邢愛君 王艷秀 劉學(xué)偉 董申 許繼波 劉英 孫玉艷 吳云濤 趙海燕 吳壽嶺
心房顫動(簡稱房顫)是臨床常見的心律失常,全世界房顫患者約有數(shù)千萬[1]。由于人口老齡化及冠心病、高血壓等房顫傳統(tǒng)危險因素的增加,房顫的患病率也在增加。歐洲一項研究顯示,1998~2008年間20歲以上人群房顫的患病率由1.6%升至1.9%[2]。我國資料也顯示60歲以上人群房顫的年發(fā)病率為4.9‰,患病率達到1.8%[3],預(yù)計至2050年房顫患病人數(shù)將增加2倍[4-5]。
房顫本身并不是一種良性的心律失常[6]。與非房顫人群相比,房顫患者卒中增加5倍[7]、心力衰竭(簡稱心衰)增加3 倍[8]、癡呆和死亡增加2 倍[7]。英國一項全因死亡調(diào)查顯示,由房顫直接或間接致死人數(shù)占全因死亡人數(shù)的21.4%[9]。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)急診房顫患者1年全因死亡率為13.8%[10]。目前治療房顫的主要目的之一是預(yù)防卒中及相關(guān)死亡,忽視了其他導(dǎo)致房顫患者死亡的原因。而且研究對象多為住院患者,不能反映社區(qū)房顫患者全因死亡情況。本研究(項目編號:20210929)以開灤研究(注冊號:CHiCTR-TNC-11001489)人群中非瓣膜性房顫或心房撲動(簡稱房撲)患者作為研究對象,旨在探討社區(qū)房顫患者全因、心血管死亡情況及其危險因素。
2006~2007年度由開灤總醫(yī)院等11家醫(yī)院對開灤(集團)有限責(zé)任公司101 510例在職和離退職工進行健康體檢。入選標準:①參加了2006~2007年度健康體檢的開灤在職和離退職工;②完成常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查,且心電圖提示:P波消失,代之以大小不等、形狀各異、不規(guī)則的細小的f波(f波頻率300~600次/分);R-R 間距絕對不等[11];③二級甲等以上醫(yī)院診斷為陣發(fā)性房顫者:初次或≥2次房顫發(fā)作,每次持續(xù)時間<7 d且此次心電圖為竇性心律者。排除標準:①風(fēng)濕性心臟病;②先天性心臟病;③甲狀腺機能亢進性心臟病;④接受瓣膜置換術(shù)者。本研究經(jīng)開灤總醫(yī)院道德倫理委員會批準、入選患者簽署知情同意書。
見本課題組已發(fā)表文獻[12]。
根據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織推薦標準診斷糖尿病[13]:①空腹血糖≥7.0 mmol/L;②既往診斷糖尿病,現(xiàn)在服用或未服用降糖藥物治療者。根據(jù)2010年《中國高血壓防治指南》推薦標準診斷高血壓[14]:①收縮壓≥140 mm Hg 和(或)舒張壓≥90 mm Hg;②既往診斷高血壓病,現(xiàn)在服用或未服用抗高血壓藥物治療者。卒中:包括缺血性和出血性卒中,均由二級甲等以上醫(yī)院經(jīng)頭顱CT 和/或核磁診斷。心肌梗死:由二級甲等以上醫(yī)院診斷者。心衰:由二級甲等以上醫(yī)院診斷,且NYHA 分級為Ⅱ~Ⅳ級者。根據(jù)2006年《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[15]診斷超重:24 kg/m2≤體質(zhì)指數(shù)(BMI)<28 kg/m2,肥胖:BMI≥28 kg/m2。
CHADS2評分[11]:①心衰1分;②高血壓病1分;③年齡>75歲1分;④糖尿病1分;⑤已知缺血性卒中(腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作)2分,總分為6分。0分為低危組,1分為中危組,≥2分為高危組。
估算腎小球率過濾(eGFR)計算方法[16]:根據(jù)2006年中國腎臟病膳食改良試驗(MDRD)公式計算:eGFR=175×[血肌 酐]-1.234×[年齡]-0.179×[女性×0.79]。
1.4.1隨訪方法 設(shè)計房顫流行病學(xué)調(diào)查表,內(nèi)容包括初診房顫時間、藥物治療、是否住院、生活自理、是否死亡等。課題組專人每半年對入選者或家屬進行一次電話隨訪,每2年對入選者進行一次面對面隨訪。住院期間死亡者由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員調(diào)取住院病歷,根據(jù)ICD~10疾病編碼確定死因。非住院死亡者與所在工作單位工會和(或)戶口所在地的派出所核實。至2013年12月31日完成末次隨訪。
1.4.2全因、心腦血管、非心腦血管死亡確定 ①全因死亡:排除交通事故、自殺、他殺等非正常死亡的所有死亡;②心腦血管死亡:由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員到所在醫(yī)院調(diào)取住院資料,根據(jù)國際疾病分類編碼ICD~10確定心、腦血管疾病死亡,包括I11、I20~I25、I40、I42、I46、I50~I52、I60~I69;③非心腦血管死亡:除心腦血管死亡之外的全因死亡。
體檢資料由各醫(yī)院終端錄入,通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤醫(yī)院計算機室服務(wù)器,形成oracle數(shù)據(jù)庫。隨訪資料經(jīng)EpiData錄入,采用雙份錄入,并由開灤總醫(yī)院心血管實驗室研究人員核實。應(yīng)用SPSS13.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示,組間比較用方差分析,兩兩比較用LSD 法。高敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)呈偏態(tài)分布,經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用n(%)表示,組間比較用χ2檢驗。房顫患者全因、心血管死亡率參照2006年人口統(tǒng)計學(xué)資料[17],采用直接方法校正年齡和性別進行標化。用Kaplan-Meier法計算房顫患者全因、心血管死亡率,組間比較用Log-rank檢驗。采用Cox比例風(fēng)險模型分析房顫患者全因、心腦血管死亡的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義(雙側(cè)檢驗)。
2006~2007年度共有101 510例在職和離退職工進行了健康體檢,符合房顫診斷標準者438例(包括房撲10例)。排除風(fēng)濕性心臟病37例、先天性心臟病3例、甲狀腺機能亢進性心臟病4例、瓣膜置換術(shù)4例,最終以390例房顫患者組成觀察隊列。隨訪期間1例服毒自殺,最終納入統(tǒng)計學(xué)分析的房顫患者389例。房顫患者的平均年齡為66.9歲,男性360例(92.5%),持續(xù)或永久性房顫369 例(94.9%),陣發(fā)性房顫20例(5.1%)。30例(7.7%)患者服用了抗心律失常藥物,81例(20.8%)患者服用抗血小板治療(79例服用阿司匹林、2 例服用氯吡格雷),1例(0.3%)患者服用華法林。53 例(13.6%)患者有腦卒中病史,66例(17.0%)患者有心肌梗死史,44例(11.3%)患者有心衰史。按CHADS2評分分層,低危組83(21.3%)例,中危組162(41.7%)例,高危組144(37.0%)例。除年齡、高血壓、糖尿病、心衰、腦卒中等因素外,高危組eGFR、血尿酸、hs-CRP水平、服用血小板治療人數(shù)均高于低危組(P<0.05),其他生化指標組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。
表1 整體、CHADS2 評分分層房顫患者的一般情況
平均隨訪[71.5±22.9(0~89)]個月,389例房顫患者中共有136例(35.0%)死亡,其中心腦血管死亡80例(20.6%),腦卒中死亡23例(5.9%)。按2006年中國人口統(tǒng)計資料中年齡、性別分布,采用直接法對全因、心腦血管死亡進行標化,標化年全因死亡率為37.5‰,標化心腦血管年死亡率為18.7‰,標化腦血管年死亡率為2.12‰。按照CHADS2評分分層分析,結(jié)果顯示隨著危險分層增加房顫患者全因、心腦血管死亡率以及心血管、腦血管死亡率逐漸升高,經(jīng)Log-rank檢驗差異達到統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01、P<0.05),而非心血管死亡未見此趨勢,見表2。
表2 房顫患者全因、心腦血管、非心腦血管死亡情況/例
以是否全因、心腦血管死亡、非心腦血管死亡為因變量,以性別、年齡、高血壓、糖尿病、卒中、心衰、心肌梗死、抗心律失常治療、抗血小板治療、超重或肥胖、心室率、總膽固醇、血尿酸、eGFR、hs-CRP 為自變量(其中年齡、血尿酸、總膽固醇、hs-CRP 為連續(xù)變量)建立Cox比例風(fēng)險模型。結(jié)果顯示年齡、心室率<80次/分、血尿酸為房顫患者全因死亡的獨立危險因素(P<0.01)。年齡、心衰史、血尿酸為房顫患者心腦血管死亡的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)。年齡為房顫患者非心腦血管死亡的獨立危險因素(P<0.01),見表3。
表3 影響房顫患者全因、心腦血管、非心腦血管死亡風(fēng)險模型
以是否全因、心腦血管死亡為因變量,以CHADS2評分分層為自變量建立模型1,校正性別、心肌梗死史、抗血小板治療史、心室率、超重或肥胖建立模型2,在模型2 基礎(chǔ)上校正總膽固醇、eGFR、血尿酸、hs-CRP 建立模型3。結(jié)果顯示3 種模型中CHADS2評分高危房顫患者全因死亡風(fēng)險明顯增加,以低危組為參照,風(fēng)險比分別為2.411、2.366、2.495(P=0.001)。3 種模型中CHADS2評分中危、高危房顫患者心腦血管死亡風(fēng)險增加,以低危組為參照,中危房顫患者心腦血管死亡風(fēng)險比分別為3.192、3.233、2.976(P<0.05),高危房顫患者心腦血管死亡風(fēng)險比分別8.502、8.096、7.661(P=0.000),見表4。
表4 CHADS2 評分分層對房顫患者全因、心腦血管死亡的影響
由于受地域、種族和人群特征影響,房顫患者全因、心腦血管死亡率存在較大差異[6,18-19]。美國數(shù)據(jù)顯示房顫患者年全因死亡率約為7‰[20],歐洲數(shù)據(jù)顯示年齡65~74歲房顫患者年全因死亡率63‰~80‰[6]。亞洲數(shù)據(jù)顯示房顫患者年全因死亡率為3‰~11‰[18-19]。本研究對開灤研究隊列中389例非瓣膜性房顫患者隨訪觀察了71.5個月,結(jié)果顯示房顫患者的標化全因年死亡率為37.5‰,標化心腦血管年死亡率為18.7‰。該結(jié)果與2011年日本一項研究報道的房顫患者標化全因年死亡率(3.17‰)、標化心腦血管年死亡率(2.38‰)及心腦血管死亡所占比例存在較大差異[19]。分析主要原因如下:①男性房顫患者全因死亡率明顯高于女性[6],本研究男性房顫患者所占比例高(92.5%);②持續(xù)或永久性房顫是增加房顫患者全因死亡的危險因素[10],本研究入選患者中持續(xù)或永久性房顫房顫比例較高(94.9%);③本研究房顫患者服用抗血小板、抗栓治療率極低(抗血小板治療率20.8%、抗栓治療率0.3%)。
本研究顯示年齡是房顫患者發(fā)生全因、心血管死亡的獨立危險因素,風(fēng)險比分別為1.065(95%CI:1.044~1.087)、1.092(95%CI:1.061~1.123),而高血壓、糖尿病、心肌梗死、卒中等疾病并未對房顫患者全因死亡造成影響,該結(jié)論與文獻報道一致[10]。心衰是房顫患者常伴發(fā)疾病[21],是影響房顫患者全因死亡的獨立危險因素[6,10]。本研究結(jié)果顯示11.4%的房顫患者伴發(fā)心衰,是房顫患者心腦血管死亡的獨立危險因素(HR=1.962,95%CI:1.019~3.525),而并未增加全因死亡風(fēng)險(HR=1.245,95%CI:0.746~2.078)。分析原因在于本研究對象為社區(qū)房顫患者,僅對曾住院房顫患者進行了心功能評價,故可能低估了心衰的發(fā)生率。
房顫患者心室率的靶目標值尚未確定。Van Gelder等[22]對614例永久性房顫患者隨訪2.9年,觀察了靜息心室率<80次/分和<110次/分的兩組房顫患者發(fā)生終點事件(心血管事件和死亡)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜息心室率<80次/分患者的累積終點事件率為14.2%,靜息心室率<110次/分患者的累積終點事件率為12.1%,盡管兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但至少說明將房顫患者心室率控制<80次/分并無明顯獲益。本研究結(jié)果也顯示房顫患者心室率<80次/分增加了全因死亡危險(95%CI:1.253~2.538)。將房顫患者按CHADS2評分進行危險分層后建立多因素風(fēng)險比例模型,心室率<80次/分增加房顫患者全因(95%CI:1.159~2.331)、心腦血管(95%CI:1.066~2.689)死亡危險。該結(jié)論為首次發(fā)現(xiàn),待其他研究予以進一步證實。
尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物,從腎臟排出體外。近半個世紀以來,人們已不再將其視為僅與痛風(fēng)相關(guān)的一種代謝指標,而是將其與高血壓[23]、動脈硬化[24]、冠心病[25]、全因死亡[26]的危險因素給予關(guān)注。本研究也發(fā)現(xiàn)尿酸是房顫患者全因、心血管死亡的獨立危險因素,血尿酸每升高1μmol/L,房顫患者全因、心血管死亡風(fēng)險增加1.003、1.004倍(全因死亡95%CI:1.001~1.004,心血管死亡95%CI:1.001~1.006),該結(jié)論為房顫的防治提供了新思路。但房顫患者常伴發(fā)心衰,可能導(dǎo)致腎臟排泄尿酸能力降低,因此該結(jié)論不能除外反向因果關(guān)系。
CHADS2評分是評估非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中風(fēng)險的一種常用方法[27],目前也有研究將CHADS2評分用于房顫患者全因死亡預(yù)測[10],本研究結(jié)果證實CHADS2評分不僅能預(yù)測房顫患者全因死亡,而且能夠預(yù)測心血管死亡。因此認為CHADS2評分可作為評估社區(qū)房顫患者發(fā)生全因、心血管死亡的預(yù)測手段。
本研究存在一定的局限性。第一,本研究的研究對象以男性為主,也并未涵蓋農(nóng)村人口,限制結(jié)論的外延;第二,本研究缺乏房顫患者心臟超聲資料,因此未能考慮心臟結(jié)構(gòu)對房顫患者全因、心血管死亡的影響;第三,本研究未將房顫患者其他臨床治療資料,如洋地黃、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥以及降糖藥物、調(diào)脂藥物等納入統(tǒng)計學(xué)分析。