湯宏茵， 廖香連， 張 芮， 李桂花， 徐評議

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，姿勢步態(tài)障礙(postural instability and gait disorder dominant，PIGD)是其主要癥狀之一，在疾病早期即可出現(xiàn)[1]。隨疾病進展，步態(tài)變異性也會增加，至中晚期則會進展表現(xiàn)為凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)、慌張步態(tài)[2]。FOG在晚期PD中非常常見，在H-Y(Hoehn and Yahr Scale)分級為4級的患者中其發(fā)病率>90%[3]。隨著疾病進展，PD患者的PIGD更為嚴(yán)重，會增加跌倒、骨折甚至死亡的風(fēng)險[4]，故需要定期評估并加以干預(yù)[5]。本文就不同評估工具及方法的特點、優(yōu)缺點等進行綜述，同時探討針對PD患者步態(tài)障礙的治療現(xiàn)狀。

1 步態(tài)障礙的診斷與評估

1.1步態(tài)障礙發(fā)生機制 在正常情況下，實現(xiàn)步態(tài)的發(fā)生主要涉及三個過程：周圍感觀信息的整合過程、步態(tài)自動化過程及認(rèn)知過程[6]。首先，步態(tài)自動化過程主要依賴于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，包括基底神經(jīng)節(jié)和腦干，PD患者黑質(zhì)致密部的多巴胺能(dopaminergic,DA)神經(jīng)元的損傷投射到基底神經(jīng)節(jié)核，使丘腦和腦橋核抑制增加，大腦皮質(zhì)運動結(jié)構(gòu)興奮性降低[7]，影響步態(tài)自動化過程，從而引起PD患者步態(tài)改變，如雙手?jǐn)[動幅度減少、步伐細(xì)小、步速變慢等。早期PD患者PIGD的原因多由于黑質(zhì)致密部的DA神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致基底節(jié)運動功能異常，從而使步態(tài)自動化過程出現(xiàn)障礙。其次，PD患者可伴有丘腦皮質(zhì)系統(tǒng)、基底神經(jīng)節(jié)核及大腦皮質(zhì)的不同程度受損，可致PD患者注意力下降、感覺-運動整合過程障礙，導(dǎo)致通過主動運動進行代償控制步態(tài)能力下降，增加步態(tài)的變異性[8]。隨著病情進展，PD患者的信息整合過程、認(rèn)知過程開始逐漸減弱，基底節(jié)區(qū)功能進一步衰退，從而加重PIGD。再者，部分研究表示情感狀態(tài)也是影響PIGD的原因之一。張婷婷等[9]研究得出H-Y分期與患者的抑郁得分呈顯著正相關(guān)。Avanzino等[10]指出PD患者PIGD可因情緒狀態(tài)的不同而表現(xiàn)不同，抑郁狀態(tài)會影響持續(xù)性步態(tài)障礙，而焦慮狀態(tài)則影響陣發(fā)性步態(tài)障礙。沈柏等[11]通過靜息態(tài)功能磁共振成像研究，發(fā)現(xiàn)在不同類型的PD患者中，基于丘腦底核的功能連接差異的腦區(qū)與認(rèn)知和情緒調(diào)控有關(guān)。

1.2步態(tài)障礙的分型 目前關(guān)于PD的PIGD尚無統(tǒng)一分類，臨床上常有幾種分型方式。根據(jù)H-Y分期可將PIGD初步分為早、中、晚期[12]。早期PD患者可出現(xiàn)步速變慢、步幅變小、擺臂幅度降低及雙側(cè)肢體不對稱性、步態(tài)變異性增加。中期PD患者雙側(cè)肢體均可出現(xiàn)癥狀，運動變得更加遲緩，雙下肢支撐相增加，手臂擺動的幅度進一步減少。同時伴有姿勢的異常改變，如身體前傾姿勢。通過干擾步態(tài)運動學(xué)可導(dǎo)致步態(tài)異常進一步加重，出現(xiàn)FOG和慌張步態(tài)。FOG的表現(xiàn)是，盡管有前行的意愿，但是邁步的動作短暫性、發(fā)作性的缺失或明顯減少，患者常描述為雙腳如同粘在地面上，難以啟動。慌張步態(tài)則較為典型，表現(xiàn)為行走時軀干前傾、步伐細(xì)小、雙足擦地、起步及止步均困難、雙上肢協(xié)同擺動減少。晚期患者步態(tài)障礙加重，運動功能障礙(如FOG)變得頻繁，伴隨著平衡和姿勢控制能力下降，具有嚴(yán)重的跌倒風(fēng)險，需借助輔助設(shè)備(如輪椅)活動，甚至無法獨立完成日常生活需要。根據(jù)統(tǒng)一帕金森評估量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)相關(guān)評分，通過計算震顫部分得分的平均值除以姿勢步態(tài)部分得分的平均值來判斷有無PIGD。當(dāng)平均值≤0.90時患者為PIGD型，當(dāng)平均值>0.90時患者為非PIGD型[13]。Giladi等[14]將PD的PIGD分為連續(xù)性步態(tài)障礙和陣發(fā)性步態(tài)障礙。連續(xù)性步態(tài)障礙由步頻、步速、變異性、不對稱性和姿勢控制組成[15]，而陣發(fā)性步態(tài)障礙主要包括慌張步態(tài)和FOG。近年來，神經(jīng)影像在PD不同運動障礙亞型的研究越來越受到關(guān)注，但直接用于步態(tài)障礙的分型卻仍然較少提及。

1.3步態(tài)障礙定性評估 定性評估主要是指觀察性步態(tài)評估，其主要依賴于醫(yī)師臨床工作的觀察和總結(jié)，通過詢問患者病史、神經(jīng)系統(tǒng)專科查體和結(jié)合步態(tài)觀察，分析患者異常步態(tài)特征，從而得出相關(guān)定性及定位診斷。相對于定量評估，定性評估不需要昂貴的設(shè)備，評估過程快速方便。不可否認(rèn)的是，該方法雖然簡便，可操作性強，但其結(jié)果與觀察者臨床經(jīng)驗和技術(shù)水平有直接關(guān)系，具有一定主觀性，且步態(tài)評估的內(nèi)容也較單一，信息量有限，無法評估疾病的嚴(yán)重程度[16]。對于早期的步態(tài)異常，難以識別。對于較為明顯或者處于中晚期階段的PIGD患者，亦錯過了早期干預(yù)、早期治療的機會。

1.4步態(tài)障礙相關(guān)量表評估 普適性步態(tài)評估工具主要用于測評PD患者的平衡能力、運動功能、步態(tài)姿勢等，相關(guān)量表包括Berg平衡量表(Berg Balance Scale，BBS)、起立-行走計時(Timed Up and Go，TUG)測試、H-Y分級量表等。針對FOG有特異性評估工具，主要用于評估PD患者FOG的發(fā)生情況、嚴(yán)重性等，特異性較強，如凍結(jié)步態(tài)問卷(Freezing of Gait Questionnaire，F(xiàn)OG-Q)、新版凍結(jié)步態(tài)問卷(New Freezing of Gait Questionnaire，NFOG-Q)、UPDRS。相關(guān)量表的評價方法、臨床意義及其局限性見表1。還有一些表中未提及的試驗，例如后拉試驗(pull test)——UPDRS量表的組成部分，是PD患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，也是評定患者穩(wěn)定功能的方法之一。量表評估是臨床醫(yī)師通過對患者行為動作的觀察而進行的主觀測評，不需要精密的設(shè)備，臨床可操作性強，可以提供步態(tài)障礙的相關(guān)信息。其局限性在于容易受患者的依從性、情緒及周圍環(huán)境的影響，使評估的準(zhǔn)確性和客觀性受到限制，且沒有評估步態(tài)模式的空間和時間方面的協(xié)調(diào)性，難以捕捉到細(xì)微運動[17]。

表1 PD患者PIGD量表評估方法

1.5步態(tài)障礙智能設(shè)備評估 隨著國人對健康的重視以及科學(xué)技術(shù)的不斷成熟，智能設(shè)備在疾病監(jiān)測中被廣泛應(yīng)用。智能設(shè)備包括智能手機、步態(tài)分析儀、可穿戴設(shè)備、AI智能等，都在大力發(fā)展用于評估PD患者的PIGD。常用的步態(tài)分析儀主要分為光學(xué)運動捕捉技術(shù)和三維步態(tài)分析系統(tǒng)，通過定量檢測與評估早期PD患者的PIGD?；颊咭宰匀绲乃俣仍诜胖酶袘?yīng)裝置的過道反復(fù)行走，檢測患者的步速、周期、步幅、單支撐相、雙支撐相、步寬等[18]。另外患者可隨身佩戴便攜式傳感器來記錄步態(tài)數(shù)據(jù)，記錄患者日常的步態(tài)特征，目前已有研究在嘗試通過便攜式傳感器來建立PD患者FOG的預(yù)測模型[19]。與其相似的是智能手機，有研究通過智能手機軟件來捕捉早期PD患者的步態(tài)參數(shù)，并評估患者的步態(tài)與平衡功能，同時加強患者對PD的認(rèn)識，但目前仍需要對程序進一步完善，并增加試驗數(shù)據(jù)[20]。比較熱門的還有利用AI輔助下的可穿戴設(shè)備[21]，通過AI技術(shù)來模擬現(xiàn)實中不同場景，讓患者在不同狀態(tài)下行走，基于深度視覺感知和運動捕獲技術(shù)，在受試者執(zhí)行指令動作過程中，對受試者的全身三維姿態(tài)與動作進行電子化還原與記錄，通過AI深度學(xué)習(xí)算法定量分析人體運動學(xué)特征和參數(shù)，對患者PIGD進行客觀數(shù)據(jù)的收集和分析。干靜等[22]對PD患者使用可穿戴設(shè)備的臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD早期步態(tài)損害僅僅體現(xiàn)在節(jié)奏時相相關(guān)不對稱性，并無明顯的步態(tài)障礙特征，而明顯的步態(tài)受損往往從H-Y分級2級才開始出現(xiàn)。對于監(jiān)測FOG中也已被證實具有一定敏感性和特異性。Tripoliti等[23]使用6個加速度計和2個陀螺儀的運動傳感設(shè)備自動化監(jiān)測FOG，其準(zhǔn)確性可提高至96.11%。Naghavi等[24]研究表示可穿戴設(shè)備不僅對于FOG的監(jiān)測具有較高的準(zhǔn)確性，而且可以預(yù)測FOG的發(fā)生。可穿戴設(shè)備步態(tài)分析技術(shù)可以量化臨床檢查無法檢測到的細(xì)微步態(tài)特征。就其定量性質(zhì)和精確度而言，可穿戴設(shè)備步態(tài)評估方法的優(yōu)勢是毋庸置疑的[25]。其局限性在于PD患者需要長時間佩戴傳感器設(shè)備，因此要求可穿戴設(shè)備功耗低、續(xù)航時間長、穿戴簡便等。此外，長時間的佩戴可能會引起患者不舒適感[18]。

2 步態(tài)障礙的治療

2.1藥物治療 臨床上常根據(jù)FOG對左旋多巴(L-DA)治療的反應(yīng)，將FOG分為“關(guān)期”FOG、“開期”FOG。因此也需根據(jù)不同情況制定相應(yīng)服藥方案。較為常見的是“關(guān)期”FOG?！瓣P(guān)期”FOG經(jīng)常出現(xiàn)在PD進展期以及低DA期，可通過延長“開期”、縮短“關(guān)期”，從而減少FOG發(fā)生的頻率及時長。此時L-DA為“關(guān)期”FOG治療的一線用藥[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用1年司來吉蘭后，F(xiàn)OG改善情況較L-DA組明顯。研究對比雷沙吉蘭與恩他卡朋治療晚期PD患者FOG嚴(yán)重程度的改善情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷沙吉蘭對晚期PD患者FOG嚴(yán)重程度的改善更明顯[27]。其他抗帕金森藥物如金剛烷胺、DA受體激動劑等藥物治療FOG的療效仍然存在爭議，需進一步試驗研究。部分抗抑郁藥如艾司西酞普蘭對步態(tài)障礙有改善，這可能與中腦邊緣系統(tǒng)通路及5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)[28]。疾病修飾治療是一種改變自然病程的干預(yù)措施，可以影響神經(jīng)元變性的誘發(fā)因素，并促使神經(jīng)元代償反應(yīng)或延緩病理進展[29]。PD的發(fā)病機制常與α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-Syn)、LRRK2基因、線粒體功能障礙等相關(guān)。目前，基因修飾已然成為治療的熱點，也是治療新思路。Anle138b是抑制α-Syn聚集的新型寡聚體調(diào)節(jié)劑[30]，其動物實驗顯示具有阻止PD模型小鼠DA神經(jīng)元死亡，并改善步態(tài)障礙的療效[31]。胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑可通過減少神經(jīng)炎癥和α-Syn聚集發(fā)揮神經(jīng)保護作用[32]。艾塞那肽是較為常用的GLP-1受體激動劑，一項Ⅱ期臨床試驗表示經(jīng)該藥(2 mg/周)治療48周的PD患者“關(guān)期”UPDRS運動評分更低，且停藥12周后組間仍有差異[33]。盡管目前涌現(xiàn)出大量潛在的疾病修飾治療藥物，但仍需要經(jīng)過大量臨床試驗加以支持。

2.2重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治療 rTMS技術(shù)已廣泛應(yīng)用在臨床中實現(xiàn)對神經(jīng)、精神類疾病的治療，是一種安全、簡便、副作用小及適應(yīng)證較廣的神經(jīng)調(diào)控治療新方法。近年來越來越多的研究將其應(yīng)用于PD的輔助、康復(fù)治療[34]。國外相關(guān)研究中，Kim等[35]應(yīng)用頻率為10 Hz的rTMS，以優(yōu)勢半球的小腿初級運動皮質(zhì)為靶點，結(jié)果顯示，與假性刺激相比，rTMS治療的步態(tài)異常有顯著改善。Mi等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在以10 Hz高頻rTMS輔助運動區(qū)部位的刺激條件下，F(xiàn)OG問卷評分和UPDRS第三部分均有顯著改善。近年來，也有研究評估低頻rTMS對PD患者FOG的治療效果。Khedr等[37]比較了20 Hz與1 Hz的rTMS對PD患者步態(tài)的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組受試者的運動評分量表均有顯著改善。但低頻刺激改善效果弱于高頻刺激。對于PD患者PIGD的治療，其有爭議點在于rTMS刺激的頻率、靶點、治療時長、療程等治療參數(shù)的選擇暫無固定，針對不同癥狀，是否需要不同靶點及頻率尚未明確。另外，經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)啟動的rTMS也在臨床上被用于治療PD的運動功能障礙。von Papen等[38]研究經(jīng)tDCS預(yù)處理后對PD患者給予1 Hz rTMS治療并觀察對步態(tài)障礙的改善情況，結(jié)果表明PD患者運動減退步態(tài)雙側(cè)均有改善。Wong等[39]表明，tDCS治療對于PD患者，無論是初級運動皮層M1區(qū)、背外側(cè)前額葉皮層(dorsal lateral prefrontal cortex,DLPFC)還是小腦靶點均對步態(tài)障礙有所改善，而DLPFC上的tDCS增加了皮層抑制，對改善PD患者的任務(wù)行走發(fā)揮了最有益的作用。

2.3手術(shù)治療 目前手術(shù)治療主要包括神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電極置入術(shù)(deep brain stimulation，DBS)。DBS是通過在PD患者腦部植入電刺激器，在電場作用下刺激腦部基底核區(qū)域，緩解運動障礙等癥狀，同時配合藥物治療減少用量及副作用，達(dá)到長期治療的目的，現(xiàn)廣泛用于藥物難治性中晚期PD患者的治療[40]。丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)是DBS的重要靶點。研究顯示，STN的低頻刺激(low frequency stimulation，LFS)可能使患者術(shù)后出現(xiàn)震顫、僵硬和運動遲緩，癥狀的嚴(yán)重程度往往超過了為治療FOG的最初效益[41]。近年亦出現(xiàn)腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)-DBS，但治療行單側(cè)或是雙側(cè)、高頻或是低頻尚不明確，需要進一步臨床研究[42]。由此可見，DBS在PD患者中的PIGD治療中存在局限性，仍需更多證據(jù)驗證療效。脊髓電刺激術(shù)(spinal cord stimulation，SCS)作為治療PIGD的新方法，Samotus等[43]研究表示，經(jīng)SCS術(shù)后6個月，PD患者的步長、步速增加，F(xiàn)OG發(fā)作頻率減少，F(xiàn)OG問卷評分降低。SCS技術(shù)目前尚未得出統(tǒng)一有效的刺激方案[44]，對藥物療效不佳及患者無法植入DBS時的FOG，或DBS仍難以控制的FOG，可考慮該方法。

2.4康復(fù)治療 康復(fù)治療是在藥物治療的基礎(chǔ)上，加強自我管理和參與，最大限度地延緩PIGD進展，提高功能獨立性和整體適應(yīng)性，盡可能減少各種并發(fā)癥和危險的發(fā)生。目前康復(fù)運動訓(xùn)練包括放松訓(xùn)練、肌力訓(xùn)練、姿勢訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、運動策略等[45]。Giardini等[46]研究表示僅通過平衡訓(xùn)練康復(fù)可改善PD患者的運動能力。研究顯示，無論是常規(guī)康復(fù)，包括主動和被動關(guān)節(jié)活動訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練等，還是下肢康復(fù)訓(xùn)練，如自行車腳踏循環(huán)運動方式，均有效改善PD患者運動功能，但聯(lián)合下肢康復(fù)訓(xùn)練改善效果尤為顯著[47-49]。PD患者PIGD表現(xiàn)形式各不相同，一個患者可能合并多種步態(tài)參數(shù)的變異，這要求臨床醫(yī)師遵循個體化和針對性原則，對每位PD患者制定適當(dāng)強度的訓(xùn)練方案。

2.5其他治療 孟茜等[50]對有PIGD的PD患者行綠色激光線輔助行走的視覺干預(yù)訓(xùn)練以及聽覺干預(yù)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)聽視覺干預(yù)訓(xùn)練對PD患者的FOG、PD嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量起到了有效的改善作用，且便攜式激光器可置于拐杖內(nèi)、其他助行器上或直接佩戴于受試者身上，攜帶方便。Feng等[51]以虛擬現(xiàn)實(virtual reality，VR)康復(fù)技術(shù)與傳統(tǒng)康復(fù)方法相比，結(jié)果顯示，VR技術(shù)提高了PD患者的BBS、TUG測試、UPDRS3和功能性步態(tài)評價(functional gait assessment,FGA)評分。

3 總結(jié)與展望

PIGD是PD主要癥狀之一，早期識別與早期干預(yù)十分重要。PIGD的嚴(yán)重程度可影響患者的生活質(zhì)量，所以其可作為PD發(fā)展的監(jiān)測指標(biāo)之一。然而PIGD在早期癥狀并不明顯，需要臨床醫(yī)師經(jīng)驗、量表甚至可穿戴設(shè)備的評估及分析加以識別。在早期診斷后需及時給予相應(yīng)藥物治療、物理治療以及康復(fù)訓(xùn)練等治療手段，改善PD患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。除了PD的運動癥狀需要治療，亦不可忽視該疾病所帶來的非運動癥狀，如便秘、疼痛、睡眠障礙、焦慮抑郁等。這些非運動癥狀對于PD患者PIGD可能均有一定的影響。此外，PD患者步態(tài)障礙的發(fā)生機制、評價方法及有效治療手段仍有待進一步的研究，不同的評價方法均有其優(yōu)缺點，不少治療手段也依然存在爭議，如何選擇評價方法以及治療方案，需要因人而異，因癥而異。