王華榮 李衛(wèi)東 蔣沙沙 彭若冰 馮堯 趙世橋 黃丹

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，四川 南充 637000)

夏秋季節(jié)是蜂蟄傷的高發(fā)時段，各種類型蜂蟄傷頻發(fā)，我院地處丘陵地區(qū)，蜂蟄傷患者以胡蜂蜇傷為主，其對患者身體健康危害最大，病死率高。文獻表明蜂毒組成成分主要以生物胺類、酶類、激肽類為主，導(dǎo)致肝腎功能損傷，繼發(fā)多器官衰竭，導(dǎo)致患者死亡[1-2]。臨床上亟需對患者進行早期器官功能預(yù)后評估，制定有效、合理、經(jīng)濟的治療方案，降低蜂蟄傷死亡率。既往研究顯示，胱抑素C(Cystatin C, Cys C)在蜂蟄傷患者中亦被用于重癥蜂蟄傷合并多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)患者腎功能改善的評價指標，其水平可有效評估蜂蟄傷患者病情嚴重程度[3-4]；但MODS是多器官功能衰竭，單一因素對發(fā)生MODS的預(yù)測價值有限。因此，本研究通過回顧性分析我院收治129例胡蜂蟄傷患者的臨床資料，篩查出能預(yù)測蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的危險因素，旨在探討多因素對胡蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014～2020年川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科、腎內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的胡蜂蟄傷病例。納入標準：有明確的胡蜂蜇傷病史及臨床表現(xiàn)。MODS組符合MODS診斷標準[5]。排除標準：年齡<18歲；既往有高血壓、糖尿病、腎臟疾病、肝臟疾病、血液系統(tǒng)相關(guān)病史；入院后不足24 h，自動出院病例；目前正在使用激素治療或合并其他急性感染者；I-Bil、Cys C、APTT資料缺失病例。 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標準，經(jīng)川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(編號:2021ER0106-1)。

1.2 觀察指標 患者辦理入院24 h內(nèi)完善白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(GR)、淋巴細胞計數(shù)(LY)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、白蛋白(ALB)、丙谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、間接膽紅素(I-Bil)、膽汁酸(TBA)、胱抑素C(Cys C)、乳酸(Lac)、氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血小板壓積(PCT)、平均血小板體積(MPV)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等實驗室檢查指標。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以(%)表示，兩組間比較采用2檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)U檢驗。經(jīng)過比較MODS組與NMODS組各參數(shù)值，得出蜂蟄傷WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，采用逐步回歸法，剔除共線性較強、臨床意義相近指標，將I-Bil、Cys C、APTT作為協(xié)變量，以患者發(fā)生MODS為因變量，采用多因素二元 Logistic回歸分析，得到I-Bil、Cys C、APTT為胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的獨立預(yù)測因素。以發(fā)生MODS為狀態(tài)變量，I-Bil、Cys C、APTT為檢驗變量，進行ROC曲線分析，I-Bil、Cys C、APTT預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生 MODS的AUC 值和最佳截斷值，分別計算最佳截斷值時I-Bil、Cys C、APTT預(yù)測胡蜂蟄傷患者發(fā)生 MODS的敏感度和特異度，比較兩者 AUC值。以I-Bil、Cys C、APTT三者最佳截斷值為界，將129例患者分為兩組進行效能檢測，評估其在蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的臨床應(yīng)用價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及各指標之間的對比 本研究將129例患者分為MODS 組與NMODS組，兩組間性別、年齡、LY、Lac、TBA、PCT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；MODS組WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB高于NMODS組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及各指標之間比較[n(×10-2)，M(P25,P75)]Table 1 Comparison of indicators between MODS group and NMODS group in 129 wasp sting patients

2.2 MODS影響因素的二分類Logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB指標納入MODS風(fēng)險分析，采用逐步剔除法、多因素Logistic多因素回歸分析模型，選取I-Bil、Cys C、APTT進行多因素二分類Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，MODS組I-Bil(OR=1.196,P<0.001)、Cys C(OR=7.214,P=0.016)、APTT(OR=1.032,P=0.047)較NMODS組檢驗指標顯著升高，為患者發(fā)生 MODS 的獨立危險因素，見表2。

表2 胡蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of MODS in patients with WASP sting

2.3 I-Bil、Cys C、APTT及三者聯(lián)合預(yù)測患者發(fā)生MODS 的ROC曲線分析 I-Bil、Cys C、APTT水平

聯(lián)合計算公式為I-Bil+Cys C+APTT=I-Bil+Cys C*Cys Cβ值/I-Bilβ值+APTT*APTTβ值/I-Bilβ值。I-Bil預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的AUC為0.974(P<0. 001)，最佳截斷值為41.35時敏感度為0.83，特異度為1；Cys C預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生 MODS的AUC為0.709 (P<0.001)，最佳截斷值為 0.80時敏感度為0.80，特異度為0.554；APTT預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生 MODS的AUC為0.785 (P<0.001)，最佳截斷值為 70.45時敏感度為0.83，特異度為0.649；三者聯(lián)合預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的AUC為0.987(P<0.001)，最佳截斷值為63.31時敏感度為0.93，特異度為0.986， 見圖1，表3。

圖1 I-Bil、Cys C、APTT及三者聯(lián)合預(yù)測患者發(fā)生MODS的ROC曲線Figure 1 ROC curve of I-Bil, Cys C, APTT and their combination in predicting the occurrence of MODS

表3 I-Bil、Cys C、APTT及三者聯(lián)合預(yù)測胡蜂蟄傷患者發(fā)生 MODS 的價值Table 3 The value of I-Bil, Cystatin C, APTT and their combination in predicting MODS in patients with wasp stings

2.4 I-Bil、Cys C、APTT三者聯(lián)合對蜂蟄傷患者發(fā)生MODS預(yù)測效能檢驗 按照I-Bil、Cys C、APTT三者聯(lián)合的最佳截斷值63.31，以此將納入研究的129例患者分為A組(截斷值<63.31 ) 和B組(截斷值≥63.31)，兩組間LY、ALB、Lac、TBA、PCT相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。B 組CK-MB、WBC、GR、hsCRP、AST、ALT、Cyst C、I-Bil、APTT、MPV較A 組顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 I-Bil、Cys C、APTT三者聯(lián)合對蜂蟄傷患者發(fā)生MODS預(yù)測效能檢驗 Table 4 I - Bil, Cystatin C, APTT combined to bee sting injury in patients with MODS forecasting performance test

3 討論

胡蜂蜇傷好發(fā)于我國山區(qū)夏秋季節(jié)，蜂毒組成成分繁多，中毒損傷機制復(fù)雜，近年來蜂蟄傷的發(fā)生率呈上升趨勢[6]。蜂毒通過血液和淋巴液吸收，分布于全身各臟器組織中，其代謝物主要通過腎臟排泄，少

量經(jīng)糞便排出。蜂毒對各臟器損害機制除的直接毒性作用外，蜂毒肽與磷脂酶A2協(xié)同作用，致紅細胞、橫紋肌細胞破壞，大量血紅蛋白、肌紅蛋白在腎臟形成管型，堵塞腎小管，引起腎衰竭。蜂毒通過肝臟細胞色素p450酶系代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，直接或間接引起肝臟及其他臟器損傷。蜂毒致心肌損傷機制尚不明確，可能與Na+，K+-ATP酶活性抑制[7]，心肌收縮力下降，外周血壓下降，循環(huán)衰竭有關(guān)。蜂蟄傷繼發(fā)MODS主要以腎臟損傷為主，肝臟、心臟次之[8]。臨床對蜂蟄傷患者嚴重程度分級常以蜂蟄傷數(shù)量、過敏反應(yīng)分級、血紅蛋白尿、SOFA評分作為評估指標，但目前仍未有簡單有效的評估體系用于早期蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的預(yù)測。

當蜂毒作用于人體時，蜂毒激活單核巨噬細胞系統(tǒng)，刺激粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的合成增加[9]導(dǎo)致白細胞、中性粒細胞升高[10]。羅剛等[11]研究發(fā)現(xiàn)，胡蜂蟄傷患者入院后首次全血白細胞的計數(shù)可作為評價病情輕重、預(yù)測死亡的重要指標。我院接診患者中大多為廣大農(nóng)村患者，蜂蟄傷后首次醫(yī)療接觸不及時，傷口未及時得到處理，多合并細菌感染，輕度蜂蟄傷患者白細胞、中性粒細胞隨之升高。當人體受到感染或損傷時CRP急劇上升, CRP常作為輔助診斷炎性疾病指標，但CRP為細胞合成的急性蛋白[12]，胡蜂蟄傷后CRP受肝損傷影響，單純使用炎性指標，無法對蜂蟄傷患者發(fā)生MODS做出準確預(yù)測，且受細菌性炎癥影響。而肝功方面，AST主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中，在發(fā)病后6～8 h血清AST活性開始上升，缺乏早期預(yù)測價值。ALT是急性肝細胞損害的敏感標志，胡蜂蟄傷患者多合并溶血，不宜測定，因細胞內(nèi)酶的活性較高，會影響測定結(jié)果。ALB是蜂蟄傷患者發(fā)生橫紋肌溶解綜合征的保護因素，可能與在應(yīng)激、感染、炎癥等因素下ALB合成降低，毛細血管通透性升高，ALB漏出有關(guān)[13-14]。另外心肌損傷指標CK-MB主要存在于心肌細胞中，是MODS中心臟損害嚴重程度評估指標之一。本研究中CK-MB與I-Bil相關(guān)性不強(P=0.395)，逐步回歸法予以剔除，未納入分析。

本研究通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)I-Bil、Cys C、APTT是胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的危險因素，分別反映了肝臟、腎臟、凝血功能三個系統(tǒng)的早期損害。汪旭等[15]研究認為蜂蟄傷后膽紅素升高以總膽紅素(T-Bil)及直接膽紅素(D-Bil)升高為主，但本研究發(fā)現(xiàn)中、重度蜂蟄傷患者早期I-Bil升高更加敏感，其預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的AUC為0.974(P<0.001)，最佳截斷值為41.35時敏感度為0.83，特異度為1，是預(yù)測蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的獨立危險因素。因I-Bil升高與各種溶血疾病相關(guān)，當紅細胞破壞漏出的血紅蛋白轉(zhuǎn)變成的間接膽紅素，超過了肝臟將其轉(zhuǎn)變成直接膽紅素的能力，血液中的間接膽紅素將升高。換而言之，I-Bil含量升高反映了肝細胞的轉(zhuǎn)化功能和紅細胞的破壞狀態(tài)，在肝臟疾病、各種溶血、敗血癥、中毒等具有臨床意義，受溶血、脂血影響[16]。故I-Bil有助于早期預(yù)測蜂毒對肝功能損傷及紅細胞管型對腎功能的損傷情況。

Cys C是一種小分子非糖基化蛋白質(zhì)，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，可由機體內(nèi)所有有核細胞恒定產(chǎn)生，經(jīng)過腎小球濾過膜自由濾過，且腎小管不分泌Cys C，完全由腎臟近曲小管重吸收、分解代謝、排除體外。除糖皮質(zhì)激素和甲狀腺功能失常會引起Cys C濃度的變化外，現(xiàn)已知Cys C的濃度幾乎不受炎癥反應(yīng)、惡性腫瘤、肌肉、血紅蛋白、血脂、膽紅素、血糖的影響[17]，Cys C對輕度GFR異常較肌酐敏感[18]，是反映腎小球濾過率變化的理想標志物之一。本研究發(fā)現(xiàn)Cys C預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生 MODS的AUC為0.709 (P<0.001)，最佳截斷值為0.80時敏感度為0.80，特異度為0.554，是預(yù)測蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的另一獨立危險因素，與楊春華[3]、汪姝婷[4]研究結(jié)果一致。

APTT反映內(nèi)源凝血途徑凝血因子綜合活性，標本溶血可使成熟紅細胞膜破裂而釋放出的磷脂，導(dǎo)致APTT比非溶血樣本的測定值降低。胡蜂蜇傷患者APTT 升高為血管內(nèi)皮細胞受損，組織因子釋放入血，激活凝血系統(tǒng)引起[19]。故蜂蟄傷凝血功能激活可能主要為外源性途徑，當蜂毒膚致血管內(nèi)皮細胞損傷凝血系統(tǒng)激活，隨之激活抗凝血系統(tǒng)，纖維蛋白原溶解，血液凝固時間延長，尚無具體研究表明其作用原理。本研究發(fā)現(xiàn)APTT預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生 MODS的AUC為0.785 (P<0.001)，最佳截斷值為70.45時敏感度為0.83，特異度為0.649，是預(yù)測蜂蟄傷患者發(fā)生MODS的又一獨立危險因素。這與岳彩娟[20]、閆云云等[21]研究蜂蟄傷患者APTT值升高相符，可作為蜂蟄傷嚴重程度評估的指標。

雖然I-Bil、Cys C、APTT各指標單獨在蜂蟄傷發(fā)生MODS預(yù)測有較高的價值，但各指標的敏感度、特異度差異較大，本研究還發(fā)現(xiàn)I-Bil、Cys C、APTT三者聯(lián)合預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的AUC為0.987 (P<0.001)，最佳截斷值為63.31時敏感度為0.93，特異度為 0.986，較I-Bil、Cys C、APTT單一預(yù)測蜂蟄傷患者發(fā)生MODS更高的價值，提示I-Bil、Cys C、APTT聯(lián)合可作為早期預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的指標。本研究為單中心回顧性研究、樣本量少，后續(xù)還需要進一步進行多中心前瞻性研究去驗證。

4 結(jié)論

胡蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的危險程度與I-Bil+Cys C+APTT成正相關(guān)，當I-Bil+Cys C+APTT≥63.31有發(fā)生MODS的可能，可作為一種早期預(yù)測胡蜂蜇傷患者發(fā)生 MODS 的指標。