石瑞，于芳，董小敏，王娟妮

咸陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，陜西 咸陽(yáng) 712000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱為“甲亢”)為甲狀腺激素大量釋放，導(dǎo)致血液中游離甲狀腺激素激增，最終造成交感神經(jīng)興奮以及機(jī)體甲狀腺代謝亢進(jìn)類疾病，甲亢患者多出現(xiàn)體質(zhì)量下降、心悸、出汗、大便次數(shù)以及飲食次數(shù)增加等相關(guān)癥狀，嚴(yán)重影響患者正常生活[1]。研究顯示，除碘攝入過(guò)量會(huì)導(dǎo)致甲亢發(fā)生以及進(jìn)展，機(jī)體內(nèi)部多種因子也會(huì)導(dǎo)致甲亢發(fā)生[2]。生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulinlike growth factor 1，IGF-1)軸是在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用的神經(jīng)內(nèi)分泌軸，其經(jīng)由調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素以及IGF-1水平影響機(jī)體甲狀腺功能。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(insulin like growth factor binding protein，IGFBP-3)則為IGF-1重要結(jié)合蛋白，其不僅可以調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細(xì)胞功能，還會(huì)在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用[3-4]。甲亢為導(dǎo)致機(jī)體骨質(zhì)疏松癥發(fā)生重要原因之一，不僅會(huì)導(dǎo)致患者骨量減少，還會(huì)增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的肽類激素，在調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝上發(fā)揮重要作用[5]。本研究旨在探究甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代謝指標(biāo)的變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2021年10月期間咸陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的190例甲亢患者(研究組)和183例亞臨床甲亢患者(對(duì)照組)作為研究對(duì)象，選擇同期年齡、性別匹配的90 例健康體檢者作為健康組。(1)病情診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①甲亢：存在甲亢相關(guān)癥狀與體征，血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、游離三碘甲狀腺素原氨酸(free frnodothyronine，F(xiàn)T3)水平分別＜0.27 mIU/L、＞22 pmol/L、＞7.1 pmol/L；②亞臨床甲亢：未見(jiàn)甲亢相關(guān)癥狀與體征，血清TSH＜0.27 mIU/L，F(xiàn)T4與FT3水平正常，無(wú)其他甲狀腺異常疾??；③健康者：血清TSH、FT4與FT3 水平正常，無(wú)甲狀腺異常疾病。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者入組時(shí)尚未接受對(duì)癥治療；②研究參與者精神意識(shí)正常，均完成血清相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)；③研究參與者同意參與研究。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器，如心臟、肝腎等功能異常者；②近期服用過(guò)影響甲狀腺代謝或者骨代謝藥物者；③合并腫瘤者；④合并感染、糖尿病、代謝異常疾病者；⑤處于哺乳期或者妊娠期患者。三組受檢者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 三組受檢者的一般資料比較

1.2 血清指標(biāo)測(cè)定 收集所有參與者晨起空腹靜脈血，離心處理后取上清液待測(cè)。血清IGF-1、IGFBP-3、PTH均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定試劑盒購(gòu)自南京賽泓瑞生物科技有限公司。骨代謝指標(biāo)包括Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(carboxyterminal propeptide of typeⅠ procollagen，PⅠNP)、β膠原特殊序列(β-crosslaps，β-CTX)，使用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定試劑盒購(gòu)自南京賽泓瑞生物科技有限公司，具體測(cè)定按照試劑盒中附加說(shuō)明書(shū)由專人負(fù)責(zé)。

1.3 病情嚴(yán)重程度評(píng)估 研究組依據(jù)FT3 與FT4 水平[7]評(píng)估患者病病嚴(yán)重程度，其中輕癥組為FT3 與 FT4 水平分別＜18 pmol/L 與＜43.23 pmol/L，中癥組則為FT3、FT4 水平范圍分別為 18～24 pmol/L 與43.23～57.64 pmol/L，重癥組 FT3 與 FT4 水平分別為＞24 pmol/L與＞57.64 pmol/L。最終輕癥組、中癥組及重癥組分別為63例、72例、55例。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH 及骨代謝指標(biāo)水平；(2)分析血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標(biāo)對(duì)甲亢的診斷價(jià)值；(3)比較研究組不同病情嚴(yán)重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標(biāo)水平；(4)分析血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，多組間差異比較采用方差分析，兩兩比較應(yīng)用SNK檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)分析，診斷價(jià)值則應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線進(jìn)行分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代謝指標(biāo)比較 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX水平依次為研究組＞對(duì)照組＞健康組，不同組上述各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代謝指標(biāo)比較()

表2 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代謝指標(biāo)比較()

注：與健康組比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

組別研究組對(duì)照組健康組F值P值β-CTX(ng/mL)1423.95±329.22ab 865.38±216.94a 524.95±107.65 438.888 0.001例數(shù)190 183 90 IGF-1(μg/L)62.35±6.29ab 46.89±7.08a 35.58±6.81 543.338 0.001 IGFBP-3(μg/L)29.22±4.23ab 26.21±5.46a 22.95±6.29 46.833 0.001 PTH(pg/mL)40.26±8.19ab 34.75±7.62a 28.26±8.33 71.114 0.001 PⅠNP(pg/mL)126.59±40.68ab 80.55±22.12a 42.38±11.79 262.608 0.001

2.2 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標(biāo)對(duì)甲亢的診斷價(jià)值 經(jīng)ROC 分析結(jié)果顯示，血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX 用于診斷甲亢曲線下面積(area under curve，AUC)值分別為0.697、0.665、0.736、0.853、0.923，見(jiàn)表3和圖1。

圖1 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標(biāo)對(duì)甲亢病情診斷價(jià)值

表3 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標(biāo)對(duì)甲亢病情的診斷價(jià)值

2.3 研究組不同病情嚴(yán)重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH 和骨代謝指標(biāo)比較 隨著研究組患者病情嚴(yán)重程度增加，血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX水平逐漸上升，不同病情嚴(yán)重患者上述指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 研究組不同病情嚴(yán)重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代謝指標(biāo)比較()

表4 研究組不同病情嚴(yán)重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代謝指標(biāo)比較()

注：與輕癥組比較，aP＜0.05；與中癥組比較，bP＜0.05。

組別輕癥組中癥組重癥組F值P值例數(shù)63 72 55 IGF-1(μg/L)55.29±3.05 63.95±3.68a 68.34±3.44ab 227.481 0.001 IGFBP-3(μg/L)23.48±3.23 29.64±5.14a 35.25±4.01ab 112.582 0.001 PTH(pg/mL)35.65±5.19 40.82±8.88a 44.81±7.34ab 22.954 0.001 PⅠNP(pg/mL)108.43±28.63 127.95±39.65a 145.61±55.00ab 14.030 0.001 β-CTX(ng/mL)1 106.33±139.22 1 407.28±185.64a 1 809.59±205.59ab 229.506 0.001

2.4 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性 經(jīng)Spearman 秩相關(guān)檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，血清 IGF-1、IGFBP-3、PTH、P ⅠNP、β-CTX 水平與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.513、0.622、0.729、0.683、0.482，P＜0.05)。

3 討論

近年來(lái)研究顯示，甲亢發(fā)生與機(jī)體存在各種細(xì)胞因子水平變化關(guān)系密切。體外研究證實(shí)IGF-1通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期從G1/S 期向G2/M 期轉(zhuǎn)變，抑制細(xì)胞凋亡，從而呈時(shí)間和劑量依賴性地促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖和分泌功能[8]。IGFBP-3在機(jī)體主要發(fā)揮IGF-1調(diào)節(jié)、存儲(chǔ)以及運(yùn)載作用，可以經(jīng)由旁分泌作用調(diào)節(jié)IGF-1 定位以及IGF-1 受體之間結(jié)合，同時(shí)還可以經(jīng)由相關(guān)蛋白酶降解作用介導(dǎo)IGF-1 形成與釋放，顯示IGFBP-3經(jīng)由影響IGF-1 水平發(fā)揮調(diào)節(jié)甲狀腺功能作用[9-10]。本研究結(jié)果證實(shí)甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3 異常上升，且高于亞臨床甲亢患者以及健康者，同時(shí)其水平會(huì)隨著患者病情嚴(yán)重程度變化，證實(shí)甲亢病情發(fā)生與進(jìn)展涉及血清IGF-1、IGFBP-3 水平變化。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退兒童接受治療后IGFBP-3 水平顯著上升，也證實(shí)IGFBP-3水平與甲狀腺功能異常關(guān)系密切[11]。王鳳玲等[12]研究也顯示甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3 水平會(huì)受機(jī)體碘攝入情況影響，其可能是患者病情發(fā)生重要原因，為患者病情評(píng)估、療效觀察以及疾病轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)重要指標(biāo)。本研究中ROC曲線顯示，血清IGF-1、IGFBP-3 用于診斷甲亢AUC 值分別為0.697、0.665，證實(shí)IGF-1、IGFBP-3 用于診斷甲亢病情有一定價(jià)值，間接顯示兩指標(biāo)水平與甲亢發(fā)生有關(guān)。

機(jī)體骨代謝為經(jīng)由多種因素調(diào)控的嚴(yán)密且復(fù)雜的過(guò)程，而甲狀腺激素在其中發(fā)揮重要作用，可以經(jīng)由刺激骨化中心生長(zhǎng)發(fā)育發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[13-14]。國(guó)外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示小鼠甲狀腺激素特異性單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(monocarboxylate transporter 8，Mct8)敲除導(dǎo)致成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化標(biāo)志物mRNA表達(dá)降低，礦化能力和破骨細(xì)胞數(shù)量分別減少，顯示Mct8是皮質(zhì)骨和小梁骨重要調(diào)節(jié)因子，其作為甲狀腺激素可以發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體骨代謝中的作用[15]。另有研究認(rèn)為甲狀腺激素刺激骨細(xì)胞導(dǎo)致破骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞活性受到影響，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換作用而誘使礦物質(zhì)代謝紊亂[16]。PTH 為甲狀旁腺分泌可以調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝肽類激素，甲亢患者PTH水平上升，機(jī)體骨代謝異常，PTH經(jīng)由調(diào)控機(jī)體骨保護(hù)素/成骨細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體表達(dá)，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞骨吸收作用[17]。本研究結(jié)果證實(shí)甲亢患者PTH、PⅠNP、β-CTX 水平異常，且隨著患者病情加重而水平逐漸上升，顯示以上指標(biāo)可能介導(dǎo)甲亢患者病情進(jìn)展，但是其具體作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)?？党蔀榈萚18]研究則顯示骨質(zhì)疏松甲狀腺功能減退癥患者PⅠNP、β-CTX 下降，提示甲狀腺功能減退，成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞活性減弱，骨吸收率下降。另一項(xiàng)研究顯示甲亢患者接受抗甲狀腺藥物治療后骨形成活性增強(qiáng)，分析原因可能為：治療后藥物可以解除PTH 以及其他甲狀腺激素對(duì)于成骨細(xì)胞合成代謝促進(jìn)作用，有效縮短了骨循環(huán)并延長(zhǎng)成骨細(xì)胞相[19]，表明甲亢患者抗甲狀腺治療有助于改善機(jī)體PTH 及骨代謝情況，證實(shí)PTH 及骨代謝與甲亢患者病情變化有關(guān)。最后ROC 曲線顯示，血清PTH、PⅠNP、β-CTX 用于診斷甲亢 AUC 值分別為0.736、0.853、0.923，顯示其在甲亢病情診斷中存在一定價(jià)值。

綜上所述，甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3、PTH以及骨代謝水平異常，其均在患者病情發(fā)生以及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，可以作為甲亢病情診斷的重要參考依據(jù)。