傅郭妹芝 蘇文敏 章立楠 周成偉 趙偉軍

化療是肺癌患者主要的治療方法之一。肺癌及相關(guān)化療常導(dǎo)致多種同時(shí)出現(xiàn)的癥狀，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的困擾。由于這些癥狀彼此高度相關(guān)，由此引入了“癥狀群”（symptom cluster，SC）的概念，即常見(jiàn)的＞2種同時(shí)發(fā)生、相互關(guān)聯(lián)且相對(duì)穩(wěn)定的癥狀［1］。癥狀群常與疾病和治療相關(guān)，其可能是穩(wěn)定的，也可能隨著患者接受抗腫瘤治療而發(fā)生變化。探索癥狀群隨時(shí)間的變化對(duì)于篩查、預(yù)測(cè)和管理多種癥狀具有臨床意義。大多數(shù)對(duì)肺癌癥狀群的研究使用橫斷面設(shè)計(jì)，在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量癥狀［2-4］。張立力等［5］研究肺癌患者治療期間癥狀群及其變化，但其中接受化療的患者僅占47.9%，其結(jié)果無(wú)法推廣到接受化療的患者人群中。本研究的目的是觀察肺癌患者化療期間癥狀群的動(dòng)態(tài)變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2020年10月本院接受化療的晚期肺癌患者144例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診為非小細(xì)胞肺癌；（2）年齡＞18歲；（3）臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；（4）計(jì)劃首次接受含鉑類兩藥聯(lián)合化療作為一線治療；（5）無(wú)認(rèn)知功能障礙，愿意提供書面知情同意書。排除合并其他類型的癌癥、轉(zhuǎn)移性肺癌和術(shù)后輔助化療患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）人口學(xué)和臨床資料：收集患者性別、年齡、教育背景、婚姻狀況、醫(yī)療支付、疾病診斷和治療、病理診斷、癌癥分期和化療方案。（2）評(píng)估工具：MD安德森癥狀量表（md anderson symptom inventory，MDASI）［6］是一個(gè)測(cè)量癌癥相關(guān)癥狀的自我評(píng)估量表。包含2個(gè)部分，共19個(gè)條目。第一部分測(cè)量13個(gè)核心癥狀的嚴(yán)重程度，如疼痛、疲勞和惡心。第2部分評(píng)估6個(gè)日?；顒?dòng)干擾程度。每個(gè)癥狀條目從0（無(wú)癥狀）到10（最嚴(yán)重）打分。中文版MDASI內(nèi)部一致性信度0.84～0.86［7］。本研究使用其第1部分。修訂版MDASI肺癌模塊（revised lung cancer module of the MDASI）［8］：肺癌模塊修訂版包含6個(gè)項(xiàng)目：咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、便秘和體重減輕。修訂后的肺癌模塊內(nèi)部一致性信度和內(nèi)容效度分別為0.773和0.944［8］。（3）評(píng)估過(guò)程：所有參與者均完成問(wèn)卷。由研究人員在醫(yī)院病房和周圍血液治療過(guò)程中的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集調(diào)查問(wèn)卷：化療前（T1）、化療第1個(gè)周期后的1周內(nèi)（T2），化療4個(gè)周期后（T3）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用描述性統(tǒng)計(jì)描述患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、醫(yī)學(xué)特征和癥狀嚴(yán)重程度。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，采用主成分分析對(duì)發(fā)生率＞20%的癥狀進(jìn)行聚類。使用方差最大法（varimax）對(duì)因子進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）檢驗(yàn)評(píng)估抽樣充分性，采用Cronbach’s α系數(shù)描述各癥狀群的內(nèi)部一致性。因子的選擇符合以下條件：因子特征值＞1，癥狀的因子負(fù)荷＞0.5，至少有2項(xiàng)荷載。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的人口學(xué)和臨床特征 144例患者中，3例患者在T2時(shí)退出，19例患者在T3時(shí)退出，主要是因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)和失去聯(lián)系。患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征見(jiàn)表1。

表1 患者的一般情況（n=144）

2.2 癥狀的發(fā)生率 T1時(shí)測(cè)量的19個(gè)癥狀中4個(gè)發(fā)生率較高的癥狀是咳嗽（78.5%）、疲勞（63.9%）、氣 短（62.5%）和 咳 痰（58.3%）。T2和T3時(shí) 疲勞（86.5%～92.8%）的發(fā)生率最高，其次是食欲差（77.3%～85.6%）、惡 心（69.5%～83.8%）和 困 倦（68.8%～74.8%）。在所有時(shí)點(diǎn)，3種癥狀（咳嗽、疲勞和氣短）的發(fā)生率＞60%（見(jiàn)表2）。T1時(shí)較嚴(yán)重的4個(gè)癥狀是睡眠障礙（5.02±2.57）、咳嗽（4.57±2.45）、疼痛（4.50±1.97）、氣短（4.33±2.16）。T2和T3時(shí)，食欲差和困倦是最嚴(yán)重的癥狀，其次是睡眠障礙和便秘（見(jiàn)表2）。

表2 每個(gè)時(shí)點(diǎn)的癥狀發(fā)生率

2.3 不同時(shí)點(diǎn)的癥狀群 在T1時(shí)，17個(gè)發(fā)生率＞20%的癥狀被納入分析，形成4個(gè)癥狀群（KMO=0.81）；在T2時(shí)，18個(gè)癥狀被納入分析，形成5個(gè)癥狀群（KMO=0.82）（見(jiàn)表4）。T3時(shí)18種癥狀被納入分析，形成5個(gè)癥狀群（KMO=0.81）（見(jiàn)表5）。根據(jù)癥狀特征、治療應(yīng)答和疾病特征，或通過(guò)共同機(jī)制命名每個(gè)癥狀群。

表3 T1時(shí)患者癥狀群的探索性因子分析

表4 T2時(shí)患者癥狀群的探索性因子分析

表5 T3時(shí)患者癥狀群的探索性因子分析

2.4 癥狀群的變化軌跡 肺癌患者在圍化療期的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)確定了6個(gè)癥狀群（見(jiàn)表6）。（1）化療前后癥狀群的穩(wěn)定性：化療前（T1）和化療后（T2，T3），3個(gè)癥狀群保持穩(wěn)定。第一個(gè)集群為心理癥狀群。在所有3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，痛苦和悲傷是該群集的常見(jiàn)癥狀。在T1時(shí)，這2種癥狀與食欲差歸為一組。此外，在T2和T3時(shí)分別增加了健忘和睡眠障礙的新癥狀。第二個(gè)集群為感知癥狀群，T1和T2時(shí)均由4個(gè)癥狀組成：疼痛、口干、麻木和體重下降。T3時(shí)，由于因子載荷量＜0.5，排除了疼痛和口干，僅麻木和體重減輕被納入該群集。第三個(gè)集群為肺癌特異性癥狀群。包括T1時(shí)的咳嗽、咳痰和咯血。T2和T3時(shí)，咳嗽和咳痰仍在癥狀群中；但由于發(fā)生率低，T2和T3時(shí)咯血未被納入。T2時(shí)其他癥狀為氣短。T3時(shí)該癥狀群包括了T2的所有癥狀，并增加了胸悶。各癥狀群內(nèi)每個(gè)癥狀的評(píng)分在不同時(shí)期大體一致，強(qiáng)度均為輕中度。（2）化療前后癥狀群的差異：T1時(shí)與T2、T3時(shí)有3個(gè)癥狀群存在差異。僅在T1時(shí)出現(xiàn)的癥狀群是身體癥狀群，包括疲勞、氣短、困倦和胸悶。T2、T3時(shí)出現(xiàn)的兩個(gè)新發(fā)癥狀群，為化療癥狀群和胃腸道癥狀群，且在T2和T3時(shí)的癥狀相同。

表6 各時(shí)點(diǎn)的癥狀群匯總［（±s），分］

表6 各時(shí)點(diǎn)的癥狀群匯總［（±s），分］

癥狀群 T1 T2 T3癥狀 評(píng)分 癥狀 評(píng)分 癥狀 評(píng)分心理癥狀群 痛苦 4.31±2.16 痛苦 4.04±2.60 睡眠障礙 5.04±2.56食欲差 3.25±1.97 健忘 4.00±2.18 痛苦 4.29±2.25悲傷 3.82±2.12 悲傷 3.92±2.43 悲傷 4.09±2.07感知癥狀群 疼痛 4.50±1.97 疼痛 3.76±2.34 麻木 3.19±1.91口干 3.61±2.26 口干 4.25±2.41 體重下降 2.88±2.00麻木 3.33±2.17 麻木 3.51±2.27體重下降 3.23±1.81 體重下降 3.20±2.19肺癌特異癥狀群咳嗽 4.57±2.45 氣短 3.82±1.82 氣短 3.57±2.19咳痰 3.85±2.11 咳嗽 3.32±2.14 咳嗽 3.39±2.33咯血 2.59±1.35 咳痰 3.29±2.22 咳痰 3.08±2.25胸悶 3.42±1.92身體癥狀群 疲勞 3.72±2.00氣短 4.33±2.16困倦 2.97±1.91胸悶 3.68±1.86化療癥狀群 疲勞 5.12±2.30 疲勞 5.48±2.33食欲差 5.19±2.63 食欲差 5.48±2.57困倦 3.83±1.99 困倦 4.14±2.42便秘 4.55±2.54 便秘 5.23±2.61胃腸道癥狀群惡心 3.80±2.34 惡心 4.72±2.56嘔吐 4.04±2.80 嘔吐 4.90±2.83

3 討論

肺癌患者在圍化療期間出現(xiàn)多種復(fù)雜的癥狀。在化療開始前，疾病相關(guān)癥狀，如咳嗽、疼痛和氣短的嚴(yán)重程度為輕度至中度水平，與既往研究相似［9］。在2個(gè)化療周期中，疲勞、惡心、食欲差、困倦、悲傷、嘔吐和便秘的平均評(píng)分均有不同程度的增加，這可能是隨時(shí)間推移，化療藥物持續(xù)蓄積所致。但是，疼痛、氣短、咳痰和體重減輕的平均評(píng)分有所降低。NAGASAKA等［10］研究也發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的咳嗽、氣促等幾個(gè)癥狀在化療后減輕，這可能是化療藥物發(fā)揮療效的結(jié)果。

本研究在3個(gè)時(shí)點(diǎn)確定了6個(gè)癥狀群。在這6個(gè)癥狀群中，心理癥狀群、感知癥狀群和肺癌特異性癥狀群在所有3個(gè)時(shí)間點(diǎn)保持穩(wěn)定。肺癌特異性癥狀群屬于肺癌患者核心癥狀群，在肺癌的治療過(guò)程中始終存在，但隨著化療藥物發(fā)揮作用，某些癥狀可能會(huì)有所緩解甚至消失［11］。本研究中，咳嗽、咳痰癥狀在化療后均有所減輕、咯血癥狀消失。在T2期新出現(xiàn)的氣短癥狀到T3期時(shí)也有所緩解。但在T3期新出現(xiàn)了輕度的胸悶癥狀，這可能和T3期患者出現(xiàn)睡眠障礙有關(guān)，但臨床中需要結(jié)合患者具體情況，如有無(wú)出現(xiàn)胸腔積液、心肌損傷等綜合判斷。心理癥狀群也在治療前后始終存在，且痛苦和悲傷癥狀有逐漸加重的趨勢(shì)，在T3期還出現(xiàn)了睡眠障礙。在化療開始的1周內(nèi)，化療癥狀群就開始出現(xiàn)，且在化療1個(gè)月后，這些癥狀有加重的趨勢(shì)。而胃腸道癥狀群也在化療開始后開始出現(xiàn)且逐漸加重，這可能也和化療藥物的應(yīng)用有關(guān)。這些癥狀群的變化提示，在臨床中要始終結(jié)合臨床評(píng)估化療過(guò)程中的癌癥特異性癥狀群變化，必要時(shí)要進(jìn)行對(duì)癥治療。在化療開始后，要及時(shí)關(guān)注化療藥物的毒性帶來(lái)的不良反應(yīng)。同時(shí)在化療開始前就要針對(duì)患者不同的心理特征，做好相應(yīng)的心理護(hù)理，緩解患者的不良情緒，提高患者配合治療的效果，改善患者的生活質(zhì)量。

心理癥狀群在3個(gè)時(shí)點(diǎn)保持穩(wěn)定。心理癥狀群常見(jiàn)于腫瘤，尤其是肺癌患者。所有3個(gè)時(shí)點(diǎn)的常見(jiàn)癥狀均為痛苦和悲傷，與既往研究相似［9］。在T1，痛苦和悲傷與食欲差聚集在一起，在此外T2和T3時(shí)，健忘和睡眠障礙分別進(jìn)入該癥狀群。田園等［12］報(bào)告診斷為晚期肺癌的患者，由于診斷或化療，會(huì)有更多的情緒和心理問(wèn)題。其情緒癥狀群和神經(jīng)心理癥狀群會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，這表明心理問(wèn)題可能對(duì)肺癌患者的認(rèn)知功能和睡眠問(wèn)題產(chǎn)生影響。情緒問(wèn)題會(huì)增加癥狀負(fù)擔(dān)，相反身體不適也會(huì)加重心理問(wèn)題。因此，有必要為這些患者提供系統(tǒng)的心理社會(huì)支持和有效的癥狀管理。所有時(shí)點(diǎn)均出現(xiàn)感知癥狀群。在T1和T2時(shí)，癥狀群包含的癥狀相同（疼痛、口干、麻木和體重減輕），而在T3時(shí)，疼痛和口干被排除。這與WONG等［9］研究結(jié)果一致。本研究中，T1期患者還沒(méi)有接受化療，因此引起該群體癥狀的可能不僅是化療藥物。其他病理機(jī)制，如腫瘤本身，可能導(dǎo)致這種癥狀群。肺癌特異性癥狀群包括T1時(shí)的咳嗽、咳痰和咯血。在T2和T3時(shí)咳嗽和咳痰仍保持在集群中。T2和T3時(shí)增加了氣短和胸悶。該癥狀群主要由腫瘤侵犯肺組織引起，癥狀?？上嗷ビ绊?。

化療前出現(xiàn)的軀體癥狀群（包括疲乏、氣短、困倦和胸悶）在T2和T3不復(fù)存在。既往研究［13］認(rèn)為，疲勞和困倦常與呼吸系統(tǒng)癥狀聚集在一起，對(duì)患者構(gòu)成較為嚴(yán)重的困擾，在癥狀體驗(yàn)中發(fā)揮較為核心的作用，在確診肺癌后發(fā)生該癥狀群的肺癌患者生活質(zhì)量更差、生存時(shí)間更縮短。因此，該癥狀群必須引起重視，應(yīng)針對(duì)肺癌患者制定疲乏、困倦和呼吸系統(tǒng)癥狀的癥狀管理策略。在化療后出現(xiàn)了化療相關(guān)的癥狀群（疲勞、食欲差、困倦和便秘）和胃腸道癥狀群（惡心和嘔吐），這兩種癥狀群T2和T3時(shí)包含的癥狀相同。無(wú)論是肺癌患者還是其他癌癥患者，在接受化療時(shí)均廣泛發(fā)生胃腸道癥狀群，主要是化療藥物的不良反應(yīng)所致［14］。接受含鉑化療藥物的肺癌患者發(fā)生惡心和嘔吐的癥狀較其他化療藥物更為嚴(yán)重［15］。因此，盡管在化療前常規(guī)使用止吐藥物，但仍需要密切關(guān)注該癥狀群。

化療期間的癥狀群，是疾病-機(jī)體-藥物（化療藥物和輔助用藥）-心理因素共同作用下出現(xiàn)的癥候群［9］。在化療早期，可能疾病導(dǎo)致的癥狀處于主導(dǎo)地位，中后期隨著藥物的發(fā)揮作用，疾病癥狀會(huì)趨于緩解，而化療藥物和輔助用藥的毒副作用可能會(huì)居于主導(dǎo)地位［10］。本研究中98.6%的患者使用了貝伐單抗，如患者出現(xiàn)高血壓、頭暈等與該藥物副作用相關(guān)的癥狀，應(yīng)結(jié)合臨床判斷某些癥狀是由化療藥物還是由貝伐單抗引起的。

綜上所述，在肺癌患者化療期間，癥狀群隨著時(shí)間的推移表現(xiàn)出一定的穩(wěn)定性和變異性。對(duì)肺癌患者的癥狀群軌跡的理解有助于有效評(píng)估、預(yù)防和管理多種并發(fā)癥狀，及時(shí)制定預(yù)防性干預(yù)措施，減少化療患者的癥狀負(fù)擔(dān)。