變（A2058G、A2059G），對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥已非常普遍，目前已不推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療梅毒[3]。體外藥敏試驗發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素對體外環(huán)境中的Tp仍有明顯的抑制作用[8]，因此多西環(huán)素對梅毒的治療仍然有效，臨床上使用多西環(huán)素治療時應(yīng)持續(xù)監(jiān)測，警惕耐藥菌株的出現(xiàn)。回顧性研究顯示米諾環(huán)素對比芐星青霉素治療早期梅毒2年后血清學(xué)痊愈率類似，可作為青霉素過敏患者的替代藥物[9]。頭孢曲松對比青霉素治療梅毒患者血清學(xué)痊愈率的Meta分析顯示，頭孢曲松比青霉素能更快促進患者血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，但治療后12個月兩者對血清學(xué)痊愈率無明顯差異[10]。需注意的是頭孢曲松可能與青霉素存在交叉過敏現(xiàn)象。

綜上所述，一期梅毒患者經(jīng)正規(guī)治療可獲得較高的血清學(xué)痊愈率，治療方案是一期梅毒患者治療后血清學(xué)能否痊愈的主要影響因素。因此，臨床上對于一期梅毒患者要首選正規(guī)療程的芐星青霉素治療，這對于預(yù)防患者血清學(xué)不轉(zhuǎn)陰具有重要意義。