田東仁，李保平，劉森

(1.杞縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 開封 475200；2.河南大學(xué)淮河醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 開封 450001)

急性腦梗死又稱缺血性腦梗死，由缺血、缺氧導(dǎo)致腦組織壞死或軟化，是腦血管常見的疾病。血栓形成、動脈栓塞等是該病的主要發(fā)病原因，臨床中主要以溶栓、保護神經(jīng)損傷、抗血小板聚集、修復(fù)神經(jīng)元等途徑進行治療，從而降低患者病死率。尤瑞克林是238個氨基酸組成的一種糖蛋白，屬組織型激肽原酶，能促進激肽產(chǎn)生，從而促進血管舒張，近些年被用于治療急性腦梗死，且效果明顯[1]。阿加曲班屬抗凝血酶，是一種小分子物質(zhì)，能抵抗血小板聚集、凝血因子活化等，被廣泛用于治療急性腦梗死、心肌梗死、溶栓治療等[2]。鑒于此，本研究主要觀察尤瑞克林聯(lián)合阿加曲班對急性腦梗死患者神經(jīng)損傷程度、血液流變學(xué)、硬化斑塊穩(wěn)定性及炎癥因子表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2019年3月至2020年12月于杞縣人民醫(yī)院接受治療的120例急性腦梗死患者根據(jù)治療方案分為單一組、聯(lián)合組，各60例。單一組：男37例，女23例；年齡42～79歲，平均(59.44±6.58)歲；病程1～31 h，平均(15.71±5.33)h；梗死部位基底部22例，小腦15例，放射冠18例，其他5例；合并糖尿病15例，高血壓22例；血脂異常17例，其他6例。聯(lián)合組：男35例，女25例；年齡43～78歲，平均(59.59±6.47)歲；病程0.5～30 h，平均(15.82±5.10)h；梗死部位基底部20例，小腦16例，放射冠17例，其他7例；合并糖尿病13例，高血壓21例，血脂異常18例，其他8例。比較兩組一般資料(性別、年齡、病程、梗死部位等)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病<48 h；經(jīng)腦部CT檢查確診為急性腦梗死；入院前未接受溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；凝血功能異常；近期接受手術(shù)；患有出血性疾??；合并動脈瘤。

1.3 研究方法給予兩組患者保持正常呼吸、電解質(zhì)平衡、血壓正常等常規(guī)治療。給予單一組患者尤瑞克林注射(廣東天普生化醫(yī)公司，國藥準(zhǔn)字H20202065)，將0.15 PNA尤瑞克林與9 g·L-1氯化鈉注射液(100 mL)相溶，靜脈滴注，每日1次。給予聯(lián)合組患者尤瑞克林聯(lián)合阿加曲班治療，在單一組基礎(chǔ)上滴加阿加曲班注射液(湖南賽隆藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字HH20203374)，在發(fā)病48 h內(nèi)，將60 mg阿加曲班注射液與9 g·L-1氯化鈉注射液(100 mL)相溶，連續(xù) 24 h靜脈滴注，第3天將10 mg阿加曲班注射液與9 g·L-1氯化鈉注射液(100 mL)混合，連續(xù)3 h靜脈滴注，每日1次，靜脈滴注。療程為30 d。

1.4 觀察指標(biāo)(1)治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分、神經(jīng)損傷標(biāo)志物[神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100β)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)]。NIHSS評估神經(jīng)缺損程度，重度神經(jīng)功能缺損>15分，中度神經(jīng)缺損4～5分，輕度神經(jīng)缺損2～3分，近乎正常0～1分。抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心，用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測NSE、S-100β、NPY水平。(2)血液流變學(xué)指標(biāo)。用CCM-111血脂分析儀檢測治療前后血小板黏附性、全血黏度、血小板聚集變化。(3)治療前后頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊穩(wěn)定性變化。用頸動脈彩色超聲檢測頸動脈IMT，根據(jù)表面形態(tài)、回聲特征評估斑塊面積；IMT>1.2 mm表示存在頸動脈斑塊，統(tǒng)計斑塊數(shù)量。穩(wěn)定性斑塊：斑塊回聲均勻且強，后方伴有聲影。不穩(wěn)定性斑塊：斑塊回聲與內(nèi)中膜結(jié)構(gòu)相似，后方未發(fā)現(xiàn)聲影。(4)炎癥因子指標(biāo)[可溶性細(xì)胞黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)]。用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測治療前后sICAM-1、IL-6、Lp-PLA2水平。(5)臨床療效。痊愈，NIHSS評分降低>90%；顯效，NIHSS評分降低46%～90%；有效，NIHSS評分降低18%～45%；無效，NIHSS評分降低<18%。(6)不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能治療前兩組NIHSS評分、NSE、S-100β、NPY比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組NIHSS評分、S-100β、NPY均低于單一組，NSE評分高于單一組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者NIHSS評分、NSE、S-100β、NPY比較

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)治療前兩組血小板黏附性、全血黏度、血小板聚集比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組血小板黏附性、全血黏度、血小板聚集均低于單一組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血小板黏附性、全血黏度、血小板聚集比較

2.3 頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、斑塊穩(wěn)定性治療前兩組頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、穩(wěn)定性斑塊、不穩(wěn)定性斑塊比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量均低于單一組(P<0.05)，穩(wěn)定性斑塊高于單一組(χ2=5.711，P=0.017)。見表3、表4。

表3 兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量比較

表4 兩組患者斑塊穩(wěn)定性比較[n(%)]

2.4 血清炎癥因子治療前兩組sICAM-1、IL-6、Lp-PLA2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組sICAM-1、IL-6、Lp-PLA2水平均低于單一組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清內(nèi)sICAM-1、IL-6、Lp-PLA2水平比較

2.5 臨床療效治療后聯(lián)合組總有效率高于單一組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組臨床療效比較(n，%)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率治療后兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n，%)

3 討論

近些年發(fā)現(xiàn)急性腦梗死發(fā)病率日趨增長，中老年是多發(fā)群體，男性較女性多，臨床常見特征為惡心、耳鳴、頭痛、口歪眼斜等，最終表現(xiàn)為半身不遂或癱瘓，病情嚴(yán)重時可出現(xiàn)昏迷，甚至死亡。報道顯示，動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、抽煙史、飲酒史等是急性腦梗死發(fā)病的獨立危險因素，導(dǎo)致該病治療難度頗大[4]。靜脈溶栓是該病保守治療的有效途徑，能快速恢復(fù)腦部供血再灌注，從而減輕患者因缺血、缺氧帶來的神經(jīng)元損傷，從而發(fā)揮保護腦組織的作用。

尤瑞克林是從男性尿液內(nèi)提取的一類糖蛋白，能激活激肽原酶-激肽系統(tǒng)，加快激肽原裂解產(chǎn)生激肽、血管舒張素，從而改善局部腦組織血液供流，此外，還能通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、血小板聚集，從而促進神經(jīng)元細(xì)胞生長和心血管形成，有利于神經(jīng)元修復(fù)[5-6]。阿加曲班為抗凝血藥物，其劑量與血漿濃度呈線性關(guān)系，能與凝血酶相互結(jié)合，從而加快血小板聚集、蛋白酶活化、纖維蛋白形成，從而發(fā)揮抗血栓、抗凝的藥理作用，因其半衰期較短、安全性高可用于治療發(fā)病48 h內(nèi)的急性腦梗死患者[7]。張曉林等[8]、楊丹曉等[9]報道顯示，尤瑞克林、阿加曲班聯(lián)合使用能明顯改善急性腦梗死患者血液流變學(xué)指標(biāo)，并減輕患者神經(jīng)損傷，降低炎癥因子水平，還能增強患者生活質(zhì)量。NSE、S-100β、NPY可用于評估神經(jīng)損傷程度，腦組織缺氧受損后，能促進NSE、S-100β、NPY表達(dá)，加重神經(jīng)元損傷程度[10]。本研究結(jié)果顯示，尤瑞克林、阿加曲班聯(lián)合治療急性腦梗死患者，可降低NIHSS評分、NTF、S-100β、NPY、血小板黏附性、全血黏度及血小板聚集，治療效果優(yōu)于單一使用尤瑞克林，提示尤瑞克林聯(lián)合阿加曲班能改善患者神經(jīng)損傷程度、血液流變學(xué)指標(biāo)。究其原因可能是二者聯(lián)合使用能改善腦部組織血液供應(yīng)，可減輕神經(jīng)損傷，加快血液循環(huán)，從而減輕患者病情。

斑塊形成、炎癥因子釋放是急性腦梗死發(fā)病的主要特征，IMT是衡量斑塊形成的主要指標(biāo)，與斑塊形成過程有關(guān)，斑塊不穩(wěn)定易脫落可增加急性腦梗死發(fā)生的風(fēng)險性[11-12]。腦組織發(fā)生缺血損傷時，機體內(nèi)sICAM-1、IL-6、Lp-PLA2水平上調(diào)，進而加重急性腦梗死病情[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)量、不穩(wěn)定性斑塊及炎癥因子(sICAM-1、IL-6、Lp-PLA2)均低于單一組，穩(wěn)定性斑塊高于單一組，治療后聯(lián)合組總有效率高于單一組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示尤瑞克林聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死效果明確，能改善患者斑塊穩(wěn)定性，降低炎癥因子水平。

綜上所述，尤瑞克林聯(lián)合阿加曲班能提高急性腦梗死患者療效，改善神經(jīng)損傷程度、血液流變學(xué)指標(biāo)及硬化斑塊穩(wěn)定性，并降低炎癥因子水平。