王亞麗，喬會(huì)菊，董燕紅，劉茹，張素琴

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 小兒內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

Dubin-Johnson綜合征(Dubin-Johnson syndrome，DJS)是以直接膽紅素(direct bilirubin，D-Bil)增高為特點(diǎn)的常染色體隱性遺傳性疾病，又被稱為先天性非溶血性黃疸D-Bil增高1型，可有陽性家族史。DJS于1954年由Dubin和Johnson首先報(bào)道而得名[1]。但該病臨床上較少見，且臨床特征無特異性，故易誤診及漏診，使患者反復(fù)就診，增加不必要的檢查、治療，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)將2014年5月至2022年4月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的11例患者的病例資料進(jìn)行總結(jié)，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

收集2014年5月至2022年4月至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診確診為DJS的11例患者。病例均在該院住院治療，在檢驗(yàn)科完成實(shí)驗(yàn)室檢查，在超聲科B超引導(dǎo)下行肝臟穿刺活檢，病理科進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色，并進(jìn)行相關(guān)基因檢測。

2 結(jié)果

2.1 一般資料11例患者中，女2例，男9例；年齡6～57歲，平均22.7歲；病程2個(gè)月～40 a，平均73個(gè)月。11例患者中，10例因皮膚或鞏膜黃染就診，1例因小便黃就診，其中2例伴有腹痛，1例伴有皮膚瘙癢。11例患者均有尿黃，糞便均為黃色。11例患者既往均無明確肝病史，均無大量飲酒史；1例患者弟弟有黃疸史，未行相關(guān)檢測；1例患者祖母膽囊癌病史。否認(rèn)藥物史。體征：11例均可見皮膚或鞏膜黃染，脾肋下均未觸及腫大，1例肝肋緣下觸及，肋下5 cm，質(zhì)韌，邊鈍，無觸痛，余未觸及。見表1。

表1 11例DJS患者的一般資料

2.2 檢驗(yàn)資料11例DJS病例中血清總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)均升高，均以D-Bil升高為主，T-Bil水平41.3～108.39 μmoL·L-1，平均74.57 μmoL·L-1，D-Bil水平36.1～88.31 μmoL·L-1，平均53.22 μmoL·L-1。1例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)水平約為正常值上限的2倍，余患者GPT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphoidase，ALP)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)均基本正常。見表2。1例自身免疫性抗體抗線粒體抗體M2呈弱陽性，1例抗核抗體+(1∶320)核顆粒型，其余9例均為陰性。所有患者甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、EB及巨細(xì)胞病毒均為陰性，無自身免疫性肝炎，腫瘤標(biāo)志物及凝血試驗(yàn)未見異常，膽汁酸及血糖正常。見表3。

表2 11例DJS患者的實(shí)驗(yàn)室資料

表3 11例DJS患者的免疫相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室資料

2.3 檢查資料(1)B超。6例肝臟彌漫性回聲改變，其中1例合并肝臟輕度腫大，1例合并膽囊壁增厚毛糙，1例合并肝內(nèi)稍高回聲結(jié)節(jié)(考慮血管瘤)；4例患兒肝膽胰脾未見明顯異常；1例肝實(shí)質(zhì)回聲稍增粗，合并膽囊內(nèi)多發(fā)結(jié)石并膽囊壁毛糙。11例患者均在院內(nèi)進(jìn)行了膽管彩超檢查，均未提示膽管問題。(2)組織病理學(xué)特征。11例患者中9例(例1、2、3、4、5、6、7、8、10)患者接受了彩超引導(dǎo)下肝臟穿刺術(shù)，病理結(jié)果顯示肝小葉結(jié)構(gòu)基本存在，肝細(xì)胞內(nèi)見較多膽色素沉著，分布在膽小管周圍，以肝小葉中央?yún)^(qū)明顯，余無特殊改變；鐵特殊染色顯示顆粒均為陰性。2例未進(jìn)行肝穿刺患兒其中1例(例11)接受了基因檢測，另1例依據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查，排除其他引起D-Bil增高的疾病。(3)基因檢測。11例患者中1例患者(例11)接受了基因檢測，結(jié)果示：申請人為ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)和c.2224G>A(p.D742N)復(fù)合雜合變異導(dǎo)致的DJS的可能性大。申請人父母分別為上述雜合變異攜帶者。

2.4 治療11例患者中10例接受對癥治療(退黃或護(hù)肝治療)，1例未予特殊處理。10例接受對癥治療的患者復(fù)查T-Bil及D-Bil均較前降低。

3 討論

DJS是1954年由Dubin和Johnson首先報(bào)道的常染色體隱性遺傳性疾病[1]。該病的主要發(fā)病機(jī)制為ATP結(jié)合盒C亞家族成員ABCC2基因突變致多耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance associated proteins，MRP2)功能障礙或缺失[2]。MRP2功能障礙或缺失，使得肝細(xì)胞中D-Bil及其他有機(jī)陰離子向毛細(xì)膽管排泄障礙，引起膽紅素在體內(nèi)淤積，從而導(dǎo)致慢性的、以D-Bil升高為主的高膽紅素血癥[3]。故該病的主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性黃疸，可伴有其他非特異性消化道癥狀。多數(shù)患者自幼年起出現(xiàn)皮膚、鞏膜間歇性黃染、尿黃，可伴有腹痛、乏力、納差，肝脾腫大少見，無皮膚瘙癢。部分可有家族史。本研究11例患者，年齡6～57歲，平均22.7歲，病程2個(gè)月～40 a，平均73個(gè)月。10例以皮膚或鞏膜黃染就診，1例以尿黃就診，其中2例伴有腹痛，1例伴有皮膚瘙癢。11例患者均有尿黃，糞便均為黃色。11例患者既往均無明確肝病史，均無大量飲酒史；1例患者弟弟有黃疸史，未行相關(guān)檢測，不確定有無家族類似疾病。本組11例患者中，女2例，男9例，男性多見。以上特征與既往研究[4-6]一致。

DJS發(fā)病時(shí)T-Bil水平不同程度升高，一般以D-Bil升高為主。孫艷玲等[7]報(bào)道33例DJS患者中有3例表現(xiàn)為間接膽紅素(indirect bilirubin，I-Bil)升高為主。劉琴等[8]報(bào)道9例DJS患者中有3例以I-Bil升高為主。武永樂等[5]報(bào)道10例DJS患者中有2例患者以I-Bil升高為主。有研究認(rèn)為以I-Bil增高為主的患者同時(shí)存在尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucosidate transferase，UGT)基因突變，導(dǎo)致I-Bil向D-Bil轉(zhuǎn)化障礙[9]。但另有研究認(rèn)為D-Bil在肝細(xì)胞內(nèi)大量沉積，從肝細(xì)胞飽和度分析，必定會(huì)影響I-Bil向D-Bil轉(zhuǎn)化的數(shù)量和速度，從而導(dǎo)致I-Bil增高[4]。本研究中11例患者的T-Bil均大于正常值上限的2倍，以D-Bil升高為主，此與DJS患者M(jìn)RP2功能障礙或缺失，使得肝細(xì)胞中D-Bil及其他有機(jī)陰離子向毛細(xì)膽管排泄障礙，引起膽紅素在體內(nèi)淤積一致。

DJS可合并遺傳、肝膽、自身免疫性疾病。本研究11例患者中，有1例抗線粒體抗體M2(弱陽性)，1例抗核抗體+(1∶320)核顆粒型，但患者無相關(guān)臨床表現(xiàn)，陽性抗體特異性不高，故不能診斷患者合并相關(guān)自身免疫性疾病。

目前肝組織活檢已成為DJS確診的重要手段，有研究主張肝穿刺活組織病理檢查為診斷DJS的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]。本研究組9例DJS患者肝穿刺標(biāo)本肉眼均呈黑色、棕褐色或褐墨綠色，與文獻(xiàn)報(bào)道[11]一致。9例接受了肝組織病理學(xué)檢查，其結(jié)果示：肝小葉結(jié)構(gòu)基本存在，肝細(xì)胞內(nèi)見較多膽色素沉著，分布在膽小管周圍，以肝小葉中央?yún)^(qū)明顯，余無特殊改變；鐵特殊染色顯示顆粒均為陰性，此結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[4]。通過典型的病理結(jié)果，再結(jié)合患者反復(fù)皮膚、鞏膜黃染或尿黃及T-Bil增高，以D-Bil升高為主，最終確診DJS。

DJS是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，其致病基因?yàn)锳BCC2，截至2019年已報(bào)道的DJS相關(guān)的ABCC2基因突變位點(diǎn)達(dá)68個(gè)，包括錯(cuò)義突變、無義突變、剪接突變、調(diào)節(jié)突變、刪除/缺失突變、插入突變、小插入一缺失突變、復(fù)雜重排突變等[12]。Wu等[13]報(bào)道了1例DJS患者的ABCC2基因突變位點(diǎn)c.2443C>T(p.Arg815*)。You等[14]報(bào)道了3例DJS患兒檢測ABCC2有7個(gè)基因突變位點(diǎn)，其中有2個(gè)突變位點(diǎn)c.116delA(p.Y39Sfs*39)、c.1586G>A(p.R529Q)在人類基因突變數(shù)據(jù)庫中未見報(bào)道。本研究中1例患者接受了基因檢測，檢測出ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)和c.2224G>A(p.D742N)復(fù)合雜合變異導(dǎo)致的DJS的可能性大。其父親為ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)攜帶者，母親為ABCC2基因c.2224G>A(p.D742N)攜帶者。已知ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)為移碼突變，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院指南[15]，該變異初步評定為致病變異。ABCC2基因c.2224G>A(p.D742N)為錯(cuò)義變異，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院指南[15]，該變異初步評定為疑似致病變異。此2種基因突變與張紅艷等[12]、Wu等[13]、You等[14]發(fā)表的文章中的基因突變位點(diǎn)不同，且遺傳基因報(bào)告未提示新發(fā)突變，考慮與其用的轉(zhuǎn)錄本不同有關(guān)。通過對疑似DJS患者進(jìn)行相關(guān)的基因檢測可盡早明確診斷，減少其反復(fù)不必要的就診，減少不必要的檢查及治療，且還可減少肝組織穿刺活檢等有創(chuàng)性操作。

DJS預(yù)后良好，一般無需特殊治療，黃疸明顯時(shí)，口服保肝、退黃對癥治療。本研究11例患者中，10例確診后給予退黃、保肝治療，1周后復(fù)查膽紅素明顯降低。

DJS是一種罕見的常染色體遺傳性疾病，因無特異性臨床表現(xiàn)和特異性的血清學(xué)標(biāo)志物，診斷較為困難，常被誤診，致患者承受不必要的檢查和治療，故有持續(xù)或間斷皮膚、鞏膜黃染，肝功能以D-Bil升高為主，排除嗜肝病毒、自身免疫性肝炎、酒精、梗阻等常見病因，需考慮DJS或合并DJS。臨床疑似DJS，盡早進(jìn)行肝穿刺病理活檢或相關(guān)的基因檢測明確診斷。