王僑歐 鄭永科

作者單位：310053浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（王僑歐）

310006浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院（鄭永科）

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）是指非外傷性因素所致的顱內(nèi)血管破裂，血液在腦實質(zhì)中聚集［1］。sICH在我國比西方國家發(fā)生率更高，近年來在我國經(jīng)濟與生活水平的快速增長背景下，sICH的發(fā)病率呈逐年升高且人群年輕化趨勢，具有較高的病死率及致殘率［2］。早期預(yù)測患者的轉(zhuǎn)歸對sICH的治療具有重要臨床價值。在臨床上，格拉斯哥昏迷評分、血腫體積及腦室內(nèi)積血等是sICH嚴重度評價和預(yù)后預(yù)測的常見重要指標［3］。為了提高sICH轉(zhuǎn)歸的判斷能力，臨床上產(chǎn)生了諸多sICH的治療分級標準及各類生物標志物，但各有優(yōu)劣。本文綜合分析各類sICH評分系統(tǒng)及生化指標，從而為臨床使用提供借鑒。

1 腦出血患者的預(yù)后判斷評分

1.1 原始腦出血評分（original intracerebral hemorrhage scale，OICH評分） 2001年HEMPHILL等［4］學(xué)者提出OICH 評分用來預(yù)測腦出血患者30的死亡率，這個評分由基本神經(jīng)檢查、患者基本特征和初始神經(jīng)影像學(xué)組成。OICH評分在保證對于腦出血患者預(yù)后判斷的準確性前提下，盡可能的提高其簡單性，讓未經(jīng)過專業(yè)卒中培訓(xùn)過的醫(yī)療人員也可以輕松使用。改良腦出血評分（modified intracerebral hemorrhage score，MICH評分）對OICH評分各項評分進一步細分，有學(xué)者認為MICH評分未表現(xiàn)出比OICH評分更好的短期預(yù)后判斷，但可以更好的預(yù)測6個月的良好預(yù)后結(jié)局［5］。也有學(xué)者認為MICH評分在預(yù)測30 d死亡率與良好預(yù)后方面在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于OICH評分［6］。但在長期大量的研究驗證下，OICH評分仍是臨床目前最廣泛使用的短期預(yù)后評分［7］。

1.2 急診腦出血評分（emergency department intracerebral hemorrhage scale，EDICH評分） ZIS等［8］學(xué)者在2014年開發(fā)出EDICH評分，發(fā)現(xiàn)急診室中腦出血患者入院時格拉斯哥昏迷評分、血腫幕下位置、血腫最大直徑、腦室內(nèi)出血的擴大和國際標準化比值與30 d病死率相關(guān)。但這個量表只適用在急診室被診斷為原發(fā)性腦出血且被神經(jīng)外科評估為無手術(shù)指征的患者，使用范圍具有一定限制性。值得注意的是，EDICH評分考慮了抗凝藥物對患者30 d病死率的影響，更具有臨床意義。改良版本的急診腦出血評分（modified EDICH，MEDICH）用腦出血的體積代替直徑，更進一步的提高對于患者的精確預(yù)后判斷［9］。然而，其也同樣受到不適用于外科手術(shù)患者的限制。

1.3 腦出血功能轉(zhuǎn)歸評分（intracerebral hemorrhage function outcome scale，ICH-FOS評分） JI等［10］學(xué)者對我國最大的卒中登記機構(gòu)-中國卒中中心的大量連續(xù)急性腦血管事件患者進行研究和驗證隊列，建立ICH-FOS評分，并在衍生和驗證隊列中都顯示出良好的辨別和校正能力。與現(xiàn)有的其他主流腦出血評分相比，ICH-FOS評分對腦出血后1年的不良功能結(jié)局和死亡率顯示出明顯更好的區(qū)分性。同時，ICH-FOS評分在腦出血后30 d、3個月和6個月的不良功能結(jié)局和死亡率方面也表現(xiàn)出與現(xiàn)有的其他評分相當或顯著更好的辨別能力［11］。但此評分基于主要對于亞洲人群的研究，是否適用于其他人群仍需進一步的驗證。

1.4 最大化腦出血評分（max intracerebral hemorrhage score，max-ICH評分） 考慮到存在放棄早期積極治療的腦出血患者，max-ICH評分是基于接受最大化限度治療的腦出血患者的預(yù)測判斷模型［12］。SEMBILL等［13］學(xué)者在多家醫(yī)療中心進行驗證，對比應(yīng)用OICH評分在短期及長期預(yù)后都具有更優(yōu)的預(yù)測能力，max-ICH評分可以更好的區(qū)分預(yù)后良好與預(yù)后不良的患者，為臨床提供有效的預(yù)后評估，減少因錯誤估計患者不良結(jié)局而早期放棄積極治療，從而獲得更大的臨床效益。

1.5 重癥監(jiān)護室里的腦出血患者預(yù)后判斷 對于重癥監(jiān)護室里的腦出血患者，AYTULUK等［14］學(xué)者研究常規(guī)監(jiān)護嚴重程度評分與腦出血預(yù)后評分對患者死亡率的比較，盡管腦出血預(yù)后評分（OICH評分、max-ICH評分和ICH-FOS評分）在預(yù)測1年死亡率方面都提供令人滿意的結(jié)果，但常見的重癥監(jiān)護評分系統(tǒng)具有更好的預(yù)后判斷能力。該研究還指出，需要機械通氣、血腫量、腦室內(nèi)出血、腦葉和非葉區(qū)血腫是腦出血患者1年死亡率的獨立預(yù)測因素。

目前有大量腦出血評分幫助臨床醫(yī)師進行sICH預(yù)后判斷，如在OICH評分的基礎(chǔ)上加入美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）的ICH分級量表［15］，和ICH-FOS評分以同樣的方式通過評估sICH患者12個月時的改良Rankin量表來判斷預(yù)后的功能結(jié)局量表［16］，包含有腦積水、腦疝因素且適用于兒童的小兒腦出血評分［17］。NIHSS評分也可以作為評估sICH死亡率的替代方法［11］?？傊?，主流的評分基本都包含年齡、血腫體積、腦室內(nèi)出血、腦出血位置這幾個核心預(yù)后變量。但這些評分均不夠完美，仍需要對sICH這個動態(tài)變化的疾病的預(yù)后進一步研究。

2 特異性生物標記物

sICH的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，會促進特定蛋白的上調(diào)及其隨后在腦脊液中的釋放［18］。這些特異性蛋白標志物在腦實質(zhì)和腦脊液中積累，然后以能在腦組織和腦脊液中觀察到的水平成比例的滲入外周循環(huán)。使用敏感和特異的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物標記物可以顯著影響對sICH的腦損傷治療，并改善患者整體的預(yù)后［19］。對于主觀的神經(jīng)評估及不能及時得到的神經(jīng)成像而言，廉價便捷的血液生物標記物可能會提供一個客觀評估工具，以提高對sICH的及時干預(yù)和循證臨床決策［20］。

S100鈣 結(jié) 合 蛋 白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）是一種Ca2+結(jié)合蛋白，屬于S100 EF手型鈣結(jié)合蛋白家族，是常用的星形膠質(zhì)細胞標志物。在與谷氨酸興奮性毒性相關(guān)的腦損傷后，S100B可以從星形膠質(zhì)細胞中釋放出來，在星形膠質(zhì)細胞增殖和分化、神經(jīng)元存活和凋亡神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞死亡中發(fā)揮復(fù)雜和不同的作用。S100B已被確定為預(yù)測早期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果的前瞻性標志物，并可能將缺血性卒中、短暫性腦缺血和其他急性腦損傷區(qū)分開［19］。最近一項包括35例非創(chuàng)傷性腦出血患者和32例健康對照的研究顯示，腦出血患者入院時和第5天血清中S100B水平顯著升高，且S100B水平與格拉斯哥昏迷評分呈負相關(guān)，與NIHSS評分、出血量和住院死亡率呈正相關(guān)［21］。

主要存在于成熟的星形膠質(zhì)細胞中的膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一種腦特異性的III型中間纖維蛋白，少量存在于其他一些膠質(zhì)細胞中。各種類型的腦損傷和神經(jīng)功能障礙與腦內(nèi)膠質(zhì)細胞增生和隨后的GFAP上調(diào)有關(guān)［19］。最近的研究記錄了輕度、中度或重度腦損傷后成人患者腦脊液和血清中GFAP或其分解產(chǎn)物水平的升高，這些升高的GFAP水平也與兒童腦損傷的嚴重程度和預(yù)后相關(guān)［19］。即使在早期的研究中，GFAP也被認為是腦出血發(fā)病6 h內(nèi)的生物標志物，以2.9 ng/L為界值，鑒別腦出血和缺血性卒中的敏感度為79%，特異度為98%［22］。

作為一種結(jié)構(gòu)親水性蛋白，髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞和施萬細胞髓鞘結(jié)構(gòu)的組織中起至關(guān)重要的作用，在缺血性卒中和腦出血患者的腦脊液中可以檢測到MBP水平升高［19］。在一項早期研究中，于腦出血患者的腦脊液樣本中發(fā)現(xiàn)在腦卒中后第1天MBP水平升高，在收集的缺血性腦卒中和腦出血患者樣本中，MBP水平在第5天比第1天升高，MBP水平與腦損傷相關(guān)，較高的水平預(yù)示著不良的短期預(yù)后［19］。最近的研究表明，血清MBP水平在成人和兒童腦出血患者中具有前瞻性的預(yù)后價值［23］。

來自于神經(jīng)元特異性的II型微管相關(guān)蛋白家族的tau蛋白（tau protein）是一種高度可溶的結(jié)構(gòu)蛋白。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，tau蛋白主要在神經(jīng)元中表達，通過神經(jīng)元細胞骨架的形成及微管蛋白的相互作用，在微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用。Tau蛋白聚集體首次在阿爾茨海默病中被描述，長期以來，腦脊液中的磷酸化和總tau蛋白水平一直被認為是區(qū)分神經(jīng)退行性疾病和健康衰老的有效標志物［19］。在包括腦卒中和腦外傷在內(nèi)的急性腦損傷后，腦脊液中tau蛋白也增加。在腦出血患者中，一項對176例患者的研究表明，入院時測量的血清tau水平對癥狀出現(xiàn)后3個月的死亡率和不良的神經(jīng)預(yù)后有預(yù)測價值［24］。

最初見于在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），主要存在于神經(jīng)元中。早期已有報道在腦損傷患者中血清NSE濃度升高，NSE水平與神經(jīng)預(yù)后相關(guān)，提示NSE水平可作為腦損傷的診斷和預(yù)后生物標志物［23］。進一步的研究表明，腦卒中后72 h的血清NSE水平與較差的神經(jīng)預(yù)后顯著相關(guān)，NSE和IL-10的濃度也對早期神經(jīng)行為結(jié)果有很高的預(yù)測價值［19］。同時72 h內(nèi)的最大血清NSE和C反應(yīng)蛋白水平已被證明與神經(jīng)功能障礙的嚴重程度相關(guān)［25］。且在一項包括44例缺血性卒中患者和17例腦出血患者的研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清中的NSE濃度中位數(shù)高于缺血性卒中組［26］。

盡管迄今為止臨床上尚無標準的判斷sICH預(yù)后的生物標志物，但已確定與其病理生理途徑相關(guān)的幾種血液特異性生物標志物在臨床中的效用，可以為sICH當前的診斷、干預(yù)、風(fēng)險分層和監(jiān)測提供額外治療的信息。目前一些有價值的生物標記物仍處于早期開發(fā)階段，還需要進一步的臨床試驗確定其在臨床實踐中的實用性。尤其是在神經(jīng)重癥監(jiān)護病房，能夠估計卒中發(fā)病時間或區(qū)分缺血性卒中和出血性卒中的早期生物標志物，以幫助臨床決策，如是否進行溶栓治療等，至關(guān)重要。

3 其他預(yù)后判斷進展

血腫擴大是腦出血患者預(yù)后不良的已知危險因素。CT血管造影術(shù)（computed tomography angiography，CTA）的“斑點征”被描述為血腫擴大和神經(jīng)功能不良的預(yù)測指標［27］?！盎旌险鳌痹陬A(yù)測神經(jīng)惡化方面也具有相對的陽性預(yù)測價值［28］。“黑洞征”是另一種預(yù)測血腫擴大的CT征象［29］。MOROTTI等［30］研究表明，聯(lián)合使用CTA斑點征和CT上血腫內(nèi)的任何低密度比單獨使用CTA斑點征更能預(yù)測血腫的擴大。sICH患者血腫的擴大將直接導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化，造成預(yù)后不良。近年有學(xué)者使用半計算機輔助技術(shù)測量血腫體積，將血腫擴大和腦室內(nèi)出血增長納入OICH評分開發(fā)出動態(tài)腦出血評分（dynamic intracerebral hemorrhage score，dICH評分），將獨立的非對比CT標記添加到OICH評分里開發(fā)出超早期腦出血評分（ultra-early intracerebral hemorrhage score，uICH評分），并與OICH評分進行研究比較，dICH 評分和 uICH 評分在預(yù)測不良功能結(jié)果方面表現(xiàn)出更好的性能［31］。

4 結(jié)論

對于sICH預(yù)后的判斷，單一的方法不夠完善，聯(lián)合多個判斷標準，如從特異生物標志物測量中獲得的信息可與急性神經(jīng)成像結(jié)合使用，或腦出血量表加入更多的影像學(xué)指征及靈敏的生物標記物，進一步確定是否存在可挽救的組織，并進行更合適的治療。此外，還需考慮手術(shù)與非手術(shù)患者的預(yù)后區(qū)別，以及手術(shù)患者不同手術(shù)方式的預(yù)后結(jié)局。