唐垚，劉文波，何艷艷，李天曉，王梅云，程敬亮，吳亞平，賀迎坤

(1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 a.腦血管病科;b.影像科，河南 鄭州 450003；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 磁共振科，河南 鄭州 450052)

腦動(dòng)靜脈畸形(cerebral arteriovenous malformation，CAVM)是由供血?jiǎng)用}、畸形團(tuán)和引流靜脈組成的一種少見的先天性血管異常病變。其年發(fā)生率為1.12/10萬～1.42/10萬[1-4]。CAVM的主要表現(xiàn)為自發(fā)性顱內(nèi)出血、癲癇和頭痛，發(fā)病年齡通常為10～40歲，平均27.9歲。影像學(xué)在CAVM的診斷、治療規(guī)劃、預(yù)后隨訪中占有重要地位。CAVM復(fù)雜多樣的影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)臨床診療提出巨大考驗(yàn)。這種基于形態(tài)學(xué)及半定量分析的傳統(tǒng)影像醫(yī)學(xué)模式存在較大缺陷，無法順應(yīng)大數(shù)據(jù)-精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢(shì)。影像組學(xué)技術(shù)是近年來興起的醫(yī)學(xué)數(shù)字影像分析技術(shù)，突破了傳統(tǒng)視覺影像評(píng)價(jià)模式的限制，過去已經(jīng)在腫瘤輔助診斷、疾病分類、發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)、治療方案選擇、預(yù)后等方面實(shí)現(xiàn)了巨大的成功[5-7]。近年來越來越多的研究將影像組學(xué)應(yīng)用于CAVM，為其研究提供新思路，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。本文就影像組學(xué)的基本內(nèi)容及其在CAVM中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)基本概念

影像組學(xué)是荷蘭學(xué)者Lambin等[8]受放射基因組學(xué)的啟發(fā)提出，即高通量地從放射影像圖像中提取大量的影像學(xué)特征，將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)。隨后，Kumar等[9]將影像組學(xué)的概念擴(kuò)展為從CT、PET或MRI等醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量地提取和分析大量高級(jí)、定量的影像學(xué)特征。借助計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)或診斷技術(shù)，結(jié)合機(jī)器自主學(xué)習(xí)，從影像圖像中深度挖掘隱藏信息，可檢測(cè)出醫(yī)生無法理解的“不可知”特征，全面、準(zhǔn)確、定量、可重復(fù)地分析病灶信息，幫助回答重要臨床問題，為更好制定診療決策提供依據(jù)，彌補(bǔ)了臨床醫(yī)生只能通過肉眼和過往經(jīng)驗(yàn)對(duì)影像表現(xiàn)進(jìn)行診斷的不足，從而為精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化診療提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

2 影像組學(xué)研究方法

影像組學(xué)研究的主要流程包括獲取圖像、圖像分割、特征提取和篩選、模型建立[8-10]。

2.1 獲取圖像獲取圖像是影像組學(xué)研究的基礎(chǔ)，常見的圖像來源可以是MRI的T1WI、T2WI、增強(qiáng)T1WI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、靜息態(tài)功能性MRI以及CT、PET/CT、PET/MRI、超聲等成像模式。值得注意的是，采集設(shè)備、圖像參數(shù)、成像算法等應(yīng)設(shè)置統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以消除混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響[10]。隨著醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信協(xié)議的制定以及影像歸檔和通信系統(tǒng)的升級(jí)完善，醫(yī)生不僅可以利用自身醫(yī)院的數(shù)據(jù)庫，還可以利用開放式的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)庫，例如生物醫(yī)學(xué)成像國際研討會(huì)、美國國立衛(wèi)生研究院、OASIS磁共振影像數(shù)據(jù)庫、肌骨骼放射影像數(shù)據(jù)集等。

2.2 圖像分割圖像分割是整個(gè)研究流程中最關(guān)鍵、最有挑戰(zhàn)性的步驟。圖像分割是指把圖像分割成若干個(gè)特定區(qū)域并提取感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的過程。研究者使用手動(dòng)、半自動(dòng)或自動(dòng)分割方法在圖像上勾畫出ROI，不同方法之間各有利弊。手動(dòng)分割準(zhǔn)確度最高，但耗時(shí)長，重復(fù)性差；自動(dòng)分割效率高，重復(fù)性好，但對(duì)病灶邊緣勾畫不準(zhǔn)確，不同的分割方法產(chǎn)生的差異會(huì)導(dǎo)致特征提取存在偏倚[11]。半自動(dòng)分割法為目前影像組學(xué)圖像分割的主要方法，其中計(jì)算機(jī)對(duì)目標(biāo)區(qū)域自動(dòng)分割結(jié)合人工手動(dòng)細(xì)化邊緣輪廓的人工追蹤分割法常被用來作為金標(biāo)準(zhǔn)，但仍受限于個(gè)人主觀偏倚、重復(fù)性差、耗時(shí)長等[12]，難以用于大規(guī)模研究。近年來，自動(dòng)分割算法是研究的熱點(diǎn)方向，骨骼和一些器官可以通過全自動(dòng)方法準(zhǔn)確分割[13]。Gulshan等[14]基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法準(zhǔn)確自動(dòng)分割識(shí)別糖尿病視網(wǎng)膜病變，達(dá)到了媲美專業(yè)醫(yī)生的水平?？傮w來說任何一種方法都無絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)際研究中應(yīng)根據(jù)自身?xiàng)l件和不同病灶特點(diǎn)選擇適宜的分割方法。

2.3 特征提取和篩選特征提取和篩選是指利用計(jì)算機(jī)視覺高通量從ROI圖像中提取量化數(shù)據(jù)用以分類和分析。常用的影像組學(xué)特征有4類[10,15-16]。(1)語義特征：通常是影像醫(yī)生描述ROI的經(jīng)驗(yàn)特征，如大小、形狀、體積、位置、血供情況、壞死等，但在影像組學(xué)中是在計(jì)算機(jī)輔助下對(duì)其量化。(2)一階統(tǒng)計(jì)特征：體現(xiàn)體素灰度間的分布，不考慮空間關(guān)系，通?；谥狈綀D分析計(jì)算得到，包括均數(shù)、中位數(shù)、最大值、最小值、標(biāo)準(zhǔn)差等。(3)二階統(tǒng)計(jì)特征：也稱為紋理特征，描述ROI相同灰度或強(qiáng)度像素間的空間關(guān)系，反映病變的異質(zhì)性[9]，包括灰度共生矩陣、灰度級(jí)長矩陣、灰度級(jí)帶矩陣和鄰域灰度差分矩陣。(4)高階統(tǒng)計(jì)特征：利用過濾網(wǎng)格提取圖像的重復(fù)性或非重復(fù)性，包括分形維數(shù)和小波變換等。提取出的大量特征數(shù)據(jù)還需要經(jīng)過篩選，也稱為特征降維。經(jīng)過篩選，去除冗余和相似數(shù)據(jù)，減少過多的特征維度，提升計(jì)算效率和復(fù)用性，避免過度擬合(為遷就樣本而使用過度復(fù)雜的函數(shù))。常用的特征篩選方法有：最小絕對(duì)收縮與選擇算法、最大相關(guān)最小冗余評(píng)估特征相關(guān)性、主成分分析法等。

2.4 模型建立影像組學(xué)的最終目的是解決臨床實(shí)際問題，通過統(tǒng)計(jì)分析、機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能等途徑，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)結(jié)果和影像組學(xué)特征，建立數(shù)學(xué)或統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，分析評(píng)估所感興趣終點(diǎn)事件。模型建立通?？刹捎胠ogistic回歸模型、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類分析、“l(fā)eave-one out”交叉驗(yàn)證、自舉法[15,17]。以上常見的模型建立方法可大致分為兩類：監(jiān)督分類法和無監(jiān)督分類法。監(jiān)督分類法在訓(xùn)練集中探索規(guī)律，測(cè)試集驗(yàn)證規(guī)律，一般需要大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，避免出現(xiàn)過度擬合，無監(jiān)督分類不需要訓(xùn)練集，只有一組數(shù)據(jù)，包含治療反應(yīng)、預(yù)后信息等先驗(yàn)變量，直接在組內(nèi)尋找規(guī)律。

3 影像組學(xué)在CAVM中的應(yīng)用

3.1 輔助診斷目前CAVM診斷依主要賴于影像學(xué)方法，如CT、MRI和數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。受CAVM破裂出血后治療時(shí)間窗的影響，醫(yī)生需要在短時(shí)間內(nèi)獲得大量信息，如畸形部位、大小、供血?jiǎng)用}、引流靜脈、血管構(gòu)筑特征等，但CAVM影像學(xué)表現(xiàn)較復(fù)雜，僅憑肉眼有時(shí)很難明確關(guān)鍵信息，需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生手動(dòng)分析大量影像資料，耗時(shí)長，一致性差，定量測(cè)量困難。目前已經(jīng)有應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)輔助診斷CAVM。

腦血管疾病的病灶分割和可視化對(duì)輔助臨床診斷具有重要意義，尤其對(duì)于結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的CAVM來說，大量大小不等血管交織在一起組成畸形團(tuán)，使得分辨畸形結(jié)構(gòu)相當(dāng)困難。目前已經(jīng)開發(fā)出多種算法用于識(shí)別顯示CAVM病灶。Claren?on等[18]開發(fā)了一種基于三維旋轉(zhuǎn)血管造影半自動(dòng)分割算法輔助診斷CAVM，可以清晰分辨畸形的供血?jiǎng)用}、畸形團(tuán)和引流靜脈，93%的分割圖像(14/15)被2位觀察員評(píng)價(jià)為好或可。其對(duì)靜脈引流方式的評(píng)價(jià)和主引流靜脈局灶性擴(kuò)張的顯示率較DSA圖像更優(yōu)。Babin等[19]提出了一種新的廣義像素剖析和比較分割的方法，可在三維CT血管造影圖像上自動(dòng)分割CAVM病灶，分割結(jié)果可洞察CAVM內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并證明其有效性。這些方法不但可以幫助臨床醫(yī)生快速識(shí)別診斷CAVM，且將病灶重要信息可視化，利于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)以及后續(xù)治療方案的制定。CAVM相關(guān)性血腫的識(shí)別也可輔助診斷疾病。30%～65%的CAVM首發(fā)癥狀是出血，一旦出血后再出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加到5倍，對(duì)破裂CAVM應(yīng)給予治療，故早期識(shí)別CAVM破裂出血形成的血腫至關(guān)重要。目前各醫(yī)療中心急診室檢查疑似急性腦出血患者首選平掃CT，但由于CAVM引起的血腫成分常不均勻，畸形團(tuán)常位于血腫內(nèi)部，周圍擴(kuò)張的靜脈可能會(huì)縮進(jìn)血腫，僅憑平掃CT可能無法區(qū)分血腫性質(zhì)。Zhang等[20]運(yùn)用影像組學(xué)從平掃CT中提取576個(gè)特征數(shù)據(jù)，構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能準(zhǔn)確地將與CAVM相關(guān)實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫與其他病因引起的血腫區(qū)分開來(測(cè)試數(shù)據(jù)集的曲線下面積為0.957，準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.926、0.889、0.937、0.800和0.967)，從而提供了一種快速、無創(chuàng)的檢測(cè)方法，無需使用對(duì)比增強(qiáng)來診斷CAVM相關(guān)性血腫。

3.2 治療規(guī)劃主要的治療方式包括顯微外科手術(shù)、介入栓塞、立體定向放射治療。治療前通常需要根據(jù)影像學(xué)檢查評(píng)估病變。過往評(píng)估依賴于醫(yī)生水平，且一致性、重復(fù)性較差?，F(xiàn)在借助影像組學(xué)可直接從影像中提取數(shù)據(jù)特征，應(yīng)用于現(xiàn)有臨床分級(jí)系統(tǒng)。Spetzler-Martin(SM)量表是目前使用最多的分級(jí)系統(tǒng)，計(jì)算機(jī)輔助下可快速從圖像中獲得SM得分，具有良好的一致性和可重復(fù)性，為治療決策提供幫助。利用計(jì)算機(jī)輔助自動(dòng)分割病灶可在立體定向放射治療中精準(zhǔn)確定病灶位置。分形維數(shù)(fractal dimension，F(xiàn)D)是一種新的計(jì)算機(jī)輔助數(shù)學(xué)建模參數(shù)，F(xiàn)D值越高，物體幾何復(fù)雜度越高，已被證實(shí)FD可反映CAVM病灶血管結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。Reishofer等[21]通過分析10例CAVM和10例MRI圖像，發(fā)現(xiàn)FD值是反映血管復(fù)雜性的敏感參數(shù)。FD值與對(duì)比劑流速的最大斜率以及FD值與中心病灶的大小之間存在高度相關(guān)性。FD值大可能提示其CAVM血管復(fù)雜性更高，手術(shù)治療難度增加，治療后病變完全消失的可能性低。在隨訪中，F(xiàn)D也具有重要意義。例如接受伽馬刀治療的患者在術(shù)后長期影像學(xué)隨訪中FD保持穩(wěn)定，很可能意味著病灶對(duì)放射治療不敏感，提示需要進(jìn)一步治療。

3.3 預(yù)測(cè)預(yù)后CAVM預(yù)后是醫(yī)生或患者都關(guān)注的問題之一。遺憾的是目前不論破裂或未破裂患者，治療預(yù)后仍然充滿未知和矛盾。未破裂CAVM的隨機(jī)試驗(yàn)是唯一一項(xiàng)針對(duì)未破裂CAVM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，最終隨訪(55.40±22.90)個(gè)月，保守治療組臨床性卒中或死亡發(fā)生率低于干預(yù)組[22]。但該研究被詬病入組率低、手術(shù)治療病變的代表性不足、血管內(nèi)治療的并發(fā)癥發(fā)生率高、放射手術(shù)的閉塞率較低等問題，影響了證據(jù)的強(qiáng)度。隨著影像組學(xué)發(fā)展，利用大數(shù)據(jù)機(jī)器學(xué)習(xí)以預(yù)測(cè)患者預(yù)后，將對(duì)臨床決策起到重要作用。

Zhang等[23]評(píng)估了117例未破裂型CAVM患者T2加權(quán)成像上病灶定位和影像組學(xué)特征，確定了2個(gè)癲癇易感腦區(qū)和4個(gè)影像組學(xué)特征，構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以有效預(yù)測(cè)癲癇的發(fā)生。這一結(jié)果也為CAVM相關(guān)性癲癇的病因和機(jī)制提供證據(jù)。另一項(xiàng)關(guān)于大CAVM的研究將2個(gè)CAVM患者放射治療的數(shù)據(jù)庫整合為1 810名患者的單一數(shù)據(jù)集，確定了23種特征，通過logistic回歸模型、支持向量機(jī)及隨機(jī)森林等機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建模型，通過訓(xùn)練可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)立體定向放射治療后5 a的致死性結(jié)局，準(zhǔn)確率達(dá)97.5%[24]。對(duì)比目前臨床常用的SM、基于改良放射外科的AVM評(píng)分和弗吉尼亞放射外科AVM量表顯示出更好的預(yù)測(cè)效能。

4 影像組學(xué)面臨的問題與挑戰(zhàn)

4.1 生物學(xué)解釋性基于影像組學(xué)對(duì)其計(jì)算結(jié)果的臨床解釋存在挑戰(zhàn)。這通常存在于應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能方法研究結(jié)果中，在模型計(jì)算特征和臨床結(jié)果僅存在統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的情況下，臨床上可能無法得到廣泛的認(rèn)可，還需要大量的研究進(jìn)一步探索兩者更好的關(guān)聯(lián)性。

4.2 數(shù)據(jù)質(zhì)量優(yōu)秀的模型開發(fā)與驗(yàn)證需要大量、記錄良好的數(shù)據(jù)，前期的影像組學(xué)研究中訓(xùn)練集樣本較小，故建立和共享大數(shù)據(jù)庫十分必要。多中心試驗(yàn)具有不同患者群體，可創(chuàng)建覆蓋人群廣、數(shù)據(jù)多的數(shù)據(jù)庫，以獲得統(tǒng)計(jì)能力[25]。數(shù)據(jù)共享需要醫(yī)生共同努力，克服個(gè)人因素、管理制度以及技術(shù)問題等。此外機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)圖像質(zhì)量要求較高，圖像分辨率、視野、圖像采集使用的機(jī)器、參數(shù)設(shè)置都會(huì)直接影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，良好的數(shù)據(jù)庫也需要考慮這些問題。

4.3 流程標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化的研究方法對(duì)影像組學(xué)發(fā)展具有必要意義。各種不同分析方法的使用使得影像組學(xué)研究的結(jié)果很難進(jìn)行比較。研究結(jié)果的普遍性和可重復(fù)性就大打折扣，自然難以贏得臨床的信任。一項(xiàng)多中心間提取放射組學(xué)特征基準(zhǔn)研究表明在同一工作流程下，不同的處理軟件和文件格式可能會(huì)對(duì)某些放射組學(xué)特征的計(jì)算產(chǎn)生強(qiáng)烈的影響，未采取限制差異的策略前，放射組學(xué)特征計(jì)算誤差在1%到277%之間[26]。如何制定影像組學(xué)科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范，還需要更多工作。

4.4 腦血管病影像組學(xué)相比影像組學(xué)在腫瘤疾病中的應(yīng)用，目前在腦血管疾病上的應(yīng)用較少，且多為單中心研究，與人口學(xué)特征、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等結(jié)合較少，血管與腫瘤的影像組學(xué)研究的特點(diǎn)不盡相同，已有的方法是否完全適應(yīng)需要深入思考和探索。

4.5 問題出路應(yīng)對(duì)當(dāng)前影像組學(xué)研究中的挑戰(zhàn)，學(xué)者們已經(jīng)做出許多努力。如北美放射學(xué)會(huì)發(fā)起建立定量成像生物標(biāo)記物聯(lián)盟以解決標(biāo)準(zhǔn)化成像問題[27]。Lambin等[8]提出了影像組學(xué)研究質(zhì)量評(píng)分系統(tǒng)以幫助研究人員評(píng)價(jià)一項(xiàng)影像組學(xué)研究的質(zhì)量。Moons等[28]制定預(yù)測(cè)模型研究報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，旨在提高預(yù)測(cè)模型研究報(bào)告的透明度，評(píng)估研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測(cè)模型的臨床實(shí)用性。

多參數(shù)成像對(duì)腦血管疾病的檢測(cè)、分型、診斷和預(yù)后至關(guān)重要，但是當(dāng)前影像組學(xué)方法僅限于從單個(gè)成像參數(shù)或模態(tài)中提取感興趣區(qū)域，無法捕獲多參數(shù)成像空間中真正的基礎(chǔ)組織特征，這可能限制了在腦血管疾病中的適用范圍。一種稱為多參數(shù)影像組學(xué)的多參數(shù)成像放射學(xué)框架，用于從高維數(shù)據(jù)集中提取放射學(xué)特征[29]。腦卒中的多參數(shù)影像組學(xué)功能與單參數(shù)相比，在區(qū)分灌注-擴(kuò)散不匹配方面表現(xiàn)出更高的性能；而對(duì)于DWI數(shù)據(jù)集，二階多參數(shù)放射學(xué)特征顯示出梗塞組織與高危組織之間的差別，優(yōu)于相同的單參數(shù)放射二階特征灰度共生矩陣。磁共振灌注成像數(shù)據(jù)集的多參數(shù)放射學(xué)特征也顯示了多參數(shù)影像組學(xué)的出色結(jié)果。隨著PET/MRI、4D-DSA等在臨床上逐漸開展應(yīng)用，未來發(fā)展趨勢(shì)可以基于多模態(tài)成像技術(shù)，圖像融合技術(shù)提取多參數(shù)特征數(shù)據(jù)，用于影像組學(xué)分析，豐富腦血管影像組學(xué)內(nèi)容。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，本文通過對(duì)影像組學(xué)的基本概念、工作流程和其在CAVM的部分研究成果介紹，展現(xiàn)出影像組學(xué)巨大的發(fā)展前景，為臨床診療活動(dòng)提供一種嶄新獨(dú)特的思路，旨在幫助臨床醫(yī)生了解和欣賞影像組學(xué)，鼓勵(lì)積極投身于影像組學(xué)的研究中。作為一門多學(xué)科交叉融合的新興研究方法，影像組學(xué)順應(yīng)著大數(shù)據(jù)時(shí)代精準(zhǔn)化醫(yī)療的發(fā)展趨勢(shì)，雖然處于早期階段，尚有許多問題待解決，但仍有理由相信隨著技術(shù)的發(fā)展和完善，未來基于更加先進(jìn)的成像技術(shù)，結(jié)合基因、病理、代謝、流行病學(xué)等信息，以及臨床醫(yī)生、影像醫(yī)生、圖像處理和數(shù)據(jù)分析等多領(lǐng)域研究人員的共同努力，影像組學(xué)將會(huì)在腦血管疾病中發(fā)揮更大作用，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。