李晨旭，姚 靜，任延娜，李 涵，桂新景, , 3, 4，王艷麗，施鈞瀚，劉瑞新*，李學(xué)林*

基于感官評(píng)價(jià)法的清熱類(lèi)中藥口服液味覺(jué)評(píng)價(jià)研究

李晨旭1，姚 靜2, 3, 4, 5，任延娜1，李 涵1，桂新景1, 2, 3, 4，王艷麗2，施鈞瀚2, 3, 4, 5，劉瑞新2, 3, 4, 5*，李學(xué)林2, 3, 4, 5*

1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南 鄭州 450046 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000 3. 河南省中藥臨床應(yīng)用、評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心，河南 鄭州 450000 4. 河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000 5. 河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450046

清熱類(lèi)口服液是最常用的中成藥類(lèi)型之一，其處方組成以苦味類(lèi)飲片居多。評(píng)價(jià)并掌握該類(lèi)制劑味覺(jué)尤其是苦度的現(xiàn)狀、整體規(guī)律及特點(diǎn)，有利于更有針對(duì)性地實(shí)施或改進(jìn)掩味方法，進(jìn)而提升其口感和服用依從性。選擇具有清熱類(lèi)功效的69種口服液，采用感官評(píng)價(jià)法對(duì)其酸、甜、辛、咸味及整體口感進(jìn)行半定量評(píng)價(jià)，同時(shí)對(duì)苦味進(jìn)行定量評(píng)價(jià)；采用電子舌進(jìn)行味覺(jué)評(píng)價(jià)；采用Pearson相關(guān)性分析、多元線(xiàn)性回歸、偏最小二乘回歸法（partial least-squares regression，PLSR）方法分析各類(lèi)味覺(jué)信息之間的相關(guān)性；探究基于處方中單味飲片的半定量苦度信息、定量苦度信息及其在處方中的占比等信息，建立苦度預(yù)測(cè)模型的可能性。獲取兒童清咽解熱口服液等69種清熱類(lèi)中藥口服液的345種半定量味覺(jué)信息、69種定量味覺(jué)信息；整體口感評(píng)價(jià)：有27.5%為A類(lèi)（一般或好喝）、49.3%為B類(lèi)（不好喝，但可以接受）、23.2%為C類(lèi)（難喝），有44.9%添加掩味劑但仍在B/C類(lèi)；苦度口感評(píng)價(jià)：有59.4%為甲類(lèi)（沒(méi)有苦味或微苦）、33.3%為乙類(lèi)（可忍受的苦度）、7.3%為丙類(lèi)（很苦），有27.5%添加掩味劑但仍在乙/丙類(lèi)；獲取上述載體電子舌AN0（堿性苦味）等11類(lèi)味覺(jué)傳感器信息，以堿性苦味回味平均得分為最高，與感官評(píng)價(jià)結(jié)果一致，其他味覺(jué)評(píng)價(jià)與感官評(píng)價(jià)結(jié)果不一致；整體口感與苦、辛、咸味分別呈極顯著負(fù)相關(guān)（＜0.01），與甜味呈極顯著正相關(guān)（＜0.01），與酸味無(wú)顯著相關(guān)性（＞0.05）；建立了口嘗苦度與所含苦味飲片苦度等級(jí)（＜0.05）、標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度（＜0.01）之間的良好預(yù)測(cè)模型。清熱類(lèi)口服液的整體口感仍有較大的改進(jìn)空間，且其不良口味以苦味為主；目前該類(lèi)電子舌對(duì)于該類(lèi)研究的參考意義有限；可基于復(fù)方中苦味飲片占比等對(duì)整體苦度值進(jìn)行初步預(yù)測(cè)，未來(lái)有望基于該法建立更為精準(zhǔn)的中藥復(fù)方制劑苦度預(yù)測(cè)模型，最終為開(kāi)發(fā)安全有效、口感良好的口服液體制劑奠定基礎(chǔ)。

清熱；口服液；電子舌；感官評(píng)價(jià)；掩味；味覺(jué)；苦度

中藥口服液體制劑顯效迅速，生物利用度高，特別適用于兒童、老人等吞咽固體制劑有困難的特殊人群，但中藥口味不佳，特別是清熱類(lèi)口服制劑，其復(fù)方組成多含苦味中藥飲片，使得制劑整體苦度較高，從而影響患者服藥依從性。為了改進(jìn)口感，部分清熱類(lèi)口服液進(jìn)行了簡(jiǎn)單掩味處理。目前，該類(lèi)制劑的整體口感如何、已實(shí)施掩味的其掩味效果如何等尚不明確。

口嘗評(píng)價(jià)作為傳統(tǒng)感官味覺(jué)評(píng)價(jià)方法，簡(jiǎn)便易行且能直觀反映人體真實(shí)的味覺(jué)感受，在口服制劑的口感評(píng)價(jià)中最為常用[1]。電子舌技術(shù)目前在食品領(lǐng)域已有較為廣泛的應(yīng)用[2-4]，在中藥性味辨識(shí)中也已被投入使用[5-6]。因此本研究擬篩選出所有市售的中藥清熱類(lèi)口服液，通過(guò)感官味覺(jué)對(duì)其苦、酸、甜、辛、咸味及整體口感進(jìn)行評(píng)價(jià)；通過(guò)獲取其電子舌味覺(jué)信息，進(jìn)一步探討其與感官味覺(jué)評(píng)價(jià)的一致性及基于該技術(shù)研究其味覺(jué)信息規(guī)律的可行性；掌握目前該類(lèi)制劑處方藥物組成及特點(diǎn)、是否添加掩味劑、添加掩味劑種類(lèi)、各類(lèi)因素與苦度之間的相關(guān)性等，為針對(duì)性改善口服中藥液體制劑的口感提供數(shù)據(jù)和技術(shù)支撐，最終促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展。

1 儀器與材料

1.1 儀器

HJ-2B型磁力攪拌器，金壇區(qū)西城新瑞儀器廠；BSA224S-CW型萬(wàn)分之一電子天平，德國(guó)Sartorius公司；HHS電熱恒溫水浴鍋，常州普天儀器制造有限公司；TS-5000Z型電子舌，本實(shí)驗(yàn)采用C00、AN0、BT0、AE1、GL1、CA0、CT0、AAE傳感器，日本Insent公司。

1.2 材料

對(duì)照品鹽酸小檗堿，批號(hào)170406，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.62%，四川省玉鑫藥業(yè)有限公司；無(wú)水乙醇，天津市天力化學(xué)試劑有限公司；氯化鉀、氫氧化鉀、酒石酸，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；甜味浸泡液，日本Insent公司；水為純化水，自制。樣品為市售69種清熱類(lèi)口服液（表1）。

表1 69種口服液信息(按筆劃順序)

2 方法與結(jié)果

2.1 研究樣品選擇

清熱類(lèi)中藥口服液體制劑篩選范圍：《中國(guó)藥典》2020年版一部中成藥部分；2020年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》中成藥部分；河南省醫(yī)藥采購(gòu)平臺(tái)品種。篩選原則：口服液劑型；具有清熱類(lèi)功效；市面有售。

根據(jù)上述原則最終在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)到69種，見(jiàn)表1，包括25種兒童專(zhuān)用制劑。69種口服液中，42種（60.9%）添加了不同類(lèi)型的掩味劑；添加掩味劑的制劑中，26種（61.9%）添加了1種掩味劑，14種（33.3%）添加了2種掩味劑，2種（4.8%）添加了3種掩味劑；掩味原理相對(duì)較為單一，以增甜為主；掩味劑類(lèi)型涉及蔗糖、蜂蜜、單糖漿、甜菊素、甜蜜素等，其中，添加蔗糖的占比42.9%，蜂蜜與甜菊素均占比11.9%，甜蜜素與薄荷腦均占比7.1%。

25種兒童制劑中，16種（64.0%）添加了不同類(lèi)型的掩味劑；添加掩味劑的兒童制劑中，6種（37.5%）添加了1種掩味劑，10種（62.5%）添加了2種掩味劑；掩味原理以增甜為主；添加掩味劑類(lèi)型中，蜂蜜占比37.5%，其次為蔗糖，占比31.3%，單糖漿占比18.8%，甜蜜素與甜菊素均占比12.5%。

2.2 基于感官的味覺(jué)評(píng)價(jià)

2.2.1 評(píng)價(jià)員篩選及培訓(xùn)

（1）評(píng)價(jià)員篩選：經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后（倫理批件號(hào)：2021HL-198），課題組對(duì)招募的評(píng)價(jià)員進(jìn)行了包括苦味敏感度在內(nèi)的嚴(yán)格篩選，在試驗(yàn)前簽訂知情同意書(shū)。評(píng)價(jià)員納入、排除標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)方法[7]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～40歲，身體健康；②能夠保證參與口嘗評(píng)價(jià)時(shí)間；③有主觀能動(dòng)性（意愿和興趣）；④閱讀并充分理解受試者須知，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重口腔疾病者；②心態(tài)過(guò)于緊張者；③口嘗檸檬黃水溶液評(píng)價(jià)有苦味的志愿者；④品嘗溶液前3 h進(jìn)食（尤其是刺激性食物）者；⑤懷孕、哺乳期、有遺傳病史、對(duì)即將評(píng)價(jià)樣品存在過(guò)敏的、有膽囊炎及胃腸道嚴(yán)重疾病者；⑥具有其他可能影響味覺(jué)的不良嗜好，如吸煙、飲酒等；⑦味覺(jué)功能異常者。

（2）標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)：具體參照文獻(xiàn)方法[8]，分別取37 ℃下各質(zhì)量濃度的鹽酸小檗堿參比溶液15 mL于口嘗杯中，由評(píng)價(jià)員含于口中，計(jì)時(shí)15 s，在口腔進(jìn)行漱口動(dòng)作，目的是使舌根及舌側(cè)苦味的感受區(qū)域能夠感知樣品的苦味，根據(jù)表2對(duì)比記憶參比溶液的苦度分級(jí)、苦度值，吐出后漱口至少3次，直至口腔中不再有苦味感受，15 min后將5個(gè)等級(jí)的參比溶液按照隨機(jī)順序采取單盲法再按上述口嘗流程讓評(píng)價(jià)員進(jìn)行口嘗并排序，通過(guò)考核者可進(jìn)行后續(xù)的口嘗評(píng)價(jià)。最終選擇25名通過(guò)考核的健康評(píng)價(jià)員作為受試者。

表2 參比溶液的質(zhì)量濃度及其苦度描述、等級(jí)和范圍

2.2.2 參比液及樣品制備

（1）參比液制備：根據(jù)課題組前期研究[9-11]，苦味分為5個(gè)等級(jí)，每個(gè)等級(jí)對(duì)應(yīng)一定的苦度范圍，以不同質(zhì)量濃度的鹽酸小檗堿溶液作為苦味參比溶液對(duì)應(yīng)不同苦度等級(jí)，制備苦度等級(jí)為I～V的鹽酸小檗堿參比溶液。參比溶液制備完畢后需37 ℃水浴保存。

（2）樣品制備：以?xún)和逖式鉄峥诜簽槔?，取藥品原?5 mL于口嘗杯中，備用。

2.2.3 感官味覺(jué)評(píng)價(jià)模式 選擇中藥中常見(jiàn)的酸、苦、甜、辛、咸5種味道為味覺(jué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，69種口服液分為12輪進(jìn)行口嘗，每輪口嘗6種口服液樣品，其中第12輪口嘗樣品數(shù)為3種。每輪樣品隨機(jī)排序進(jìn)行編號(hào)并置于口嘗紙杯中，然后評(píng)價(jià)員按編號(hào)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)方法進(jìn)行口嘗，將評(píng)分結(jié)果填入“口感評(píng)價(jià)表”中，然后吐出樣品，漱口5次，至口腔內(nèi)無(wú)苦味，1～2 min后測(cè)定下1個(gè)樣品。每個(gè)樣品可重復(fù)評(píng)價(jià)，最終評(píng)價(jià)員需在“口感評(píng)價(jià)表”中填入每個(gè)樣品得分與排列順序。

（1）半定量評(píng)價(jià)：根據(jù)表3～7口感描述評(píng)價(jià)表對(duì)其進(jìn)行酸味、甜味、咸味、辛味與整體口感進(jìn)行半定量評(píng)價(jià)。其中表7包括對(duì)整體口感的分類(lèi)描述，表8包括對(duì)苦味進(jìn)行分類(lèi)描述。

（2）定量評(píng)價(jià)：采用“評(píng)分＋排序”法[12]對(duì)樣品進(jìn)行評(píng)價(jià)。每輪樣品中放置1杯苦度為3的參比溶液，評(píng)價(jià)員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)對(duì)樣品進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，口感描述及定量范圍見(jiàn)表8。

表3 酸味描述及等級(jí)

表4 甜味描述及等級(jí)

表5 咸味描述及等級(jí)

表6 辛味描述及等級(jí)

表7 口感整體評(píng)價(jià)表

2.2.4 數(shù)據(jù)處理與分析 本實(shí)驗(yàn)由評(píng)價(jià)員進(jìn)行感官評(píng)價(jià)，由于人的主觀性及個(gè)體差異可能造成不同評(píng)價(jià)員之間的苦味評(píng)價(jià)存在差異，實(shí)際測(cè)試中個(gè)別數(shù)據(jù)會(huì)偏離整體水平，但又不能作為異常值直接予以剔除，因此參照文獻(xiàn)方法[8,13]采用Grubbs檢驗(yàn)法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異常值的循環(huán)檢驗(yàn)和剔除。每組數(shù)據(jù)每輪僅剔除1個(gè)異常值，進(jìn)行多輪的循環(huán)檢驗(yàn)剔除。此外，測(cè)試數(shù)據(jù)值過(guò)大或過(guò)小均有可能成為異常值，因此采用雙側(cè)檢驗(yàn)進(jìn)行剔除，本實(shí)驗(yàn)選擇檢出水平為0.1、剔除水平為0.05。

表8 苦度值口感描述及定量范圍

根據(jù)定量評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行苦味分類(lèi)描述

classification description of bitterness based on quantitative evaluation results

對(duì)69組（10 350個(gè)）數(shù)據(jù)進(jìn)行循環(huán)檢驗(yàn)剔除，共剔除113個(gè)數(shù)據(jù)，剩余數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)剔除后不再補(bǔ)充測(cè)試，已剔除后剩余每組數(shù)據(jù)的平均值作為最終測(cè)試的口嘗值。共獲取69種口服液的345種半定量味覺(jué)信息（酸、辛、甜、咸味及整體口感味覺(jué)信息）、69種定量味覺(jué)信息（苦味味覺(jué)信息），其苦、酸、辛、甜、咸味與整體口感感官味覺(jué)評(píng)價(jià)平均值分別為2.24、1.47、1.46、2.03、1.54、3.06，以苦味與甜味為主，其他味覺(jué)沒(méi)有或幾乎沒(méi)有。

總69種口服液的整體口感分類(lèi)結(jié)果中，保濟(jì)口服液、金復(fù)康口服液等19種（27.5%）被分為A（一般或好喝）；去感熱口服液、抗病毒口服液等34種（49.3%）被評(píng)價(jià)為B（不好喝，但可以忍受）；腦血疏口服液、小兒雙金口服液等16種（23.2%）被評(píng)價(jià)為C（難喝）。其中有31種添加了掩味劑但整體口感分類(lèi)仍然在B類(lèi)與C類(lèi)，占總69種口服液的44.9%。

苦味分類(lèi)結(jié)果中，兒童清咽解熱口服液、茵梔黃口服液、祛痰靈口服液等41種（59.4%）被評(píng)為甲（沒(méi)有苦味或微苦）；馥感啉口服液、藍(lán)芩口服液、小兒雙金清熱口服液等23種（33.3%）被評(píng)為乙（可忍受的苦度）；銀翹解毒口服液、咳感康口服液、清肝利膽口服液等5種（7.3%）被評(píng)為丙（很苦）；沒(méi)有制劑被評(píng)為?。ú荒苋淌艿目喽龋Ｆ渲杏?9種添加了掩味劑但苦度依舊在乙類(lèi)、丙類(lèi)，占總69種口服液的27.5%。

25種兒童制劑中苦味分類(lèi)結(jié)果中，兒童清咽解熱口服液、小兒廣樸止瀉口服液等15種（60.0%）被評(píng)為甲類(lèi)；馥感啉口服液、小兒解表口服液、小兒雙金清熱口服液、小兒熱速清口服液等10種（40.0%）被評(píng)為乙類(lèi)，無(wú)制劑被評(píng)為丙類(lèi)，其中8種添加了掩味劑但苦度仍在乙類(lèi)。

其他味覺(jué)評(píng)價(jià)中，酸味評(píng)價(jià)中被評(píng)為I、II級(jí)分別有40、29種；辛味評(píng)價(jià)中占比被評(píng)為I、II、III級(jí)分別有40、28、1種；甜味評(píng)價(jià)中被評(píng)為I、II、III級(jí)的分別有16、37、16種；咸味評(píng)價(jià)中被評(píng)為I、II、III級(jí)的分別有36、32、3種。

2.3 基于電子舌的味覺(jué)評(píng)價(jià)

2.3.1 參比液及樣品制備

（1）正極清洗液配制：取1 L量瓶，加7.46 g KCl、500 mL純水，搖勻；再加300 mL無(wú)水乙醇，搖勻；再加0.56 g KOH，搖勻，定容，即得。

（2）負(fù)極清洗液配制：取1 L量瓶，加500 mL純水、300 mL無(wú)水乙醇，搖勻；再加8.3 mL濃鹽酸，搖勻定容，即得。

（3）參比液配制：取1 L量瓶，加0.045 g酒石酸、2.24 g KCl、500 mL純水，搖勻；再加純水定容，即得。

（4）玻璃電極浸泡維護(hù)液配制：加248.2 g KCl于900 mL純水中，超聲使之完全溶解，定容于1 L量瓶，即得。

（5）電子舌實(shí)驗(yàn)樣品制備：將3種口服液分別以原液及稀釋2、5、10、25倍量測(cè)量其電子舌響應(yīng)值，找到響應(yīng)值較好的稀釋倍數(shù)。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果選定稀釋倍數(shù)為5倍。

2.3.2 測(cè)試方法

（1）傳感器活化：在進(jìn)行測(cè)試之前，傳感器取出后需浸泡在對(duì)應(yīng)的維護(hù)液中24 h以上，在膜表面形成溶液膜（檢測(cè)必備），其中，除甜味傳感器GL1需浸泡在專(zhuān)屬的甜味浸泡液中，其余傳感器均浸泡在適量的參比溶液中，正負(fù)電極浸泡于玻璃電極浸泡維護(hù)液，活化24 h后方可安裝使用。

（2）TS-5000Z型電子舌測(cè)試：首先分別在清洗液、參比液、另一參比液中清洗90、120、120 s，傳感器在平衡位置歸零30 s，達(dá)到平衡條件后，開(kāi)始測(cè)試。樣品測(cè)試時(shí)間30 s，輸出先味值；后在2組參比液中分別清洗3 s，傳感器插入新的參比液中測(cè)試回味30 s，循環(huán)測(cè)試4次，去掉第1次循環(huán)，取后3次平均數(shù)據(jù)作為測(cè)試結(jié)果。其中，甜味傳感器GL1測(cè)試時(shí)循環(huán)測(cè)試5次，去掉第1次和最后1次循環(huán)，取中間3次平均數(shù)據(jù)作為測(cè)試結(jié)果。

（3）傳感器指標(biāo)分析及數(shù)據(jù)采集：TS-5000Z型電子舌8根傳感器中C00和AE1傳感器也會(huì)各輸出2種電子舌味覺(jué)值，分別稱(chēng)作先味和回味，而AN0和BT0傳感器只輸出回味值，GL1、CA0、CT0傳感器只輸出先味值，AAE除輸出鮮味值外，同時(shí)輸出了所測(cè)樣品的味覺(jué)豐富度。

2.3.3 基于電子舌的味覺(jué)評(píng)價(jià)結(jié)果 電子舌評(píng)價(jià)中共利用8根傳感器采集到69種口服液的11種味覺(jué)信息，分別為C00傳感器采集到的酸性苦味（bitterness）、酸性苦味回味（aftertaste-B）；AN0傳感器采集到的堿性苦味回味（B-bitterness2）；BT0傳感器采集到的堿基鹽類(lèi)苦味（H-bitterness）；AE1傳感器采集到的澀味（astringency）、澀味回味（aftertaste-A）；GL1傳感器采集到的甜味（sweetness）；CA0傳感器采集到的酸味（sourness）；CT0傳感器采集到的咸味（saltness）；AAE傳感器采集到的鮮味（umami）、豐富度（richness）。咸味與酸味的無(wú)味點(diǎn)分別為?6與?13，其他味覺(jué)的無(wú)味點(diǎn)都為0。

由圖1可得清熱類(lèi)口服液的電子舌味覺(jué)相應(yīng)值中，整體上以堿性苦味回味響應(yīng)值最高，且根據(jù)電子舌評(píng)價(jià)結(jié)果可得其平均得分為19.38，這與口嘗評(píng)價(jià)結(jié)果中苦味得分最高一致；其后為咸味、鮮味，響應(yīng)值平均得分分別為12.73、10.32，甜味的響應(yīng)值平均得分為1.91，這與口嘗評(píng)價(jià)中甜味平均得分第2，咸味平均得分第5不一致，且咸味與苦味味覺(jué)響應(yīng)值均在無(wú)味點(diǎn)以上，共55種口服液的澀味響應(yīng)值在無(wú)味點(diǎn)以上，占總樣本的79.7%，后續(xù)在深入研究時(shí)可在口嘗實(shí)驗(yàn)中加入澀味評(píng)價(jià)，探究澀味對(duì)其整體口感的影響大小。有60種口服液的電子舌酸味評(píng)價(jià)響應(yīng)值在無(wú)味點(diǎn)以下，這與口嘗結(jié)果一致，表明清熱類(lèi)口服液大部分沒(méi)有或較少含有酸味。

A-食品五味C00、AE1、CA0、CT0、AAE傳感器響應(yīng)值 B-藥物苦味BT0、AN0與藥物甜味GL1傳感器響應(yīng)值

2.4 各類(lèi)味覺(jué)信息的相關(guān)性分析

2.4.1 基于感官的各類(lèi)味覺(jué)相關(guān)性分析

（1）Pearson檢驗(yàn)：將口服液的整體口感評(píng)分及五種味覺(jué)評(píng)分導(dǎo)入SPSS 26.0軟件中進(jìn)行Pearson檢驗(yàn)，通過(guò)Pearson檢驗(yàn)可以判斷2個(gè)變量之間的相關(guān)性大小，其相關(guān)系數(shù)絕對(duì)值越接近1，兩者相關(guān)性越大。Pearson檢驗(yàn)結(jié)果顯示，苦味、辛味、咸味分別與整體口感呈極顯著負(fù)相關(guān)（＜0.01），相關(guān)系數(shù)分別為?0.869、?0.604、?0.541，甜味與整體口感呈極顯著正相關(guān)（＜0.01），相關(guān)系數(shù)為0.794，這也與常識(shí)相符。酸味與整體口感之間無(wú)顯著相關(guān)性（＞0.05）。

（2）多元線(xiàn)性回歸：以口服液的整體口感評(píng)分為因變量，以5種口感評(píng)分為自變量進(jìn)行線(xiàn)性回歸。多元線(xiàn)性回歸分析結(jié)果中ANOVA檢驗(yàn)顯著性＜0.01，說(shuō)明模型具有顯著性。多元線(xiàn)性回歸方程的截距為5.580，斜率（即回歸系數(shù)）分別為?0.520（苦味）、?0.092（酸味）、?0.338（辛味）、0.099（甜味）、?0.596（咸味），據(jù)此可以得到線(xiàn)性方程＝?0.520 11－0.0922－0.3383＋0.0994－0.5965＋5.580，2＝0.867。

（3）口服液整體口感預(yù)測(cè)模型：以整體口感得分為因變量，以其他5種口感得分為自變量導(dǎo)入SIMCA 14.1數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件中，建立PLSR模型，并對(duì)模型進(jìn)行置換檢驗(yàn)，判斷是否出現(xiàn)過(guò)擬合。PLSR分析如圖2所示。圖2-A是69種口服液口感評(píng)價(jià)值與預(yù)測(cè)值的回歸分析圖，橫坐標(biāo)表示的是口感評(píng)價(jià)PLSR模型中的預(yù)測(cè)值，縱坐標(biāo)表示的是口感評(píng)價(jià)的實(shí)測(cè)值（整體評(píng)價(jià)），得到其預(yù)測(cè)模型為＝－1.012?0.007，2＝0.874 3，說(shuō)明該模型預(yù)測(cè)能力強(qiáng)；圖2-B橫坐標(biāo)表示的是經(jīng)過(guò)200次置換檢驗(yàn)后隨機(jī)模型與原模型的相似度，縱坐標(biāo)表示的是2、2的值。是否過(guò)擬合的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：2回歸線(xiàn)在軸的截距小于0.4，2回歸線(xiàn)在軸的截距小于0.05，2、2擬合回歸線(xiàn)斜率大于0，則說(shuō)明模型沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)擬合。本研究進(jìn)行200次置換檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：置換檢驗(yàn)的2回歸線(xiàn)的軸截距為?0.017 6，2回歸線(xiàn)的軸截距為?0.329 0，表明建立的模型沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)度擬合，預(yù)測(cè)能力良好；圖2-C為口嘗結(jié)果PLSR模型獲取其變量重要性投影圖，通過(guò)該模型獲取其變量重要性投影（variable importance for the project，VIP）值，VIP值是反映自變量對(duì)因變量的解釋能力的重要指標(biāo)，VIP值越大說(shuō)明自變量對(duì)因變量解釋能力越強(qiáng)，其中苦味和甜味VIP值＞1，說(shuō)明苦味和甜味是影響口服液整體口感的重要變量。

2.4.2 基于電子舌的各類(lèi)味覺(jué)響應(yīng)值相關(guān)性分析

（1）Pearson檢驗(yàn)：將電子舌AN0、BT0、C00傳感器的味覺(jué)響應(yīng)值與口嘗苦度得分導(dǎo)入SPSS 26.0中進(jìn)行Pearson檢驗(yàn)分析其相關(guān)性。由于酸性苦味回味電子舌響應(yīng)值58.0%都在無(wú)味點(diǎn)以下，因此選擇堿性苦味回味、堿性鹽類(lèi)苦味、酸性苦味3種苦味電子舌響應(yīng)信號(hào)與口嘗苦度進(jìn)行Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果可得，堿性鹽類(lèi)苦味、酸性苦味均與口嘗苦度值有顯著相關(guān)性（＜0.05），相關(guān)系數(shù)分別為0.280、?0.347。

A-69種口服液口感評(píng)價(jià)Y值與預(yù)測(cè)Y值回歸分析圖 B-置換檢驗(yàn)圖 C-重要變量投影圖

（2）多元線(xiàn)性回歸：以感官味覺(jué)評(píng)價(jià)的苦味評(píng)分為因變量，以電子舌AN0、BT0、C00傳感器的味覺(jué)響應(yīng)值為自變量進(jìn)行線(xiàn)性回歸，結(jié)果表明電子舌測(cè)試堿性苦味回味、堿性鹽類(lèi)苦味、酸性回味與口嘗苦味均無(wú)顯著線(xiàn)性關(guān)系。

（3）基于電子舌的苦度預(yù)測(cè)模型：以感官味覺(jué)評(píng)價(jià)的苦味評(píng)分為因變量，以電子舌AN0、BT0、C00傳感器的味覺(jué)響應(yīng)值為自變量導(dǎo)入SIMCA 14.1數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析軟件中，建立PLSR模型，并對(duì)模型進(jìn)行置換檢驗(yàn)，判斷是否出現(xiàn)過(guò)擬合。結(jié)果中2＝0.137，該模型預(yù)測(cè)能力不強(qiáng)。

2.4.3 苦度預(yù)測(cè)模型的建立

（1）半定量化苦度預(yù)測(cè)模型：根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版中對(duì)中藥飲片味道的描述按照“極苦”“苦”“微（稍）苦”進(jìn)行分類(lèi)，并對(duì)口服液的制備工藝進(jìn)行檢索，共得到33種口服液處方組成。由于銀黃口服液復(fù)方組成為金銀花提取物（以綠原酸計(jì)）、黃芩提取物（以黃芩苷計(jì)），茵梔黃口服液中復(fù)方組成為茵陳提取物、梔子提取物、黃芩提取物（以黃芩苷計(jì)）、金銀花提取物，祛痰靈口服液復(fù)方組成中含有鮮竹瀝（液體），藿香正氣口服液中含有廣藿香油（液體）、紫蘇葉油（液體），清開(kāi)靈中含有非常規(guī)藥物膽酸，以上組成在《中國(guó)藥典》中無(wú)描述，故剔除5種口服液后對(duì)剩余28種口服液的苦味飲片含量與苦度進(jìn)行分析。

對(duì)口服液中的極苦飲片含量、苦味飲片含量、微苦飲片含量以及是否添加掩味劑（未添加掩味劑記為1，添加掩味劑記為2）取對(duì)數(shù)，通過(guò)公式“新數(shù)據(jù)＝(原數(shù)據(jù)－均值)/標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后得到1、2、3、4，采用Excel“規(guī)劃求解”方法，以1、2、3、4為自變量，口嘗苦度（）為因變量，建立基于單味中藥飲片等級(jí)苦度信息的復(fù)方中藥口服液整體苦度預(yù)測(cè)模型（半定量化）。關(guān)系式如下：＝1(1,2,3,4)＝11＋22＋33＋kX4，1、2、3、k為待定參數(shù)。

由表9可得，清熱類(lèi)口服液的苦度與所含苦味飲片含量有關(guān)，當(dāng)＝24時(shí)，預(yù)測(cè)苦度與真實(shí)苦度相關(guān)系數(shù)（）＝0.703＞0.537（臨界系數(shù)），表示預(yù)測(cè)苦度的擬合方程有意義，此時(shí)＝0.3421＋0.4752＋0.2163，根據(jù)結(jié)果可得，清熱類(lèi)口服液的口嘗苦味得分與是否添加掩味劑或無(wú)顯著相關(guān)性。

表9 基于口服液中藥味半定量苦度信息的整體苦度預(yù)測(cè)模型建立結(jié)果

（2）定量化苦度預(yù)測(cè)模型：基于課題組此前對(duì)苦味飲片水煎液標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度評(píng)價(jià)結(jié)果[7]，根據(jù)苦味飲片水煎液質(zhì)量濃度（0）與其口嘗苦度（0），將質(zhì)量濃度取對(duì)數(shù)后，根據(jù)韋伯-費(fèi)希納定律，計(jì)算出各苦味飲片對(duì)應(yīng)的苦度系數(shù)（0），然后根據(jù)各飲片的含量計(jì)算出各口服液中所含苦味飲片的標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度（I），將各苦味飲片的標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度進(jìn)行加和從而得到復(fù)方中藥口服液的預(yù)測(cè)苦度（預(yù)測(cè)），建立基于單味飲片標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度的復(fù)方中藥口服液整體苦度預(yù)測(cè)模型（定量化），探討預(yù)測(cè)與真實(shí)苦度 （真實(shí)）之間的相關(guān)性。關(guān)系式如下：

0＝0lg0

I＝0lgC

預(yù)測(cè)＝I1＋I2＋…＋I

最終得到20組基于定量信息的中藥口服液苦度預(yù)測(cè)值，其預(yù)測(cè)與真實(shí)的相關(guān)性如圖3所示，由圖3可得，通過(guò)對(duì)復(fù)方口服液中的苦味飲片的苦度進(jìn)行加和，得到的預(yù)測(cè)與真實(shí)之間的線(xiàn)性關(guān)系＝0.062 2＋0.663 4，2＝0.563 8，查臨界值表可得，其相關(guān)系數(shù)＝0.751＞臨界系數(shù)0.561（＜0.01，＝20），說(shuō)明基于中藥單味飲片標(biāo)準(zhǔn)表觀苦度的復(fù)方中藥口服液整體苦度預(yù)測(cè)模型建立可行。

圖3 預(yù)測(cè)苦度I預(yù)測(cè)與真實(shí)苦度I真實(shí)的相關(guān)性

3 討論

3.1 清熱類(lèi)口服液味覺(jué)現(xiàn)狀

本研究對(duì)市售清熱類(lèi)口服液進(jìn)行味覺(jué)評(píng)價(jià)研究，由結(jié)果可得：清熱類(lèi)口服液有超過(guò)4成在“很苦或可忍受的”范圍內(nèi)，大部分口服液的口感都在“不好喝或難喝”的范圍，有超過(guò)6成添加了掩味劑，添加掩味劑的制劑中有將近一半仍在乙/丙類(lèi)，有超過(guò)7成仍在B/C類(lèi)；25種兒童適用制劑中4成有“可忍受的苦度或很苦”，大部分在“不好喝或難喝”的范圍，有超過(guò)6成添加了掩味劑，添加掩味劑的制劑中有超過(guò)4成仍然在乙/丙類(lèi)，有近7成仍在B/C類(lèi)。說(shuō)明多數(shù)企業(yè)對(duì)制劑口感較為重視，但采取的掩味技術(shù)效果并不理想。清熱類(lèi)口服液中沒(méi)有添加掩味劑的制劑中有近8成在B/C類(lèi)，有近4成在乙/丙類(lèi)，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的掩味處理。

以上都表明目前清熱類(lèi)口服液的整體口感不容樂(lè)觀，已經(jīng)添加了掩味劑的口服液的味覺(jué)現(xiàn)狀仍有較大的改進(jìn)空間。研究發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)制劑現(xiàn)有的掩味技術(shù)以添加甜味劑為主，掩味原理及掩味劑品種單一，缺乏靈活性，并不能夠完全滿(mǎn)足于其掩味需求，并且中藥飲片化學(xué)成分多樣復(fù)雜，很多飲片都具有獨(dú)特的苦味，且在炮制、配伍、煎煮、制劑等過(guò)程中，各成分之間常發(fā)生多種反應(yīng)，生成新物質(zhì)，各物質(zhì)的致苦機(jī)制也不一樣。這些情況都導(dǎo)致多數(shù)中藥制劑苦味復(fù)雜、強(qiáng)烈而持久，使得常用的掩味方法在中藥制劑中的應(yīng)用受到很大限制[14]。因此，中成藥的掩味課題仍是藥學(xué)領(lǐng)域的重要課題，且由于中藥液體制劑多成分、大劑量、非固體的特點(diǎn)，有必要采取以抑苦為主，增甜、加香為輔的復(fù)合掩味技術(shù)，才能整體提升中藥口服液體制劑的口感。

3.2 口服液苦度預(yù)測(cè)模型的探討

本課題將口服液中的苦味藥物成分含量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用Excel中“規(guī)劃求解”對(duì)口服液的苦味評(píng)分與成分、是否添加掩味劑之間進(jìn)行分析。夏枯草口服液復(fù)方組成中僅含夏枯草（800 g/L），夏枯草在《中國(guó)藥典》2020年版中描述為氣微，味淡，其不含苦味飲片，因此表9中將夏枯草口服液進(jìn)行排除，金蓮花口服液復(fù)方組成中僅含金蓮花（450 g/L），金蓮花在《中國(guó)藥典》2020年版中無(wú)描述，在《中華本草》中描述為氣微，微苦，其預(yù)測(cè)苦度較真實(shí)苦度不苦，由于金蓮花在《中國(guó)藥典》2020年版中無(wú)描述，因此上述對(duì)于金蓮花的描述可能不夠準(zhǔn)確，其苦味程度如何有待深入研究。養(yǎng)陰清肺口服液預(yù)測(cè)苦度比真實(shí)苦度更苦，原因可能在養(yǎng)陰清肺口服液的中藥復(fù)方組成中含有地黃（味微甜）、甘草（味甜），起到一定的調(diào)和作用，且薄荷味辛涼，也能夠起到改善口味的作用。柴胡預(yù)測(cè)苦度較真實(shí)苦度更苦，可能是因?yàn)椴窈诜褐刑砑友谖秳瑢?duì)其苦度起到一定改善作用。

若將以上誤差較大的樣品排除，可得1＝0.343，2＝0.475，3＝0.216，k＝0，＝0.703＞相關(guān)系數(shù)臨界值0.537，＜0.01，＝24，但常理來(lái)說(shuō)，極苦飲片由于具有更高的苦度，其系數(shù)1應(yīng)高于其他因素，而本預(yù)測(cè)模型中1較小，原因可能在于復(fù)方組成中含有極苦飲片的樣本量較少，且此模型數(shù)據(jù)來(lái)源不夠精細(xì)，因此本預(yù)測(cè)模型也具有一定的局限性?；谝陨戏治觯⒖诜嚎喽阮A(yù)測(cè)模型的可行性高，未來(lái)有望建立更加精準(zhǔn)的口服液苦度預(yù)測(cè)模型，為中藥口服液體制劑的口感研究奠定基礎(chǔ)。

3.3 影響中藥口服液體制劑口感的因素

影響中藥口服液體制劑口感的因素包括外部因素和內(nèi)部因素。外部因素除上述5種味覺(jué)外，也包括嗅覺(jué)，例如中藥的“五味”中辛味就是由嗅覺(jué)器官及受體感知和傳遞的[15]，因此中藥液體制劑的掩味不僅要掩蓋其不良味覺(jué)，必要時(shí)還要掩蓋其不良嗅覺(jué)，正如課題組此前提出的中藥掩味3部曲抑苦、增甜、加香[16]。影響中藥口服液體制劑口感最主要的內(nèi)部因素是其物質(zhì)基礎(chǔ)，例如本研究中69種口服液中有一半以上都含有黃芩，黃芩苷是黃芩解熱作用重要的物質(zhì)基礎(chǔ)[17]，黃芩苷的苦味能夠影響制劑的口感，而黃芩苷的呈苦機(jī)制目前并不明確，因此后續(xù)也應(yīng)對(duì)此類(lèi)制劑中含有的苦味物質(zhì)的呈味機(jī)制進(jìn)行探究，可利用分子對(duì)接等計(jì)算機(jī)模擬方法模擬其與苦味受體的結(jié)合機(jī)制，進(jìn)一步為苦味掩蔽工作提供理論基礎(chǔ)。

3.4 中藥口感評(píng)價(jià)方法的探討

口感是決定患者用藥依從性和口服制劑市場(chǎng)占有率的重要因素[18-19]，因此口感評(píng)價(jià)方法是重中之重。傳統(tǒng)的中藥口感評(píng)價(jià)方法主要是口嘗法，如《景岳全書(shū)》曰：“每當(dāng)用藥，必逐件細(xì)嘗，既得其理，所益無(wú)限”。口嘗法是醫(yī)家認(rèn)識(shí)藥物、鑒別真?zhèn)魏捅孀R(shí)性能的重要方法，在指導(dǎo)臨床用藥時(shí)發(fā)揮重要作用[20]，現(xiàn)代口嘗評(píng)價(jià)方法更是最基礎(chǔ)應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)方法。隨著時(shí)代的發(fā)展，電子感官技術(shù)已經(jīng)被廣泛用于辛味中藥氣-味的表征研究[21]、中藥質(zhì)量辨識(shí)[22-23]、藥物苦度定量研究[8,24-26]等，在中藥掩味研究方面也有頗多應(yīng)用[10,26-27]，電子感官用于中藥口感評(píng)價(jià)已成趨勢(shì)。但是，本研究中利用電子舌評(píng)價(jià)并未得到較多有價(jià)值的信息，部分信息與口嘗結(jié)果有所出入。究其原因，人類(lèi)的舌上有成千上萬(wàn)個(gè)味蕾，苦味的味蕾較其它味覺(jué)的味蕾分布要更為密集得多，而電子舌傳感器數(shù)量有限，能夠獲得的信息也有限，雖然電子舌在靈敏度或檢測(cè)限方面可能有所提高，且無(wú)口嘗法中的安全性風(fēng)險(xiǎn)，但在豐富度及復(fù)雜味覺(jué)的評(píng)價(jià)方面尚不能與人類(lèi)口嘗相媲美，未來(lái)有待于發(fā)展出更先進(jìn)的味覺(jué)傳感器技術(shù)，能夠更進(jìn)一步的用于口感評(píng)價(jià)。清熱類(lèi)中藥口服液體制劑在市場(chǎng)上所占份額頗多，其口感問(wèn)題與社會(huì)生活息息相關(guān)，本研究對(duì)清熱類(lèi)口服液的酸、甜、苦、辛、咸5種口味以及整體口感進(jìn)行評(píng)價(jià)，并探究口感呈現(xiàn)效果的深度原因，有利于后續(xù)對(duì)清熱類(lèi)口服液口感的進(jìn)一步研究，乃至實(shí)現(xiàn)對(duì)清熱類(lèi)口服液的精準(zhǔn)掩味，以此提高病人的服藥依從性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Taste evaluation of Chinese medicine oral liquid for clearing heat based on sensory evaluation method

LI Chen-xu1, YAO Jing2, 3, 4, 5, REN Yan-na1, LI Han1, GUI Xin-jing1, 2, 3, 4, WANG Yan-li2, SHI Jun-han2, 3, 4, 5, LIU Rui-xin2, 3, 4, 5, LI Xue-lin2, 3, 4, 5

1. Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China 2. Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China 3. Henan Engineering Research Center for Clinical Application, Evaluation and Transformation of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China 4. Henan Engineering Research Center for Modernization of Clinical Application of Chinese Herbal Pieces, Zhengzhou 450000, China 5. Collaborative Innovation Center for Prevention and Treatment of Respiratory Diseases with Traditional Chinese Medicine, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China

Heat-clearing oral liquid is one of the most commonly used types of Chinese patent medicine, and its prescription composition is mostly bitter decoction pieces. Evaluating and mastering the current situation, overall rules and characteristics of taste, especially bitterness, is conducive to more targeted implementation or improvement of masking methods, and then improve their taste and medication compliance.A total of 69 kinds of oral liquid with heat-clearing effect were selected. Semi-quantitative evaluation of sour, sweet, pungent, salty taste and overall taste was carried out by sensory evaluation method, and bitter taste was quantitatively evaluated. Electronic tongue was used for taste evaluation; Pearson correlation analysis, multiple linear regression and partial least-squares regression (PLSR) were used to analyze the correlation between various taste information. To explore the possibility of semi-quantitative bitterness information, quantitative bitterness information and its proportion in the prescription of single decoction pieces was explored.A total of 345 kinds of semi-quantitative taste information and 69 kinds of quantitative taste information of 69 kinds of traditional Chinese medicine oral liquid such as Ertong Qingyan Jiere Koufuye (兒童清咽解熱口服液) were obtained; The whole taste semi-quantitative evaluation: 27.5% for A (general or good), 49.3% for B (bad, but acceptable), 23.2% for C (hard to drink), 44.9% added masking agent but still in B/C; Evaluation of bitterness taste: 59.4 % were in Class A (no bitterness or slight bitterness), 33.3% were in Class B (tolerable bitterness), 7.3% were in Class C (very bitterness), and 27.5% masking agent but still in class B/C; Eleven kinds of taste sensor information such as electronic tongue AN0 (alkaline bitterness) were obtained. Among them, the average score of alkaline bitter aftertaste was the highest, which was consistent with the sensory evaluation results, and other taste evaluations were inconsistent with sensory evaluation results. The whole taste was highly negatively correlated with bitter, pungent and salty taste (< 0.01), and it was significantly positively correlated with sweetness (< 0.01), but not significantly correlated with sourness (> 0.05). The prediction models of taste bitterness and bitterness grade (< 0.05), the prediction models of taste bitterness and standard apparent bitterness (< 0.01) were both established.The whole taste of Qingre Oral Liquid still has great room for improvement, and its unfavorable taste is mainly bitter. At present, this kind of electronic tongue has limited reference significance for this kind of research; The bitterness value can be preliminarily predicted based on the proportion of bitter pieces in the compound. It is expected to establish a more accurate bitterness prediction model of traditional Chinese medicine compound preparations based on this method in the future, and finally lay the foundation for the development of safe and effective oral liquid preparations with good taste.

clearing heat; oral liquid; electronic tongue; sensory evaluation; taste masking; taste; bitterness

R283.6

A

0253 - 2670(2023)01 - 0081 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.011

2022-08-15

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81001646）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81774452）；河南省中醫(yī)藥拔尖人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助（2019ZYBJ07）；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)（2017YFC1703400）；河南省高層次人才特殊支持“中原千人計(jì)劃”——“中原青年拔尖人才”項(xiàng)目（ZYQR201912158）；河南省衛(wèi)生健康中青年學(xué)科帶頭人專(zhuān)項(xiàng)（HNSWJW-2020014）

李晨旭（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庯嬈R床應(yīng)用現(xiàn)代化關(guān)鍵技術(shù)研究。Tel: 18237574183 E-mail: 2386609235@qq.com

通信作者：劉瑞新（1980—），碩士生導(dǎo)師，主任藥師，主要從事中藥飲片臨床應(yīng)用現(xiàn)代化關(guān)鍵技術(shù)研究。Tel: (0371)66233562 E-mail: liuruixin7@163.com

李學(xué)林（1960—），男，教授，博士生導(dǎo)師，主任藥師，主要從事中藥應(yīng)用形式研究。Tel: (0371)66245142 E-mail: xuelinli450000@163.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]