鄭天驕，韓 煒

符合中藥特點的安全性相關(guān)質(zhì)量研究及質(zhì)量控制

鄭天驕，韓 煒*

國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京 100022

“安全、有效、質(zhì)量可控”是藥物研發(fā)和評價的基本準(zhǔn)則，保證藥品安全更是前提和基礎(chǔ)。中藥作為藥品的一種類型在安全性質(zhì)量控制方面與其他藥品具有共性要求，但也因其在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用且來源于植物、動物、礦物等原因，使其在降低不良反應(yīng)、有害成分質(zhì)量控制等方面存在自身特點。通過總結(jié)影響中藥質(zhì)量安全的因素及相關(guān)質(zhì)量控制措施，提出重視人用經(jīng)驗對于中藥安全性質(zhì)量控制的重要作用，加強(qiáng)中藥安全性風(fēng)險識別、管理和控制等建議，以期為中藥研發(fā)提供參考。

中藥安全性質(zhì)量控制；內(nèi)源性毒性成分；外源性污染物；炮制；人用經(jīng)驗；風(fēng)險防控

《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》（國辦發(fā)[2021]16號）[1]中指出“藥品安全事關(guān)人民群眾身體健康和生命安全”，并提出“堅決守住藥品安全底線，更好滿足人民群眾對藥品安全的需求”“強(qiáng)化對藥品中危害物質(zhì)的識別與控制”的要求。因此，加強(qiáng)中藥安全性質(zhì)量研究和質(zhì)量控制對于中藥研發(fā)至關(guān)重要。

古往今來，通過對人用經(jīng)驗的總結(jié)及對現(xiàn)代中藥的研究，逐漸發(fā)現(xiàn)了毒性藥材、毒性成分及其作用機(jī)制，從而建立了針對內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量控制方法。同時，隨著對藥品全生命周期管理、源頭控制、生產(chǎn)過程控制認(rèn)識的逐漸深入，建立了針對重金屬、農(nóng)藥殘留、溶劑殘留等外源性污染物的預(yù)防和控制措施。中藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)，因此，其在安全性質(zhì)量控制方面有自身特點。傳統(tǒng)中藥可通過配伍、炮制等方式減毒，并且中醫(yī)理論認(rèn)為有些毒性成分同時也是中藥發(fā)揮藥效的成分，因此對于該類成分的質(zhì)量控制也有特殊要求。本文基于中藥特點對研發(fā)過程中影響中藥質(zhì)量安全的因素以及中藥安全性質(zhì)量控制措施進(jìn)行了探討，并提出了相關(guān)思考和建議，以期為中藥安全性質(zhì)量研究和質(zhì)量控制提供思路。

1 影響中藥質(zhì)量安全的因素

中藥的質(zhì)量涵蓋從藥材、飲片到最終制成制劑過程中的多個環(huán)節(jié)，包括藥材種植或養(yǎng)殖、采收加工、炮制、制劑生產(chǎn)等，根據(jù)不同研究階段的特點，對影響中藥質(zhì)量安全的主要因素進(jìn)行了梳理。

1.1 基原混用

在中藥的長期使用過程中，由于不同地區(qū)的用藥習(xí)慣不同，存在同名異物、同物異名的現(xiàn)象，名稱相似的藥材互相代替的情況也時有發(fā)生，從而導(dǎo)致誤用某種毒性藥材。以木通為例，其有多種來源，如木通為木通科的木通(Thunb.) Decne.、三葉木通(Thunb.) Koidz.或白木通(Thunb.) Koidz. var.(Diels) Rehd.的干燥藤莖，川木通為毛莨科植物小木通Franch.的干燥藤莖及關(guān)木通為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴Kom.的干燥藤莖等。其中，關(guān)木通含有毒性成分馬兜鈴酸，具有腎毒性，若誤以關(guān)木通代替木通、川木通入藥，則可能引起毒性反應(yīng)。2003年4月1日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知（國藥監(jiān)注[2003]121號）》[2]，取消了關(guān)木通（馬兜鈴科）的藥用標(biāo)準(zhǔn)，并要求將國家標(biāo)準(zhǔn)處方中的關(guān)木通替換為“木通（木通科）”，《中國藥典》也自2005年版起未再收錄關(guān)木通。除此以外，山豆根et與北豆根、五加皮與香加皮、何首烏與黃藥子也易發(fā)生混用，可能帶來安全性問題。來源于天然的中藥存在物種多樣性、近緣性等復(fù)雜因素，因此制備中藥所用藥材基原的準(zhǔn)確性對于預(yù)防、減少不良反應(yīng)的發(fā)生至關(guān)重要。

1.2 內(nèi)源性毒性成分

古人在用藥過程中逐漸發(fā)現(xiàn)了中藥的毒性并對其進(jìn)行分類，《神農(nóng)本草經(jīng)》按照“三品分類法”將收錄的365種中藥分為上、中、下三品：上品無毒，久服不傷人；中品無毒有毒，斟酌其宜；下品多毒，不可久服?！吨袊幍洹费赜脷v代本草記載，將毒性藥味分為“有大毒”“有毒”“有小毒”3類，作為臨床用藥的警示性參考，如川烏、馬錢子、天仙子等按照藥典毒性分類屬于“有大毒”的藥味。隨著科技的進(jìn)步和研究的深入，通過不良反應(yīng)事件溯源和現(xiàn)代毒理研究總結(jié)，發(fā)現(xiàn)了毒性藥味中的毒性成分，常見的毒性藥味及毒性成分見表1。對內(nèi)源性毒性成分的控制是保證中藥安全性的關(guān)鍵，考慮到傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為中藥的“毒性”也是其發(fā)揮藥效作用的“偏性”，因此內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量控制有其自身特點。

表1 常見毒性藥材及其內(nèi)源性毒性成分

1.3 外源性污染物

中藥毒性并不都源自藥材本身，由于中藥是由天然的植物、動物、礦物加工制備而成，因此可能引入重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、樹脂殘留、溶劑殘留、微生物等外源性污染物。其來源主要有2種途徑，一是在藥材種植過程中使用的農(nóng)藥和植物生長調(diào)節(jié)劑、受土壤等自然因素影響而蓄積的重金屬、放置過程中因儲存不當(dāng)而產(chǎn)生的微生物和真菌毒素及貯藏養(yǎng)護(hù)過程中使用的熏蒸劑和殺蟲劑[12]等。二是藥材在制成制劑的過程中，經(jīng)提取、純化等一系列制備工藝處理后殘留的有機(jī)溶劑、樹脂等有害物質(zhì)。因此，在中藥研發(fā)過程中應(yīng)重視藥材源頭控制和生產(chǎn)過程控制，使制劑中所含外源性污染物的量最小化，從而降低中藥的安全性風(fēng)險。

2 中藥安全性相關(guān)質(zhì)量控制措施

藥材、飲片、制劑的全過程質(zhì)量控制是目前中藥研發(fā)所倡導(dǎo)的理念，源頭控制[13]、生產(chǎn)過程控制等針對不同階段的質(zhì)量控制措施貫穿始終，目的是為了保障制劑安全、有效、質(zhì)量可控。因此，中藥安全性相關(guān)質(zhì)量控制措施的建立也需要依托全鏈條質(zhì)量控制的思路，針對不同研發(fā)階段可能涉及的影響中藥安全性的因素建立相應(yīng)的質(zhì)控手段。

2.1 正本清源，保證藥材基原準(zhǔn)確

《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[14]中提出，在申請臨床試驗時藥材基原應(yīng)“明確”，III期臨床試驗前、申請上市時基原應(yīng)“固定”，明確了中藥新藥用藥材的基原是通過研究逐漸固定下來的，從而實現(xiàn)正本清源的目的，為保證不同研究階段樣品與申請上市制劑的質(zhì)量一致提供了基礎(chǔ)。因此，在中藥新藥的研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注所用藥材基原的準(zhǔn)確性，避免出現(xiàn)因基原有誤或不同基原混用而引發(fā)安全性問題。同時，應(yīng)重視基原鑒定工作，對于基原易混淆品種，注冊申報時需提供藥材基原鑒定報告，并提供基原選用的依據(jù)，建議研究建立區(qū)別易混淆品種的專屬性檢測方法。

新疆、西藏地處我國邊境，與多國為鄰，地理位置具有特殊性，因此從國外進(jìn)口藥材的情況較為普遍，部分進(jìn)口藥材品種來源復(fù)雜、基原混亂、基礎(chǔ)研究薄弱，對于此類藥材毒性的認(rèn)識尚不全面[15-16]。2019年5月16日，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布了《進(jìn)口藥材管理辦法》[17]，法規(guī)中明確規(guī)定了首次進(jìn)口藥材的備案資料要求，其中包括進(jìn)口藥材的基原鑒定資料：需提供由中國境內(nèi)具有動、植物基原鑒定資質(zhì)的機(jī)構(gòu)出具的載有鑒定依據(jù)、鑒定結(jié)論、樣品圖片、鑒定人、鑒定機(jī)構(gòu)及其公章等信息的藥材基原鑒定證明原件。因此，研發(fā)過程中如需使用進(jìn)口藥材的，應(yīng)加強(qiáng)對進(jìn)口藥材的溯源、管理和研究，關(guān)注基原的準(zhǔn)確性和藥材的不良反應(yīng)。

2.2 根據(jù)內(nèi)源性毒性成分類型，建立有針對性的質(zhì)控措施

對于含有毒性成分的藥材，部分法定藥材標(biāo)準(zhǔn)中針對毒性成分明確的藥材建立了相應(yīng)的質(zhì)量控制方法，并根據(jù)毒性成分是否同時為藥效成分質(zhì)控要求有所不同，如烏頭堿類成分既是附子的毒性成分又是其藥效成分，《中國藥典》2020年版附子藥材標(biāo)準(zhǔn)中建立了毒性成分雙酯型生物堿的限量檢查方法，規(guī)定“本品含雙酯型生物堿以新烏頭堿、次烏頭堿和烏頭堿的總量計，不得過0.020%”，另外還建立了3種單酯型生物堿的含量測定方法，規(guī)定“本品按干燥品計算，含苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿的總量，不得少于0.010%”[18]。礦物藥雄黃中有效成分為二硫化二砷，毒性成分為三價砷和五價砷，《中國藥典》2020年版雄黃藥材標(biāo)準(zhǔn)中建立了三價砷和五價砷的限量檢查項，規(guī)定“本品含三價砷和五價砷的總量以砷計，不得過7.0%”，建立了二硫化二砷含量測定項，規(guī)定“本品含砷量以二硫化二砷計不得少于90.0%”[18]。

對于處方中含有毒性藥味的中藥復(fù)方制劑新藥，已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則[19-20]中明確了針對內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量研究要求，提出了對于含毒性成分明確的藥味，若為毒性成分而非藥效成分，應(yīng)建立毒性成分的限量檢查方法，明確安全限量或規(guī)定不得檢出，其限度可根據(jù)相應(yīng)的毒理學(xué)或文獻(xiàn)研究資料合理制定；既是毒性成分又是藥效成分時，則應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)報道和安全性、有效性研究結(jié)果制定毒性成分的含量范圍（上下限）。對于含毒性明確但毒性成分尚不明確的藥味時，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥理論和臨床傳統(tǒng)使用方法，研究確定其安全劑量范圍，或開展毒性成分的確定性研究和藥用物質(zhì)毒理的深入研究，加強(qiáng)質(zhì)量控制。中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是一個動態(tài)的過程，隨著新藥研究的不斷推進(jìn)而逐步完善。因此，在臨床試驗前應(yīng)著重研究建立包括毒性成分在內(nèi)的主要指標(biāo)的檢測方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及安全性的指標(biāo)應(yīng)盡可能全面。由于中藥成分復(fù)雜，不良反應(yīng)有時并非由藥物中的原型物質(zhì)產(chǎn)生，而是某個成分的代謝產(chǎn)物導(dǎo)致，或某個成分進(jìn)入人體后影響人體正常代謝等[21]，建議加強(qiáng)代謝、毒理等多學(xué)科交叉研究，明確毒性反應(yīng)的作用機(jī)制，從而有針對性地建立相關(guān)質(zhì)量控制方法。

對于已上市多年的品種，由于上市時間較早，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可能缺少針對內(nèi)源性毒性成分的質(zhì)量控制方法，因此需逐步完善安全性相關(guān)檢測項目，健全質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對于毒性成分明確且檢測方法成熟的，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂相應(yīng)的質(zhì)控項目。以“九味羌活丸”為例，該品種自1977年開始收載于《中國藥典》，其處方中含有馬兜鈴科的細(xì)辛且制備工藝為全粉入藥，但至《中國藥典》2015版均未建立馬兜鈴酸的限量檢查方法。直到《中國藥典》2020年版發(fā)布，九味羌活丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下新增了馬兜鈴酸I的液相質(zhì)譜聯(lián)用限量檢查方法，對馬兜鈴酸碎片離子的特征峰進(jìn)行測定，規(guī)定：“應(yīng)不得同時出現(xiàn)與對照品色譜保留時間一致的色譜峰；若同時出現(xiàn)，則供試品中/359.0→298.0的色譜峰應(yīng)小于對照品色譜峰（20 ng/mL）”[18]。自此，九味羌活丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全性相關(guān)檢測項目得以完善。

另外，已上市中藥在進(jìn)行變更研究時同樣應(yīng)關(guān)注處方中含毒性藥味的情況，以及變更對藥品安全性的影響，有針對性地開展研究，具體要求可參考《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[22]。

2.3 落實源頭控制和生產(chǎn)過程控制，降低外源性污染物的安全性風(fēng)險

藥材作為中藥生產(chǎn)的源頭對于中藥的質(zhì)量和安全至關(guān)重要，正所謂“藥材好，藥才好”。曾經(jīng)，為預(yù)防病蟲害、增大產(chǎn)量而濫用農(nóng)藥、植物生產(chǎn)調(diào)節(jié)劑、熏蒸劑、殺蟲劑等，未考慮不合理使用對藥材質(zhì)量以及制劑安全性的影響。隨著時代的進(jìn)步和觀念的更新，藥材外源性有害殘留物的安全性問題逐漸受到了關(guān)注。農(nóng)業(yè)部于2002年發(fā)布公告，明確了停止使用的農(nóng)藥種類，以及不得用于中藥材的農(nóng)藥[23]。2022年發(fā)布的新版《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第五十條規(guī)定：“禁止使用國務(wù)院農(nóng)業(yè)農(nóng)村行政主管部門禁止使用的劇毒、高毒、高殘留農(nóng)藥，以及限制在中藥材上使用的其他農(nóng)藥；禁止使用壯根靈、膨大素等生長調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)中藥材收獲器官生長”。第一百零六條規(guī)定：“明確貯存的避光、遮光、通風(fēng)、防潮、防蟲、防鼠等養(yǎng)護(hù)管理措施；使用的熏蒸劑不能帶來質(zhì)量和安全風(fēng)險，不得使用國家禁用的高毒性熏蒸劑；禁止貯存過程使用硫磺熏蒸”[24]。《中國藥典》自2000年版在甘草、黃芪藥材標(biāo)準(zhǔn)中增加了9種有機(jī)氯農(nóng)藥的限量檢查項，并在附錄中增加了“有機(jī)氯類農(nóng)藥殘留量測定法”；《中國藥典》自2015年版起“藥材和飲片檢定通則”增加了針對二氧化硫殘留量的規(guī)定：藥材及飲片（礦物類除外）的二氧化硫殘留量不得過150 mg/kg。隨著藥典版本的更新，更多的農(nóng)藥種類和先進(jìn)方法被收載，《中國藥典》中關(guān)于有害殘留物的質(zhì)量控制體系正處于逐步建立完善的過程中[25]。因此，中藥新藥的研發(fā)應(yīng)加強(qiáng)藥材源頭控制，參照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行藥材種植養(yǎng)殖，加強(qiáng)對藥材外源性污染物的研究。根據(jù)農(nóng)業(yè)投入品的使用情況以及藥材的自身特點進(jìn)行風(fēng)險評估，對農(nóng)藥、真菌毒素、養(yǎng)護(hù)用熏蒸劑和殺蟲劑等有害殘留物進(jìn)行限量檢測，制定合理的限度要求，從源頭降低中藥潛在的安全隱患。對于是否需要在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立針對藥材所用農(nóng)業(yè)投入品及可能含有的真菌毒素的檢測項目，還需結(jié)合藥材、飲片、制劑生產(chǎn)過程中的量質(zhì)傳遞情況，對指標(biāo)成分的影響、制劑自身特點以及殘留物可能引發(fā)的安全性風(fēng)險等綜合評估判斷。原粉入藥的制劑由于藥材粉末未經(jīng)提取等溶劑、高溫的處理而直接制成制劑，藥材或飲片在貯藏過程中產(chǎn)生的微生物負(fù)載過高可能會轉(zhuǎn)移到制劑中而導(dǎo)致制劑微生物超標(biāo)，因此，在原料前處理時應(yīng)結(jié)合藥材中成分類型采用合理的方法、設(shè)備、條件等降低微生物污染水平[26]。

另外，中藥生產(chǎn)過程中使用的溶媒、樹脂等材料的殘留也會影響中藥的安全性?！吨袊幍洹分苿┩▌t“0861殘留溶劑檢測方法”中規(guī)定了藥品常見的殘留溶劑種類及限度要求，將溶劑分為3類，第1類為應(yīng)該避免使用的溶劑，第2類為應(yīng)該限制使用的溶劑，第3類為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或其他質(zhì)量要求限制使用的溶劑?；诖?，在中藥新藥的研發(fā)過程中應(yīng)合理選擇溶媒，根據(jù)具體品種的工藝步驟對生產(chǎn)過程中溶劑殘留情況進(jìn)行研究，盡量降低溶劑殘留量。另外，由于中藥組成及成分復(fù)雜，存在為富集某一類成分而進(jìn)行必要的純化處理的情況，樹脂則是最常見的純化材料。樹脂中含有未聚合的單體、交聯(lián)劑、致孔劑等，且樹脂種類、型號較多，骨架結(jié)構(gòu)存在差異，因此一般應(yīng)根據(jù)所使用樹脂的類型在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立針對其殘留物及裂解產(chǎn)物的限量檢查方法。

2.4 規(guī)范毒性藥味的炮制研究

“炮制”是中藥區(qū)別于國外植物藥的一大特色，對于降低藥材的不良反應(yīng)具有重要意義。在中藥的長期使用過程中，通過總結(jié)用藥經(jīng)驗，針對一些毒性藥材形成了特定的減毒炮制工藝，如雄黃、朱砂水飛，巴豆、千金子制霜，半夏姜炙，斑蝥、紅娘子米炒，馬錢子砂炒等。有的毒性飲片具有多種炮制規(guī)格，如附子的炮制品包括黑順片、白順片、淡附片、炮附子等，炮制工藝不同，炮制用輔料也有區(qū)別，但均通過炮制降低藥材的毒性。《中國藥典》2020年版四部“0213炮制通則”中規(guī)定了常用的炮炙方法和要求，包括炒（清炒、麩炒、砂炒、蛤粉炒、滑石粉炒）、炙法（酒炙、醋制、鹽炙、姜炙、蜜炙、油炙）、制炭（炒炭、煅炭）、煅（明煅、煅淬）、蒸、煮、燉、煨，除此以外還有燀法、制霜（去油成霜）、水飛、發(fā)芽、發(fā)酵。除藥典規(guī)定的常用炮炙工藝，藏藥、維藥等民族藥在用藥過程中形成了一些特殊的炮制減毒方法，如維藥中采用牛奶浸漬的方法將馬錢子炮制成“奶制馬錢子”[27]，蒙藥中使用訶子湯對烏頭進(jìn)行炮制[28]。毒性飲片的炮制工藝一般較為復(fù)雜，炮制不到位、不規(guī)范可能會影響藥效的保留和毒性的降低，因此炮制工藝的合理性和規(guī)范性顯得尤為重要。《中國藥典》和地方炮制規(guī)范對于炮制火候、炒制程度等工藝步驟的描述往往相對簡單，因此研究中應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化炮制工藝參數(shù)，如炮制輔料的用量、炮制終點的判斷等，不應(yīng)僅憑經(jīng)驗確定炮制工藝。對于尚無國家標(biāo)準(zhǔn)和地方炮制規(guī)范收載的炮制品，應(yīng)通過炮制工藝研究確定炮制工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)、炮制用輔料等，并采用合理的指標(biāo)對炮制程度、飲片質(zhì)量等進(jìn)行評價，建立飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。炮制過程中應(yīng)平衡好毒性和藥效的關(guān)系，確保炮制工藝的規(guī)范性和合理性。

另外，硫熏作為一種傳統(tǒng)的加工方法常用于對藥材、飲片的處理，尤其是對于淀粉、多糖含量較高的藥材，可以提高干燥效率，降低因干燥時間過長而產(chǎn)生具有毒性的真菌毒素的風(fēng)險[29]。由于二氧化硫同時也是一種毒性物質(zhì)，因此需結(jié)合其對制劑質(zhì)量、藥效等的影響規(guī)定二氧化硫的合理殘留限量?！吨袊幍洹?020年版四部通則規(guī)定了藥材及飲片的二氧化硫殘留限量不得過150 mg/kg，對于毛山藥、光山藥、天冬、天花粉、天麻、牛膝、白及、白術(shù)、白芍、黨參、粉葛的二氧化硫殘留量相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定不得過400 mg/kg，山藥片不得過10 mg/kg。

3 思考與建議

3.1 重視人用經(jīng)驗對中藥安全性質(zhì)量控制的重要作用

為加強(qiáng)對古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，改革完善中藥的審評審批機(jī)制，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，2020年9月28日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊分類及申報資料要求》[30]將古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑單獨(dú)分類，并細(xì)分為“3.1按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”及“3.2其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”，3.1和3.2類均需進(jìn)行藥學(xué)及非臨床安全性研究，3.2類還需對中藥人用經(jīng)驗進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，并對藥物臨床價值進(jìn)行評估。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑是尊重中藥研發(fā)規(guī)律的重要體現(xiàn)，也是構(gòu)建符合中藥特點的“三結(jié)合”審評證據(jù)體系[31]的關(guān)鍵所在。

古籍關(guān)鍵信息考證以及臨床實踐所用制劑相關(guān)信息收集、整理的準(zhǔn)確性，對于保證含有毒性藥味的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的安全性和有效性具有重要意義。已發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》[32]的部分處方中含有毒性藥味附子、半夏，關(guān)于炮制有如下表述：“附子一枚（炮，去皮，破八片）”“附子（炮）”“附子（炮、去皮臍）”“半夏（湯洗）”等。目錄中未明確具體的炮制方法，因此建議參考已發(fā)布的《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》開展考證工作[33]，保證考證信息準(zhǔn)確。處方來源于臨床經(jīng)驗方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的，如擬按“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”申報，應(yīng)保證處方組成（如基原、炮制、劑量）、制備工藝等與臨床實踐所用制劑一致?？紤]到臨床醫(yī)生開具處方時可能存在處方寫生品付炮制品的情況，因此，在對臨床實踐所用制劑信息收集、整理時應(yīng)關(guān)注“處方應(yīng)付”問題。

人用經(jīng)驗對于中藥新藥注冊申請的支持作用是以注冊申報的處方、工藝等與臨床實踐基本一致為基礎(chǔ)，如臨床實踐所用制劑為傳統(tǒng)水煎工藝，申報注冊時工藝變化較大，則可能對制劑安全性產(chǎn)生不利影響。以某一含補(bǔ)骨脂的中藥復(fù)方制劑新藥為例，原臨床經(jīng)驗方為水煎工藝，注冊申報時補(bǔ)骨脂改為醇提，導(dǎo)致具有肝毒性的香豆素類成分富集，增加了藥物的安全性風(fēng)險[34]。

3.2 重視毒理研究用樣品的研究

非臨床安全性評價對于中藥毒性的發(fā)現(xiàn)及安全性相關(guān)質(zhì)量控制措施的建立具有重要作用，毒理研究用樣品更是保證試驗結(jié)果科學(xué)、可靠的關(guān)鍵所在。因此，應(yīng)在前期藥學(xué)研究確定處方、工藝等的基礎(chǔ)上制備毒理研究用受試物，受試物應(yīng)能充分代表臨床試驗用樣品和申請上市樣品的質(zhì)量屬性和安全性，為滿足試驗需要而特殊制備受試物的，其改變不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)和吸收利用的明顯變化。應(yīng)研究建立受試物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中安全性相關(guān)的檢測項目應(yīng)盡可能全面，檢測指標(biāo)應(yīng)能反映受試物的質(zhì)量屬性和安全性，并應(yīng)重點考察對藥物安全性、有效性有較大影響的指標(biāo)。另外，應(yīng)加強(qiáng)研究過程的質(zhì)量控制和過程管理，建立毒理研究用樣品檔案，保證樣品的可溯源性。由于中藥組成及成分復(fù)雜，劑型及給藥途徑多樣，為滿足試驗需求應(yīng)具體問題具體分析，有針對性地開展研究。可結(jié)合毒理試驗結(jié)果查找影響產(chǎn)品安全性的因素，從而制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施。

3.3 加強(qiáng)中藥安全性風(fēng)險識別、管理和控制

中藥安全性風(fēng)險識別貫穿中藥研發(fā)的整個過程，應(yīng)通過全局觀的質(zhì)量設(shè)計查找影響中藥安全性的風(fēng)險因素，加強(qiáng)藥材種植和采收、飲片炮制、工藝研究、制劑生產(chǎn)等多個環(huán)節(jié)的安全性風(fēng)險管理和防控。

藥材研究階段應(yīng)保證藥材基原準(zhǔn)確，避免出現(xiàn)易混淆品；加強(qiáng)對農(nóng)藥等有害污染物的跟蹤監(jiān)測，包括藥材種植過程中農(nóng)藥、化肥等投入品的使用情況，產(chǎn)地加工過程可能引入的二次污染，可能發(fā)生的重金屬及有害元素、真菌毒素等污染風(fēng)險；根據(jù)具體情況制定外源性污染物的風(fēng)險控制策略。飲片炮制過程中應(yīng)關(guān)注炮制工藝的規(guī)范性、炮制評價指標(biāo)選擇的合理性，按照確定的炮制工藝標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程進(jìn)行炮制，避免因過度炮制或炮制不到位影響藥效和安全性。在工藝研究階段應(yīng)根據(jù)品種特點合理選擇溶媒、生產(chǎn)過程中材料，對于具有人用經(jīng)驗的品種可結(jié)合臨床實踐所用制劑情況研究確定注冊申報制劑的工藝。對于影響中藥安全性的內(nèi)源性毒性成分，應(yīng)考察毒性成分在藥材-飲片-制劑中的量質(zhì)傳遞規(guī)律，綜合評估毒-效關(guān)系，制定質(zhì)量控制方法并規(guī)定合理的含量限度或限度范圍[35]。對于處方中含有毒性藥味，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚缺乏相關(guān)質(zhì)控項目的已上市品種，建議根據(jù)所含毒性藥味的情況建立合理的質(zhì)控方法并視情況修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如發(fā)生工藝、輔料等變更，應(yīng)考慮變更對藥品安全性的影響。

3.4 加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，科學(xué)制定質(zhì)控策略

中藥來源多樣，組成及成分復(fù)雜，對于中藥毒性的認(rèn)識還處于不斷探索和發(fā)現(xiàn)的過程。因此，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究對于中藥安全性質(zhì)量控制至關(guān)重要。近年來，科技帶動產(chǎn)學(xué)研發(fā)展，越來越多的新技術(shù)、新研究模式被用于中藥毒性成分的發(fā)現(xiàn)以及作用機(jī)制的研究。崔鶴蓉等[36]創(chuàng)建了臨床“有毒”中藥數(shù)智融合研究模式以及藥物聯(lián)用風(fēng)險智能預(yù)測方法，辨識“有毒”中藥的臨床特征及潛在風(fēng)險；陳穎等[37]采用斑馬魚模型考察了26種常見骨傷科相關(guān)藥味的安全性，發(fā)現(xiàn)其中續(xù)斷、知母、補(bǔ)骨脂、制何首烏等13種藥味水煎液有一定或潛在毒性，致斑馬幼魚臟器形態(tài)明顯改變；Li等[38]采用基因芯片技術(shù)研究黃秦艽對雪上一枝蒿小鼠肝毒性的作用機(jī)制，結(jié)果表明，黃秦艽可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥損傷和細(xì)胞凋亡/壞死途徑減輕雪上一枝蒿誘導(dǎo)的小鼠肝損傷。另外，類器官芯片技術(shù)也開始被用于藥物毒性的研究[39]。通過基礎(chǔ)研究的開展可以促進(jìn)中藥安全性（毒性）數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建，從而進(jìn)一步探索將研究成果轉(zhuǎn)化為安全性質(zhì)量控制方法的可行性，科學(xué)制定相關(guān)質(zhì)量控制策略，為保障中藥用藥安全提供基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

中藥的全生命周期包括研發(fā)、注冊、上市、上市后等多個階段，符合中藥特點的安全性相關(guān)質(zhì)量研究和質(zhì)量控制應(yīng)貫穿始終。藥品上市許可持有人作為藥品安全的第一責(zé)任人，一方面應(yīng)提高質(zhì)量意識和安全意識，重視安全性風(fēng)險識別，強(qiáng)化風(fēng)險意識和風(fēng)險評估，建立科學(xué)的管理體系；另一方面應(yīng)落實藥品全生命周期管理，加強(qiáng)源頭控制、生產(chǎn)過程控制，建立全過程質(zhì)量控制體系。通過具有前瞻性的質(zhì)量設(shè)計以及全局觀的質(zhì)量控制，使中藥安全性得到有力保障，確?；颊哂盟幇踩?。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Safety-related quality research and quality control according to characteristics of traditional Chinese medicine

ZHENG Tian-jiao, HAN Wei

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

“Safety, effectiveness and quality controllability” is the basic criterion for drug development and evaluation, and ensuring drug safety is the premise and foundation. As a type of medicine, traditional Chinese medicine (TCM) has common requirements with other medicines in terms of safety and quality control. However, because it is used under the guidance of TCM theory and is derived from plants, animals, and minerals, it has its own characteristics in other aspects, such as adverse reaction and quality control of harmful ingredients. By summarizing the factors affecting the quality and safety of TCM and relevant quality control measures, some suggestions, such as paying attention to the important role of human experience in the safety and quality control of TCM, and strengthening the identification, management and control of the safety risks of TCM were put forward in this paper, in order to provide reference for research and development of TCM.

safety and quality control of traditional Chinese medicine; endogenous toxic components; exogenous pollutants; processing; human experience; risk prevention and control

R285.53

A

0253 - 2670(2023)01 - 0008 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.002

2022-08-23

鄭天驕，助理研究員，審評員，主要從事藥品技術(shù)審評工作。E-mail: zhengtj@cde.org.cn

通信作者：韓 煒，博士，主任藥師，高級審評員，主要從事藥品技術(shù)審評工作。E-mail: hanw@cde.org.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]