沈 頎， 李 哲， 蘇巧珍， 鄭春葉， 雒曉東

帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，1817年由英國James Parkinson醫(yī)師最先描述，臨床表現(xiàn)包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直及姿勢平衡障礙的運動癥狀和嗅覺減退、快動眼期睡眠行為異常、便秘和抑郁等非運動癥狀[1]。帕金森病是一種低病死率、高病殘率的老年慢性病，患病率隨年齡增長而升高，隨著我國人口老齡化進展，帕金森病患病人數(shù)呈明顯上升態(tài)勢[2]。目前應用的治療手段，無論西醫(yī)或中醫(yī)，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈[3]。西醫(yī)在改善運動癥狀方面療效肯定，但對非運動癥狀的療效不盡如人意。中醫(yī)將該疾病歸屬于“顫病”“拘病”和“顫拘病”等范疇[4]。中醫(yī)在治療方面更注重關(guān)注患病的人，而非單純關(guān)注疾病本身，以“辨證論治、整體觀念”為特點，即一個處方在改善運動癥狀的同時非運動癥狀也可得到改善。雒曉東主任從事帕金森病中醫(yī)診治研究30余年，對帕金森病的中醫(yī)治療頗有心得，提出部分帕金森病患者可予柴胡加龍骨牡蠣湯治療。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，原文所述主癥與帕金森病多種運動與非運動癥狀相吻合，現(xiàn)代研究提示柴胡加龍骨牡蠣湯對帕金森病相關(guān)癥狀有一定療效。本文對柴胡加龍骨牡蠣湯治療帕金森病進行概述。

1 帕金森病的中醫(yī)病機和證型

中醫(yī)古籍中可以找到對應帕金森病的病證名稱有顫、震、抖、拘、痙、攣等[5]。目前普遍認為帕金森病與肝脾腎三臟關(guān)系最為密切[6-9]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》關(guān)于其病機的描述有“精血衰耗，水不涵木……肝陽偏亢，內(nèi)風時起”“諸風掉眩，皆屬于肝”“骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”，均強調(diào)肝腎與疾病的相關(guān)性。病機可以概括為本虛標實，本虛責之肝脾腎，標實責于風動、痰濕、瘀血等[10-11]。1992年中華全國中醫(yī)學會老年醫(yī)學會發(fā)布的《中醫(yī)老年顫證診斷標準和療效評定標準》將帕金森病分為肝腎不足、痰熱風動、氣血兩虛、陰陽兩虛、血瘀動風5個證型[12]。2008年中華中醫(yī)藥學會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》將顫病(帕金森病)分為陰虛風動、痰熱動風、氣血不足、陽虛風動4個證型[13-14]。2019年中華中醫(yī)藥學會發(fā)布修訂的《中醫(yī)內(nèi)科臨床診療指南》，顫病的證型包括風陽上擾、痰熱動風、氣血不足、陽虛風動4個證型[15]。2021年廣東省中醫(yī)藥學會發(fā)布的《帕金森病(顫拘病)中醫(yī)臨床診療專家共識》將帕金森病(顫拘病)分為陰血虧虛、筋失濡養(yǎng)證，陰血虧虛、肝風內(nèi)動證，少陽氣郁、痰火內(nèi)擾證，中氣虧虛、肝風內(nèi)動證，以及陰損及陽、陰陽兩虛證[4]。帕金森病的證型雖未完全統(tǒng)一，但總體來看虛證以肝腎不足為主，實證則以風、痰、瘀等證候夾雜為主。以上標準證候均包含“痰熱動風”證型，可見，在帕金森病實證證型上觀點一致。各醫(yī)家對證型的描述中，關(guān)于痰火擾動的描述也較為一致。如國醫(yī)大師任繼學關(guān)于帕金森病證型中有痰涎壅滯證，謝海洲教授提出的臨證分型有痰熱上擾型；國醫(yī)大師周仲英提出本病有風痰瘀阻證、心肝火旺證[16]。雒曉東主任提出帕金森病患者中醫(yī)病機為本虛標實，虛主要有陰血不足和中氣虧虛兩方面，病久可陰損及陽以致陰陽兩虛。而部分患者長期吸煙、嗜酒，喜食辛辣之品，雖有厥陰陰血虧虛，但表現(xiàn)以口干口苦、面垢如油、便秘、肢體顫動、僵直少動、胸悶、煩躁，舌淡紅苔黃膩，脈弦數(shù)等少陽痰火內(nèi)盛的表現(xiàn)，此時多為少陽樞機不利，郁而化火，痰火內(nèi)擾，此證以痰火動風為主，急則治其標，治應以疏少陽，清痰火，鎮(zhèn)肝風，方用柴胡加龍骨牡蠣湯加減[4]。

2 柴胡加龍骨牡蠣湯出處及釋義

柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景《傷寒雜病論》：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。原治療太陽病誤下所導致的邪犯少陽、樞機不利的表里三焦俱病之癥[17]?，F(xiàn)代著名經(jīng)方大家劉渡舟老先生對本條的解釋為：所謂“胸滿煩驚”反映的是少陽氣機不利，以此癥狀開頭用以強調(diào)此病以少陽病為主；“小便不利”是膀胱氣化不利，此為太陽的問題；“譫語”就是說胡話，是胃熱，此為陽明的問題。由此可見三陽氣機均受影響，太陽主“開”，陽明主“闔”，少陽主“樞”，三陽經(jīng)氣不利則表里內(nèi)外之氣均受影響，氣血不能散布四肢百骸，軀體失養(yǎng)，所以就出現(xiàn)了“一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)”[17]。雒曉東主任從少陽經(jīng)腑的生理病理功能角度來闡述柴胡加龍骨牡蠣湯的證治作用：少陽應包括三焦、膽以及手少陽三焦經(jīng)和足少陽膽經(jīng)四部分。少陽最重要的生理功能是“樞轉(zhuǎn)”，少陽病最關(guān)鍵的病機是少陽樞轉(zhuǎn)不利?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義·六經(jīng)六氣》講“六經(jīng)之上，其主治者皆本氣也。本氣跟于臟腑，是本氣居靜脈之上也”。就是說本氣在臟腑，臟腑之氣通過經(jīng)絡去布化。少陽則是手經(jīng)司化，足經(jīng)從化，即三焦起主導作用，膽跟隨三焦氣化發(fā)揮作用。三焦最重要的功能就是通行經(jīng)氣，上下內(nèi)外，周身無所不達，由此也不難理解少陽影響太陽之“開”與陽明之“闔”，少陽樞機不利，人體的五臟六腑，四肢百骸都動搖了。人的視、聽、嗅、觸以及意識思維等，都要依靠三焦經(jīng)氣的暢達。少陽通達表里內(nèi)外，故少陽病易出現(xiàn)兼夾證，其中兼痰火者可用柴胡加龍骨牡蠣湯。此外，《傷寒醫(yī)決串解·厥陰》中講到“要知少陽厥陰同一相火。相火郁于內(nèi)，是厥陰?。幌嗷鸪鲇诒?，為少陽病”。厥陰和少陽之間是存在內(nèi)在聯(lián)系的，厥陰可從少陽熱化，形成少陽、厥陰同病。少陽和厥陰同病是，可見肝風內(nèi)動，又兼有風火壅郁，在考慮厥陰病的同時，還要樞轉(zhuǎn)少陽。結(jié)合以上論述及大量的臨床實踐，在帕金森病的治療中，雒曉東主任提出帕金森病以厥陰寒熱錯雜為主，治療以烏梅丸為主方，但部分患者在病程中表現(xiàn)出少陽樞機不利、郁痰化火的情況，可用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療以恢復少陽樞轉(zhuǎn)并清痰火[18]。

3 從“方證相應”角度探討

《傷寒論》第317條：“病皆與方相應者，乃服之”?！白C”即證候，是反映疾病本質(zhì)的“驗證”，“方”即方藥，認識疾病著眼于“證”，治療疾病則依賴“方”，治病應抓主證，有是證用是方，方證相應[19]。所謂“抓主證”即在明確病機的基礎(chǔ)上掌握證所對應的關(guān)鍵癥狀和體征，如見到“頭痛發(fā)熱，汗出惡風”就知道用桂枝湯[20-21]。黃煌教授多次提到，“證”是指證據(jù)，是看得見、摸得著的，是“人”和“病”的結(jié)合，而“人”是包括神、色、形、態(tài)等立體形象在內(nèi)的，“病”可以是中醫(yī)或西醫(yī)的病。黃煌教授通過大量的臨床實踐總結(jié)，對柴胡加龍骨牡蠣湯所描述的主證作出以下釋義，提出[22]：“胸滿”應包括胸中滿悶不舒、呼吸困難、喜嘆息、氣急等臨床表現(xiàn)；“煩”可理解為包括情緒波動、入睡困難、坐立不安、注意力及記憶力障礙等癥狀；“驚”可理解為憂慮、噩夢等睡眠障礙、驚恐情緒、心慌心悸等表現(xiàn)；“小便不利”即排尿障礙，包括尿頻、尿不暢、尿失禁等；“譫語”為精神癥狀，緊張情緒；“一身盡重”既包括精神障礙導致的情緒低落、意欲降低等以及身體沉重的自我感覺，也包括客觀存在的行動遲緩等運動障礙，亦可有反應遲鈍等表現(xiàn)[22-24]。這一系列癥狀與帕金森病的抑郁、焦慮、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙癥狀(排尿、性功能障礙)、運動遲緩、轉(zhuǎn)身困難等中軸癥狀相吻合，提示本方所主治之病與部分帕金森病患者的病機存在較多共通之處，符合柴胡加龍骨牡蠣湯主治范圍的帕金森病患者可考慮服用本方治療。進一步證實了部分帕金森病患者有應用柴胡加龍骨牡蠣湯的機會。

4 現(xiàn)代相關(guān)研究

4.1臨床試驗 帕金森病伴發(fā)抑郁在臨床中較為常見，其發(fā)生和Hoehn-Yahr分級、統(tǒng)一帕金森評定量表-Ⅲ評分以及異動癥呈正相關(guān)，嚴重影響帕金森病患者生活質(zhì)量[25]。涂燕芬等[26]通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯可有效改善肝氣郁結(jié)型帕金森病伴發(fā)抑郁患者的抑郁癥狀和提高其日常生活能力。錢卓磊和李文濤[27]以止顫湯聯(lián)合柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療帕金森病合并抑郁的患者也有良好的治療效果，觀察組漢密爾頓抑郁量表、抑郁自評量表評分，帕金森綜合評分量表中精神行為及情緒評分、總分均優(yōu)于對照組。蔣立華[28]將止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯加減用于帕金森病合并抑郁患者的治療，隨機對照試驗證明觀察組治療總有效率為95.24%，高于對照組的76.19%(P<0.05)，治療后觀察組抑郁評分、焦慮評分、帕金森病癥狀評分均低于對照組各項評分(P<0.05)。張凌凌等[29]同樣驗證了止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯可治療肝腎陰虛兼肝氣郁結(jié)型帕金森病伴抑郁，可明顯改善患者的抑郁狀態(tài)。田丹楓等[30]介紹1例帕金森病患者，不僅肢體癥狀明顯，而且逐漸出現(xiàn)情緒和睡眠障礙，先后予柴胡加龍骨牡蠣湯合補中益氣湯、柴胡加龍骨牡蠣湯合當歸芍藥散加減治療，改善患者肢體運動問題又兼顧非運動癥狀，收效顯著。肖慧玲等[31]則將柴胡龍骨牡蠣湯應用于治療帕金森病患者的睡眠障礙，自身前后對照試驗顯示30例患者治療后的帕金森病睡眠量表評分比治療前明顯提高(P<0.05)。由此可見，柴胡加龍骨牡蠣湯在改善帕金森病相關(guān)癥狀的療效是肯定的，特別是抑郁、睡眠障礙等非運動癥狀。

4.2實驗研究 劉蔚等[32]研究發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯可改善帕金森病大鼠抑郁狀態(tài)，其機制可能與調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，激活自噬，促進降解異常聚集的α-突觸核蛋白有關(guān)；同時，通過網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯治療帕金森病伴抑郁的關(guān)鍵成分4個：槲皮素、β-谷甾醇、豆甾醇、山柰酚；核心靶點33個：AKT1、MAPK3、TP53、ALB、IL-6、VEGFA等，主要涉及凋亡、細胞增殖、轉(zhuǎn)錄、蛋白磷酸化等生物過程，可能通過酶結(jié)合、蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等分子功能在蛋白質(zhì)復合體、細胞質(zhì)、細胞核、線粒體等多部位發(fā)揮作用，其作用機制可能與FOXO、PI3K-Akt、HIF-1、MAPK、VEGF、mTOR等信號通路有關(guān)，涉及AKT、mTOR、PTEN、MAPK等多個核心靶點，具有“多成分-多靶點-多途徑”的特點與優(yōu)勢[33]。余春蘭等[34]的研究發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯加味治療帕金森病伴癡呆療效良好，簡易智力狀態(tài)檢查量表評分、蒙特利爾認知評估量表評分在服藥后均有改善，同時在分子層面還可降低S100β、β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)元特異性烯純化酶水平變化。這些研究為柴胡加龍骨牡蠣湯治療帕金森病相關(guān)癥狀提供了理論基礎(chǔ)。

5 臨床病例舉隅

患者余某，女，67歲，帕金森病患者。2017年6月27日一診：訴2014年起病，以行動遲緩，右側(cè)肢體震顫為主要表現(xiàn)。就診時右下肢拖步、筋肉拘緊，疲倦身重，夜間翻身困難，無姿勢平衡障礙。近期睡眠質(zhì)量差，夢多，且情緒較為低落，小便不利，大便秘結(jié)。舌淡紅，苔黃膩，脈弦。西醫(yī)診斷：帕金森病。中醫(yī)診斷：顫拘病(少陽氣郁，痰火內(nèi)擾)。治法：疏少陽，清痰火，鎮(zhèn)肝風。擬方：柴胡加龍骨牡蠣湯加減。具體方藥：柴胡15 g，黃芩15 g，龍骨20 g(先煎)，牡蠣20 g(先煎)，肉桂10 g，酒大黃5 g，天麻15 g，白芍15 g，茯苓15 g，磁石20 g(先煎)，法半夏15 g，黨參15 g，共7劑，水煎內(nèi)服，1劑/d。2017年7月4日二診：服前方7劑患者睡眠、情緒低落情況稍有改善，肢體震顫、僵硬等表現(xiàn)同前，解大便不順暢，稍干結(jié)。在原方基礎(chǔ)上加枳殼15 g，火麻仁30 g，煎服法同前，續(xù)服7劑。2017年7月18日三診：患者睡眠質(zhì)量改善，晨起精神狀態(tài)良好，日間不會因困倦影響正常生活，情緒改善，較少出現(xiàn)情緒低落。自覺肢體拘緊狀態(tài)較前改善，大便順暢。按語：患者病程相對較短，處于帕金森病早期，體質(zhì)相對壯實，偏于實證。結(jié)合睡眠質(zhì)量差、夢多、情緒低落及舌脈等表現(xiàn)，考慮辨證屬少陽氣郁、痰火內(nèi)擾，予柴胡加龍骨牡蠣湯加減以疏少陽，清痰火，鎮(zhèn)肝風[14]。柴胡加龍骨牡蠣湯為小柴胡湯化裁而來，以小柴胡和解少陽、宣暢樞機，故能使氣機調(diào)暢、三焦暢達，可改善情緒低落。本患者使用柴胡加龍骨牡蠣湯加減，原方去生姜、大棗等溫熱之品，防止過傷陰血；易桂枝為肉桂，守而不走，以助膀胱氣化；鉛丹為有毒之品，易為磁石，與龍骨、牡蠣共奏安神息風之效；柴胡、黃芩和解少陽；黃芩、半夏、大黃、茯苓有清熱瀉濁之功；黨參、甘草固護脾胃。經(jīng)治療，患者情緒、睡眠等癥狀較前改善，運動癥狀也隨之好轉(zhuǎn)。囑患者適當運動，促進氣血運行，以防氣血郁滯。

6 結(jié)語

帕金森病中醫(yī)病機復雜多變，柴胡加龍骨牡蠣湯所主治病證從病機、癥狀等證據(jù)方面與部分帕金森病患者的某階段的情況相吻合，實踐證明該方加減在改善帕金森病運動癥狀及非運動癥狀方面有一定療效，通過該方運用可提高帕金森病患者的生活質(zhì)量。因此，在現(xiàn)有一系列研究基礎(chǔ)上，可進一步深入研究，為本方在帕金森病的臨床應用提供切實可行的依據(jù)。