曾冠男 盧世云 施冰

NAFLD 是慢性肝病的最主要原因,其全球患病率約為29.8%［1］,由NAFLD 引起的終末期肝病已成為肝移植的第二大適應證［2］,疾病負擔呈指數(shù)增長［3］,給公共衛(wèi)生帶來極大的挑戰(zhàn)。因此通過簡單有效的篩查方法及早識別和管理NAFLD 人群非常重要。NAFLD與代謝綜合征(MetS)密切相關,脂肪肝會過量產(chǎn)生MetS 的兩個關鍵成分葡萄糖和TG,同時NAFLD 又是MetS 的肝臟表現(xiàn)［4］。NAFLD 發(fā)病機制的知識仍然不完整,“多重打擊”假說認為多重損傷共同作用于遺傳易感者以誘發(fā)NAFLD,其中胰島素抵抗(IR)是NAFLD發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)［5］。TyG 指數(shù)是基于空腹TG 和FPG 水平計算所得生化標志物,TyG 指數(shù)被認為是IR簡單易得且有用的替代生物標志物［6］。結合肥胖指數(shù)(BMI、WC、WHtR) 的改良TyG 指 數(shù)(TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR)被報道在IR 預測方面優(yōu)于單獨的TyG 指數(shù)［7］。基于NAFLD 和IR 的關聯(lián),最近有研究表明TyG 可有效識別有NAFLD 風險的個體［8］。肥胖在NAFLD 的發(fā)病機制中起著至關重要的作用［9,10］。本研究旨在比較TyG 指數(shù)和改良TyG 指數(shù)在普通成年人中識別NAFLD 風險個體的有用性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017～2018 年NHANES 匯總的數(shù)據(jù)進行橫斷面研究,NHANES 已獲得美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心(NCHS)倫理審查委員會(ERB)批準,所有參與者都提供了書面知情同意。共有5569 名成年人(年齡≥20 歲)參與調查,排除病毒性肝炎證據(jù)的參與者82 例：乙型肝炎病毒(HBV)感染通過表面抗原陽性表明,丙型肝炎病毒(HCV)感染通過丙型肝炎抗體陽性表明；根據(jù)美國國家酒精濫用和酗酒研究所設定的定義排除過度飲酒者717 例：女性≥3 標準杯/d,男性≥4 標準杯/d,酗酒(2 h 內(nèi),女性≥4 標準杯或男性≥5 標準杯)≥5 d/個月；排除使用治療糖尿病或血脂異常藥物者1440 例；排除未完成肝臟超聲瞬時彈性成像(LUTE)或LUTE 數(shù)據(jù)不完整者660 例；排除缺乏FPG 及血脂數(shù)據(jù)者1434 例；最終納入1236 例參與者。篩選流程見圖1。根據(jù)是否發(fā)生NAFLD 將參與者分為NAFLD 組(467 例)和非NAFLD 組(769 例)。

圖1 篩選流程

1.2 NAFLD 的定義 通過配備M 型和XL 型探頭的FibroScan? 502 V2 Touch測量CAP作為肝臟脂肪變性的指標?；诮谝豁椌哂欣锍瘫饬x的研究［11］,NAFLD 定義為CAP≥274 dB/m,同時排除HBV 或HCV感染者及過度飲酒者。此外,考慮到在不同的研究中使用了不同的CAP 截止值［12］,本研究使用不同的CAP 截止值(248、294、302 dB/m)來定義 NAFLD 與274 dB/m 為截止值的結果進行敏感性分析。

1.3 TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)的計算公式 本研究納入了參與者的空腹TG 和FPG,以及體重、身高和WC。根據(jù)文獻報道,分別計算TyG、TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR［7］,具體計算公式如下。

1.4 其他人口學資料 收集參與者性別、年齡、吸煙、肥胖狀況信息。根據(jù)NCHS 分類,吸煙＜100 支者被定義為從不吸煙者；吸煙＞100 支但在調查時未吸煙者被定義為曾經(jīng)吸煙者；吸煙＞100 支且在調查時仍吸煙者定義為當前吸煙者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的標準,BMI≥30 kg/m2定義為肥胖。

1.5 觀察指標 比較兩組的臨床特征和生化特征,評估TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)在預測NAFLD 中的準確性和閾值,并分析其敏感性。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用Empower(R)3.0 版和R 語言4.13 版進行統(tǒng)計分析,采用survey 軟件包進行復雜抽樣調查數(shù)據(jù)分析,采用pROC 軟件包進行ROC 曲線分析。按照NHANES 分析指南,連續(xù)變量以均數(shù)±標準差()表示,使用復雜調查樣本的t檢驗；分類變量以率(%)表示,使用Rao&Scott's 二階修正的χ2檢驗；為了評估最佳截止點,進行ROC 曲線分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組的臨床特征和生化特征比較 本研究共納入1236 例參與者,約35.2%的參與者患有NAFLD［95%CI=(32.1%,38.4%)］。兩組性別和吸煙情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；NAFLD 組的年齡、肥胖占比、空腹TG、FPG、ALT、AST、尿酸、BMI、WC、WHtR、TyG、TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR 均 高于非NAFLD 組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組的臨床特征和生化特征比較［n(%),］

表1 兩組的臨床特征和生化特征比較［n(%),］

注：除性別、吸煙外,兩組其他指標比較,P＜0.05

2.2 評估TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)在預測NAFLD中的準確性和閾值 TyG 指數(shù)預測NAFLD 的準確性較差,改良TyG 指數(shù)預測NAFLD 的準確性明顯提高。根據(jù)ROC 曲線分析,TyG-WC 的AUC(0.811) 最大,95%CI=(0.786,0.835),敏感性為0.787,特異性為0.700,最佳閾值為822.376；其次是TyG-WHtR［AUC 為0.801,95%CI=(0.776,0.826),敏感性為0.778,特異性為0.704,最佳閾值為4.974］和TyG-BMI［AUC 為0.791,95%CI=(0.776,0.816),敏感性為0.809,特異性為0.653,最佳閾值為232.102］。在亞組分析中,改良TyG 指數(shù)預測NAFLD 的準確性也均優(yōu)于TyG 指數(shù)。見表2,表3。

表2 TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)預測NAFLD 的AUC

表3 TyG 指數(shù)及改良TyG 指數(shù)預測NAFLD 的最佳閾值、特異性、敏感性

2.3 敏感性分析 在敏感性分析中,不管CAP 采用何截止值,改良TyG 指數(shù)預測NAFLD 的準確性均優(yōu)于TyG 指數(shù)。見圖2,圖3,圖4,圖5。

圖2 CAP≥274 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

圖3 CAP≥248 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

圖4 CAP≥294 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

圖5 CAP≥302 dB/m 為截止值所定義的NAFLD 的ROC 曲線

3 討論

隨著NAFLD 相關的肝硬化和肝癌的患病率不斷增加,NAFLD 的臨床和經(jīng)濟負擔變得巨大［3］。肝活檢是對NAFLD 進行診斷的金標準,但這種方法具有侵入性、成本高,對于NAFLD 流行病學調查的開展是不切實際的。已經(jīng)開發(fā)了許多早期檢測NAFLD 的非侵入性預測模型,如脂肪測試(steato test)、脂肪肝指數(shù)(FLI)、肝脂肪變性指數(shù)(HSI)、脂質積聚產(chǎn)物(LAP)［13］。然而,這些評分在臨床實踐中并未獲得太大的普及,因為計算復雜或成本高昂。因此,需要開發(fā)易于測量、具有成本效益且切實可行的NAFLD 篩查方法。TyG 指數(shù)首先由Simental-Mendía 等［14］開發(fā),被認為是衡量IR 的新的替代指標,而改良TyG 指數(shù)能更好地反映IR的狀態(tài)［6,7］。隨后有研究證實了TyG 指數(shù)在健康人群NAFLD 篩查中的有用性［8］。TyG 指數(shù)的預測能力可以通過TG 和FPG 在IR 中的不利影響來解釋［15］,而IR在NAFLD 的發(fā)展中起著關鍵作用［5］,另一種可能的解釋是NAFLD 的脂毒性和糖毒性的分子機制［16］。

NAFLD 與肥胖之間的關聯(lián)已知［9,10］,脂肪組織通過脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子譜的失平衡介導NAFLD的代謝炎癥［17］。BMI、WC、WHtR 是臨床上常用于評價肥胖的人體測量指標,其也是NAFLD 風險的有效預測因子［18］。有學者提出,與單純TyG 指數(shù)相比,TyG 和肥胖指數(shù)相結合的改良TyG 指數(shù)可能是更強烈的NAFLD 預測因子。早前有研究顯示TyG-BMI 在識別非肥胖NAFLD 患者方面優(yōu)于TyG［19］,但研究對象僅包括非肥胖人群,因此該結論不能推廣到其他人群,另外未評估TyG-WC、TyG-WHtR 在識別NAFLD 方面的有效性。近期一項來自伊朗針對184 名成年人進行的研究中,結果表明TyG 及TyG-BMI、TyG-WC 與NAFLD 之間存在顯著聯(lián)系,其中TyG-WC 是一個更好的指標。然而,他們的研究只包括無糖尿病超重/肥胖參與者,且數(shù)量相當少［20］。韓國一項在健康受試者中進行的研究顯示TyG-WC 在識別成年人NAFLD 方面優(yōu)于TyG-BMI、TyG［21］,但比較指標不包括TyGWHtR。另一項使用日本普通人群健康體檢數(shù)據(jù)的研究結果顯示,TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR 是一般人群NAFLD風險篩查的最佳選擇［22］,與本研究結果一致。不同的是他們的研究結果顯示TyG-BMI 的AUC 最大,其次是TyG-WC、TyG-WHtR。這可能是因為與本研究參與者的種族差異和代謝狀況不同所導致。本研究發(fā)現(xiàn)TyG-WC 具有最高的AUC,其次是TyG-WHtR。有研究發(fā)現(xiàn)體脂分布比全身脂肪量更重要,內(nèi)臟肥胖是NAFLD 的更好預測指標［9］,而WC 和WHtR 是內(nèi)臟肥胖的常用指標?？梢越忉?與TyG-BMI 相比,TyGWC、TyG-WHtR 在預測NAFLD 中顯示出更好的判別能力。

本研究有以下幾個優(yōu)勢：①本研究全面比較了TyG 指數(shù)和改良TyG 指數(shù)在預測普通成年人NAFLD中的價值,研究人群包括非肥胖、超重和肥胖人群,樣本量大,體現(xiàn)了種族多樣性；②先前的研究多是使用超聲檢查來評估NAFLD［19,21,22］,超聲檢查對輕度肝臟脂肪不敏感,可能會低估NAFLD 的真實患病率。本研究通過CAP 來量化肝臟脂肪變性,有更客觀的診斷價值。本研究具有一定局限性,首先這是一項橫斷面研究,缺乏隨訪,難以確定因果關系。其次,本研究是來源于美國的數(shù)據(jù),只能作為參考,我們應該要建立自己的參數(shù)。

總之,改良TyG 指數(shù),尤其是TyG-WC 在識別普通成年人群NAFLD 患病方面的表現(xiàn)優(yōu)于TyG 指數(shù),是大規(guī)模篩查NAFLD 簡單、有效、實用的工具。