李敏昌，陳英歌

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八七醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 寶雞 721000

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是一種以記憶、注意執(zhí)行能力和語(yǔ)言功能嚴(yán)重受損等為主要癥狀的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，約占老年癡呆的49%左右[1-2]。臨床上，VD常伴發(fā)抑郁，不僅影響患者神經(jīng)功能的康復(fù)，還會(huì)增加患者的致殘、致死率，影響患者身心健康[3]。隨著VD發(fā)病率的逐年遞增，如何改善VD患者抑郁狀態(tài)、促進(jìn)其神經(jīng)功能的康復(fù)，已成為當(dāng)前的研究重點(diǎn)。艾司西酞普蘭是臨床常用的抗抑郁藥物，具有起效時(shí)間早、安全范圍廣等優(yōu)勢(shì)，但單純采用西醫(yī)治療VD伴發(fā)抑郁效果有限[4]。研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)聯(lián)合治療VD 伴發(fā)抑郁可獲得良好的臨床效果[5]。丹梔逍遙散源自宋代《太平惠民和劑局方》，除抗焦慮抑郁作用外，還具有疏肝健脾、滋陰清熱、養(yǎng)心安神的功效[6]。我院在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丹梔逍遙散治療VD 伴發(fā)抑郁患者取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2021年10月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八七醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的VD患者98例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床檢查符合VD伴抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；(2)患者性別不限，年齡≥55歲；(3)臨床癡呆分級(jí)為輕中度癡呆；(4)患者知情同意，均簽署知情同意書；(5)近期未接受癡呆相關(guān)的藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因其他原因?qū)е碌陌V呆；(2)假性抑郁性癡呆或重度抑郁患者；(3)患病前即存在嚴(yán)重神經(jīng)缺損癥狀；(4)合并惡性腫瘤患者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組49 組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者入院后均接受VD常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上接受艾司西酞普蘭治療。具體方法：患者口服草酸艾司西酞普蘭片(國(guó)藥準(zhǔn)字J20100165，H.Lundbeck A/S)，初始劑量為10 mg/d 次，1 次/d，治療7 d 后根據(jù)病情需要可酌情增至20 mg/d。觀察組在此基礎(chǔ)上接受丹梔逍遙散聯(lián)合艾司西酞普蘭治療。具體方法：患者接受丹梔逍遙散聯(lián)合艾司西酞普蘭治療。艾司西酞普蘭服用劑量同對(duì)照組，丹梔逍遙散方劑為：柴胡、牡丹皮、梔子、黃連、川芎、當(dāng)歸、干姜、薄荷、炙甘草各10 g，白芍、炙黃芪、白術(shù)、佛手、炙香附各15 g，茯苓20 g，炙遠(yuǎn)志25 g，制夜交藤、合歡皮各50 g。1劑/d，水煎煮，取汁300 mL，分早中晚各100 mL口服。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：以治療前后漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)評(píng)分變化評(píng)估兩組患者的臨床療效[9]，計(jì)算總有效率。HAMD 量表包括7 個(gè)因子共24 項(xiàng)條目，各項(xiàng)條目采用 0～4 分 5 級(jí)評(píng)分法或 0～2 分 3 級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分＜8 分為正常，8～17 分為輕度抑郁，18～34分為中度抑郁，≥35分為重度抑郁。其中，治療后HAMD 評(píng)分較治療前下降≥75%為痊愈，治療后HAMD 評(píng)分較治療前下降50%～74%為顯效，治療后HAMD 評(píng)分較治療前下降25%～49%為有效，治療后HAMD 評(píng)分較治療前下降＜25%為無(wú)效。(2)抑郁狀態(tài)：分別于治療前、治療后2 周、治療后4 周和治療后8 周采用康奈爾癡呆抑郁量表(Cornell Scale for Depression in Dementia，CSDD)評(píng)估兩組患者的抑郁狀態(tài)。該量表包括情緒表現(xiàn)、行為障礙、軀體表現(xiàn)、周期性功能和觀念障礙5 個(gè)因子共19 項(xiàng)條目，各條目采用4 級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，以評(píng)分＞8 分為存在抑郁，分值越高表明患者抑郁狀態(tài)越嚴(yán)重[10]。(3)認(rèn)知功能：分別于治療前、治療后2 周、4 周和8 周采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)評(píng)估量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)估兩組患者的認(rèn)知功能。該量表包括5 個(gè)因子共11 項(xiàng)條目，總分為30 分，分值越低表明患者認(rèn)知功能越差[11]。(4)生活質(zhì)量：分別于治療前、治療后2 周、治療后4 周和治療后8 周采用健康測(cè)量量表(SF-36)標(biāo)準(zhǔn)化版本進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，該量表包括8 個(gè)因子共36 項(xiàng)條目，分值越高表明患者生活質(zhì)量越好[12]。(5)不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較行配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較 研究期間，對(duì)照組4 例脫落(3 例患者轉(zhuǎn)院治療，1 例患者病情緩解自愿中止治療)，最終納入患者94 例，其中觀察組49例，對(duì)照組45例。兩組患者的一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[例(%)，-]

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[例(%)，-]

年齡(歲)VD病程(月)抑郁程度P值0.618 67.84±8.69 68.35±9.67 0.269 0.788 28.75±8.48 30.27±9.06 0.840 0.403輕度18(36.73)20(44.44)中度31(63.27)25(55.56)0.579 0.447

2.2 兩組患者的臨床治療效果比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為91.84%，明顯高于對(duì)照組的75.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.636，P=0.031＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床治療效果比較(例)

2.3 兩組患者治療前后的抑郁狀態(tài)比較 治療后2周、4周和8周，兩組患者的CCDS評(píng)分均較治療前下降，且治療后4周、8周，的觀察組患者的CCDS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的CCDS評(píng)分比較(，分)

表3 兩組患者治療前后的CCDS評(píng)分比較(，分)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別治療后8周例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周觀察組對(duì)照組t值P值8.07±2.57a 9.41±2.43a 2.592 0.011 49 45 22.51±6.94 21.89±5.78 0.468 0.641 17.24±5.22a 18.67±5.06a 1.456 0.148 13.15±3.64a 14.86±4.18a 2.119 0.037

2.4 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能水平比較 治療后4 周和8 周，兩組患者的MMSE 評(píng)分均較治療前升高，且治療后8周，觀察組患者的MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的MMSE評(píng)分比較(，分)

表4 兩組患者治療前后的MMSE評(píng)分比較(，分)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別治療后8周例數(shù) 治療前 治療后2周 治療后4周觀察組對(duì)照組t值P值25.91±7.49a 22.17±7.25a 2.456 0.016 49 45 16.41±6.18 16.83±6.25 0.327 0.744 19.02±5.04 18.76±5.17 0.247 0.806 22.57±5.26a 21.03±4.97a 1.459 0.149

2.5 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量比較 治療后2周、4周和8周，兩組患者的SF-36評(píng)分均較治療前明顯升高，且治療后4周、8周，觀察組的SF-36評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的SF-36評(píng)分比較(，分)

表5 兩組患者治療前后的SF-36評(píng)分比較(，分)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別治療后8周例數(shù)治療前 治療后2周 治療后4周觀察組對(duì)照組t值P值655.72±22.56a 632.19±31.34a 4.203 0.001 49 45 575.13±32.59 569.28±28.76 0.919 0.360 590.37±28.84a 582.78±25.13a 0.076 0.940 623.46±26.31a 610.73±21.85a 2.539 0.013

2.6 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.449，P=0.229＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

VD伴發(fā)抑郁患者易出現(xiàn)情緒低落、精力減退、悲觀厭世等精神運(yùn)動(dòng)性癥狀，不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康，還會(huì)對(duì)患者的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能造成不同程度的損害，不利于患者康復(fù)。艾司西酞普蘭是一種新型抗抑郁藥物，可通過(guò)與5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體變構(gòu)位點(diǎn)的結(jié)合，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5 羥色胺的再攝取，發(fā)揮良好的抗抑郁作用[13]。盡管艾司西酞普蘭的抗抑郁效果明顯，但該類藥物仍存在起效慢、不良反應(yīng)發(fā)生率較高等問(wèn)題，臨床上越來(lái)越重視中西醫(yī)聯(lián)合治療的個(gè)性化治療方案。根據(jù)中醫(yī)對(duì)VD 伴發(fā)抑郁的認(rèn)識(shí)，該疾病被歸于“郁病”范疇，認(rèn)為虛氣留滯、氣機(jī)不暢、氣血運(yùn)行受阻、腎精不足、髓海失養(yǎng)等是導(dǎo)致該病發(fā)病的病因病機(jī)。針對(duì)VD 伴發(fā)抑郁的病機(jī)特點(diǎn)，治療上當(dāng)以培元開郁為基本治則，不僅可顯著改善臨床癥狀，還能促進(jìn)抑郁狀態(tài)的緩解，整體治療效果較優(yōu)[14]。

針對(duì)VD伴發(fā)抑郁的特征，本研究應(yīng)用丹梔逍遙散治療患者。方劑中，川芎味辛，有行氣開郁、和解表里之功效，與當(dāng)歸、白芍、柴胡共為君藥，可行養(yǎng)血柔肝、活血行氣之效；梔子味苦，性寒，可治胃中熱氣、瀉火解毒，與牡丹皮、黃連共為臣藥，不僅可引上交心火下行瀉火除煩，還可清血中之浮火，燥濕瀉火；茯苓、黃芪等共為佐藥，可增強(qiáng)補(bǔ)氣健脾、益氣活血之功效以治本。諸藥合用，共奏健脾養(yǎng)血、調(diào)節(jié)情志、培元開郁之功。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組的治療總有效率更高，提示丹梔逍遙散可改善VD伴發(fā)抑郁患者的臨床癥狀，進(jìn)一步提高西醫(yī)治療VD伴發(fā)抑郁的臨床療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，丹梔逍遙散可進(jìn)一步改善VD 伴發(fā)抑郁患者的抑郁狀態(tài)，具體表現(xiàn)為治療后4 周、8 周，觀察組的CCDS 評(píng)分更低?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，柴胡可降低大腦海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶活性，通過(guò)減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗抑郁作用；牡丹皮、梔子中的黃酮醇類成分槲皮素可減輕因皮質(zhì)酮分泌引發(fā)的PC12 細(xì)胞損傷，對(duì)抑郁具有直接的治療作用；川芎、當(dāng)歸等藥物可刺激患者大腦皮層興奮，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝；白術(shù)、茯苓具有保肝作用，可提高機(jī)體免疫功能，進(jìn)一步提升黃連、梔子等臣藥的抗抑郁效果[15-17]。不同藥物在復(fù)方中起到不同的作用，可從多靶點(diǎn)對(duì)VD 伴發(fā)抑郁進(jìn)行整體治療，進(jìn)而明顯緩解患者的抑郁狀態(tài)。江利敏等[18]應(yīng)用丹梔逍遙散加減方治療卒中后抑郁，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用傳統(tǒng)抗抑郁藥物的同時(shí)，加用丹梔逍遙散加減治療卒中后抑郁的效果更明顯，認(rèn)為可能與其抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)。沈瑩等[19]的研究也證實(shí)，丹梔逍遙散可提高艾司西酞普蘭治療VD 伴發(fā)抑郁的臨床療效，且不良反應(yīng)少于艾司西酞普蘭。

進(jìn)一步比較兩組患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量可知，治療后4～8周觀察組的MMSE評(píng)分、SF-36評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，提示丹梔逍遙散可提高患者認(rèn)知功能，促進(jìn)生活質(zhì)量水平的提升。分析原因可能是：艾司西酞普蘭能通過(guò)PI3K/Akt途徑激發(fā)自噬作用，提高凋亡基因Bcl-2 的表達(dá)，抑制PC12 細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善患者的認(rèn)知功能[20]。此外，丹梔逍遙散具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，能有效降低S100B 水平，改善患者認(rèn)知功能障礙和抑郁癥狀，促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提升。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丹梔逍遙散的應(yīng)用不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

綜上所述，VD 伴發(fā)抑郁患者應(yīng)用丹梔逍遙散治療，能進(jìn)一步改善患者的抑郁狀態(tài)，提高患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。