何步梅，拓?zé)槪涤耒?，郭靜，鄭曉敏，卞廣波

(寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 兒童神經(jīng)康復(fù)科，寧夏 銀川 750001)

癲癇是一種以反復(fù)癲癇發(fā)作為特征的腦部疾病[1]。該病病因多樣，臨床表現(xiàn)各異。根據(jù)國際癲癇聯(lián)盟2017版指南，癲癇的病因包括感染性、代謝性、遺傳性、結(jié)構(gòu)性、免疫性及不明原因性，癲癇的病因復(fù)雜，其中遺傳性癲癇是兒童癲癇的主要病因，約占70%[2]。SCN1A基因變異相關(guān)的癲癇患者可有多種癲癇表型譜。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)超過1 440個基因位點，其相關(guān)臨床表型可能與鈉通道功能喪失程度相關(guān)，其表型復(fù)雜程度與突變導(dǎo)致的功能損害呈正相關(guān)，如單個堿基突變造成鈉通道功能部分喪失，臨床可表現(xiàn)為熱性驚厥，如截斷突變造成鈉通道功能完全喪失，臨床可表現(xiàn)為多種形式癲癇發(fā)作，如Dravet綜合征等[3]。本文報道4例確診SCN1A基因變異相關(guān)性癲癇患兒的臨床資料，并在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫上進行文獻及基因突變檢索，分析基因突變與臨床表型關(guān)系，以拓寬臨床醫(yī)生對SCN1A基因變異相關(guān)癲癇臨床特征的認識。

1 病例介紹

例1患兒，男，1歲10個月，生后6個月發(fā)熱時出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為尖叫一聲后出現(xiàn)意識喪失、雙目上翻、口周發(fā)紺、口漱白沫、雙手握拳、四肢屈曲僵直抖動，持續(xù)15 min后自行緩解，后每間隔3～4個月發(fā)熱或熱水浴后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)形式同前，最長發(fā)作時間約20 min。輔助檢查：血常規(guī)、血生化及血乳酸正常，血尿代謝篩查無異常，心電圖正常，頭顱核磁共振(7月齡)正常。1歲5個月時視頻腦電圖提示發(fā)作間期雙側(cè)中央?yún)^(qū)、頂區(qū)少量棘波、棘慢波發(fā)放，診斷“癲癇(未知起源強直-陣攣發(fā)作)”，給予口服左乙拉西坦口服液30 mg·kg-1·次-1后臨床癥狀控制不佳，加用丙戊酸鈉口服液20 mg·kg-1·d-1后近4個月無抽搐發(fā)作?；純撼錾窡o特殊，否認父母近親婚配史，無類似疾病家族史。末次隨訪時為2歲2個月，其大運動、精細運動、語言及認知水平同同齡兒童，Gesell發(fā)育診斷量表結(jié)果正常。

例2患兒，男，4歲5個月，生后9個月發(fā)熱后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識喪失、雙目向右凝視、牙關(guān)緊閉、口周發(fā)紺、四肢屈曲僵直伴抖動，持續(xù)約2 min后自行緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“熱性驚厥”，此后每間隔3～12個月發(fā)熱后出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)形式同前，持續(xù)時間2～60 min，輔助檢查：血常規(guī)、肝和腎功能、血糖、血乳酸及電解質(zhì)均正常，血尿代謝篩查無異常，心臟彩超、心電圖正常，2歲時行頭顱核磁腦結(jié)構(gòu)未見異常，視頻腦電圖提示背景主節(jié)律減慢，伴有后頭部為主δ波增多，確診“癲癇(未知起源的運動性發(fā)作)”，給予口服丙戊酸鈉口服液30 mg·kg-1·d-1后仍有抽搐發(fā)作，后加用托吡酯、拉考沙胺、左乙拉西坦后效果不佳，停用拉考沙胺，加用吡侖帕奈片，患兒抽搐次數(shù)較前減少?；純撼錾窡o異常，1歲前發(fā)育里程碑正常，2歲后出現(xiàn)智能及語言落后。末次隨訪時為4歲9個月，不能計數(shù)10以內(nèi)數(shù)字，不能識別顏色及形狀，Gesell測定為中度缺陷。父母否認近親婚配，無類似家族病史。

例3患兒，男，9歲，生后1歲睡眠中出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識喪失、雙目緊閉、四肢屈曲抖動，持續(xù)5 min后自行緩解，緩解后出現(xiàn)發(fā)熱，此后每間隔10～15 d發(fā)熱時出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作，持續(xù)時間5～30 min，5歲時當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“癲癇”，前后口服丙戊酸鈉緩釋片及左乙拉西坦片后仍有抽搐發(fā)作。7歲6個月就診于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院兒童神經(jīng)康復(fù)科門診，動態(tài)視頻腦電圖提示：背景彌漫性δ、θ波改變，睡眠紡錘波減少，睡眠期可見雙側(cè)前頭部棘慢波、尖波陣發(fā)，頭顱核磁共振未見異常，診斷“癲癇(局灶起源運動性發(fā)作伴意識障礙)”，加用吡侖帕奈片及拉考沙胺片后發(fā)作次數(shù)較前減少，1～2個月發(fā)作1次?；純撼錾窡o異常，1歲前生長發(fā)育正常，病后逐漸出現(xiàn)認知及語言發(fā)育落后，末次隨訪時為9歲，上小學(xué)三年級，學(xué)習(xí)成績一般，認知較同齡兒落后，行韋氏兒童智力量表測試，智商為69，言語智商為71，操作智商為72，連續(xù)注意力測試為中度缺陷。

例4患兒，女，7歲，生后6個月發(fā)熱時出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識喪失、雙目上翻及眨動、雙上肢抖動、雙下肢強直，持續(xù)5 min后自行緩解，此后出現(xiàn)多次抽搐發(fā)作，伴或不伴發(fā)熱，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱核磁共振及腦電圖未見異常，1歲時確診“癲癇”，口服左乙拉西坦口服液后效果不佳，加用卡馬西平后發(fā)作頻次較前增多，停用卡馬西平，改為丙戊酸鈉口服液后仍有抽搐發(fā)作，每月2～4次，加用托吡酯后癥狀仍未達到持續(xù)臨床控制。4個月前就診寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院兒童神經(jīng)康復(fù)科門診，行輔助檢查：血常規(guī)、血生化及血乳酸未見異常，血尿代謝篩查正常，心電圖正常，24 h動態(tài)視頻腦電圖提示醒睡各期右側(cè)Rolandic區(qū)棘波、多棘波、棘慢波發(fā)放，診斷藥物難治性癲癇，給予生酮飲食治療1個月后患兒近3個月無抽搐發(fā)作?；純鹤阍马槷a(chǎn)，無窒息搶救史，病前生長發(fā)育正常，出生后18個月出現(xiàn)生長發(fā)育落后，患兒母親有“熱性驚厥”史，末次隨訪時上小學(xué)二年級，不能用復(fù)合句表達自己的需求和想法，不能進行100以內(nèi)的加減混合運算。

以上4例患兒癲癇起病年齡早，病因方面無結(jié)構(gòu)、中毒、感染及代謝性疾病，因此考慮先天性遺傳的可能性大。與患兒監(jiān)護人溝通后簽署基因檢測知情同意書，采集患兒及父母外周靜脈血各2 mL進行基因全外顯子測序，結(jié)果顯示：4例患兒SCN1A基因變異，其中3例為新發(fā)變異。4例患兒共發(fā)現(xiàn)4種突變類型，分別為c.5648A>G、c.2946G>T、c.1037C>T、c.4959G>C。根據(jù)《遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南》[4]，4例基因突變均為致病性突變。患兒典型視頻腦電圖見圖1。

A為背景主節(jié)律減慢，伴后頭部為主δ波增多；B為背景彌漫性δ、θ波改變，睡眠紡錘波減少；C為睡眠期可見雙側(cè)前頭部棘慢波、尖波陣發(fā)；D為睡眠期雙側(cè)額區(qū)、中央中線區(qū)小棘波發(fā)放。圖1 SCN1A基因變異相關(guān)癲癇患兒視頻腦電圖檢查結(jié)果

2 討論

SCN1A基因突變與癲癇發(fā)作有關(guān)，目前已被報道是最重要的致癇基因之一[5]。SCN1A基因位于2號染色體q24-q33，由26個編碼外顯子組成[6]。該基因被轉(zhuǎn)錄成85 kb的mRNA，編碼的蛋白為一種跨膜糖蛋白電壓門控鈉通道α1亞單位(Nav1.1)，其主要定位在γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的起始段，在許多γ-氨基丁酸能抑制性神經(jīng)元中高度表達，在神經(jīng)元動作電位的產(chǎn)生和傳播中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[7]。SCN1A基因編碼的Nav1.1由4個同源區(qū)域通過3個胞內(nèi)連接環(huán)相連而成 ，每個區(qū)域又有6個跨膜片段(S1～S6)，其中S4富含正電荷殘基，為電壓門控通道的感受區(qū)，S5和S6之間的連接環(huán)構(gòu)成通道孔壁，決定通道離子的選擇性，是鈉通道的門控區(qū)[8]。SCN1A基因變異可能導(dǎo)致γ-氨基丁酸能抑制性中間神經(jīng)元的鈉離子電流顯著減少，損害γ-氨基丁酸抑制功能，鈉通道功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)過度興奮，從而參與癲癇的發(fā)生機制[9]。

SCN1A基因變異相關(guān)癲癇以常染色體顯性遺傳伴不完全外顯的方式遺傳，外顯率約為70%[10]，但鑒于癲癇表型及基因型關(guān)系的異質(zhì)性和復(fù)雜性，同一種基因變異可有多種臨床表型，多種基因變異也可能有同一種臨床表型[11]。SCN1A基因變異所致癲癇的臨床異質(zhì)性多見于3種臨床表型，即嬰兒重癥肌陣攣癲癇、部分性癲癇伴熱性驚厥附加癥和全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥[12]。在報告的4例患兒中，3例患兒均在1歲前起病，且每次抽搐發(fā)作均為熱敏感性，癲癇發(fā)作類型為意識喪失，伴眼瞼肌及四肢肌肉的強直收縮，抽搐持續(xù)時間可大于30 min，存在癲癇持續(xù)狀態(tài)。病后出現(xiàn)了不同程度的發(fā)育落后，1例患兒目前生長發(fā)育較同齡兒童無明顯落后，可能與患兒年齡小、發(fā)病時間短有關(guān)，需繼續(xù)動態(tài)隨訪。

SCN1A基因變異相關(guān)癲癇的腦電圖表現(xiàn)如下：1歲以內(nèi)出現(xiàn)的熱性驚厥的腦電波多為正常，隨著病情的發(fā)展，背景活動逐漸惡化，慢波活動增多，額、中央、頂區(qū)可有4～5 Hz陣發(fā)性θ節(jié)律，1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)極慢波、多極慢波，常有發(fā)作間期局灶性或多灶性放電，約30%的患兒閃電刺激后容易誘發(fā)陣發(fā)性放電。隨著年齡增長可能會出現(xiàn)枕區(qū)及Rolandic區(qū)局灶性放電或廣泛性棘慢波。在報告的4例患兒中，3例出現(xiàn)背景節(jié)律不同程度的慢化，以δ波及θ波為主，考慮與腦功能受損有關(guān)，1例發(fā)作間期可見異常放電。均符合SCN1A基因變異所致癲癇的腦電圖表現(xiàn)。

SCN1A基因變異相關(guān)癲癇藥物治療困難，目前尚無長期有效的治療方案，通常無法達到癲癇發(fā)作的持續(xù)控制[13]。鈉通道阻滯劑類藥物可加重癲癇發(fā)作，目前據(jù)文獻報道，推薦的一線藥物包括氯巴占和丙戊酸鈉，托吡酯、左乙拉西坦、生酮飲食[14-15]和迷走神經(jīng)刺激術(shù)[16-17]可以作為輔助治療方法。在報告的4例患兒中，3例患兒在正確選用和良好耐受情況下，先后出現(xiàn)2次抗癲癇藥物治療方案未能達到發(fā)作的持續(xù)控制，為藥物難治性癲癇。SCN1A基因變異相關(guān)癲癇易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，特別在嬰幼兒期，在報告的4例患兒中，3例患兒抽搐持續(xù)時間可大于30 min，存在癲癇持續(xù)狀態(tài)。所以向家屬講解院外癲癇發(fā)作急救相關(guān)方法很重要，如果出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)盡快到醫(yī)院進一步治療。

綜上所述，SCN1A基因變異相關(guān)癲癇患兒起病早，多數(shù)在1歲內(nèi)發(fā)病，以6～9個月為發(fā)病的高峰年齡，首次表現(xiàn)為熱性驚厥，同時會出現(xiàn)癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，有熱敏感性；起病早期腦電圖及頭顱核磁檢查多正常，起病后神經(jīng)發(fā)育可有不同程度的落后。當(dāng)臨床遇到類似患兒時，應(yīng)盡早完善全基因組DNA測序，避免誤診、誤治，SCN1A基因變異引起的癲癇患兒多為藥物難治性癲癇，基因組測序可幫助臨床醫(yī)生對此病進行早期診斷及精準(zhǔn)治療，避免使用一些加重癲癇發(fā)作的藥物，如鈉通道阻滯劑。