陳建華 臧海生 申玉翠 廖啟彬 陳健 陳分喬 吳娟 江艷芬 管元 陳珂 王孜 郭歡

2022 年3 月以來新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19,新冠)肆虐上海,據(jù)華山感染微信公眾號(hào)［1］(國(guó)家傳染病中心微信公眾號(hào))2022 年6 月21 日?qǐng)?bào)告,截至2022 年6 月17 日上海本土確診新冠患者58101 例,本土無癥狀感染者591499 例,總數(shù)多達(dá)649600 例,患者根據(jù)我國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第四版直至今年2 月份最新的第九版［2］連續(xù)推薦的首選中成藥,其中很多患者服用了其中之一的連花清瘟顆粒,其作為我國(guó)具有抑制病毒、抗炎、提高免疫力的中成藥被臨床廣泛使用,臨床療效毋容置疑。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)連花清瘟可抑制病毒在細(xì)胞中的復(fù)制［3］,對(duì)新冠病毒感染VeroE6 細(xì)胞致細(xì)胞病變有抑制作用,用連花清瘟處理后細(xì)胞內(nèi)病毒顆粒顯著減少［4］,能顯著抑制新型冠狀病毒,即國(guó)際病毒分類學(xué)會(huì)命名的(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2 型)病毒,誘導(dǎo)炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)和γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)的信使核糖核酸(mRNA)過度表達(dá),且具劑量依賴關(guān)系［5］,對(duì)連花清瘟的85 個(gè)相關(guān)成分分析,部分對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)具有較高的抑制作用,這些化合物可通過阻斷新冠病毒S 蛋白與 ACE2 結(jié)合以及結(jié)合在新冠病毒S 蛋白-ACE2 復(fù)合體表面抑制 SARS-CoV-2,協(xié)同發(fā)揮防治新冠的作用［3］。但新冠疫苗接種對(duì)連花清瘟顆粒治療新冠臨床療效的影響至今尚未見報(bào)道,以致社會(huì)對(duì)接種新冠疫苗不乏猶豫者,為分清二者之間的關(guān)系,作者于2022 年3～7 月開展了該主題的臨床研究,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院感染性疾病科門診和同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院感染性疾病科門診和隔離病房中隨機(jī)選取了2022 年3～5 月入院的新冠患者200 例,資料均來自醫(yī)院的數(shù)據(jù),真實(shí)可靠。根據(jù)患者是否采用連花清瘟顆粒治療分為連花清瘟顆粒治療組(102 例)和非連花清瘟顆粒治療組(98 例)。連花清瘟顆粒治療組患者中男52 例,女50 例；平均年齡(56.80±18.57)歲,平均體溫(37.19±0.67)℃；新冠疫苗接種情況：56 例接種疫苗,46 例未接種疫苗；疫苗接種次數(shù)：0 次46 例,1 次3 例,2 次25 例,3 次28 例。非連花清瘟顆粒治療組患者中男50 例,女48 例；平均年齡(56.85±18.75)歲,平均體溫(37.22±0.65)℃。兩組患者的性別、年齡、體溫等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均先行西醫(yī)常規(guī)治療,連花清瘟顆粒治療組不使用西藥退熱劑而服用連花清瘟顆粒治療,3 次/d,飯后0.5 h 內(nèi)溫水送服,1 包(6 g)/次,連服3 d,若無改善則劑量加倍。連花清瘟顆粒(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,2022 年3 月生產(chǎn),批號(hào)2203065)主要成分有連翹、金銀花、炙麻黃、板藍(lán)根、廣藿香、大黃、甘草、綿馬貫眾、紅景天、魚腥草、炒苦杏仁、石膏、薄荷腦13 味中藥。

1.2.2 疫苗接種方法 由社區(qū)醫(yī)院接種北京生物制品研究所有限責(zé)任公司2021～2022 年生產(chǎn)的新冠滅活疫苗(批號(hào)202008055、202008082)及加強(qiáng)針(批號(hào)2021082634),采用三角肌注射方式,完成注射2 劑次(兩劑間隔14～28 d)為接種1 次,接種2 次或以上者的每次間隔為滿6 個(gè)月以上。

1.2.3 核酸檢測(cè)方法 采集患者咽、鼻腔分泌物為標(biāo)本,用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)基因擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)標(biāo)本中的新冠肺炎的病原體核酸,以擴(kuò)增倍數(shù)Ct 值＜35 為檢測(cè)陽性。實(shí)驗(yàn)室工作人員均經(jīng)過PCR實(shí)驗(yàn)技術(shù)專業(yè)培訓(xùn)合格后取得上崗證。嚴(yán)格按照國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局2022 年3 月14 日頒發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》中“診斷原則”和“診斷標(biāo)準(zhǔn)”執(zhí)行,新冠病原體核酸檢測(cè)陽性,為確診的首要標(biāo)準(zhǔn),以同時(shí)存在任1 項(xiàng)流行病學(xué)史,和任2 項(xiàng)“臨床表現(xiàn)”。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)；連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù),不同疫苗接種次數(shù)患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)；分析服用連花清瘟顆?；颊叩囊呙缃臃N次數(shù)與退熱天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)的相關(guān)性；分析典型病例的肺部影像學(xué)特征。退熱天數(shù)：發(fā)熱至穩(wěn)定降低為37℃或以下首日的天數(shù)。核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)：服用或不服用連花清瘟顆粒首日至核酸轉(zhuǎn)陰性首日的天數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),當(dāng)多于1/5小格理論數(shù)＜5 時(shí),則采用Fisher 精確概率法檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較 連花清瘟顆粒治療組的退熱天數(shù)(2.55±1.56)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(5.10±2.68)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。連花清瘟顆粒治療組的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)(5.26±1.27)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(7.20±3.23)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較(,d)

表1 兩組患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較(,d)

注：與非連花清瘟顆粒治療組比較,aP＜0.01

2.2 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗患者的退熱天數(shù)為(1.55±0.71)d,短于未接種疫苗患者的(3.76±1.45)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；接種疫苗患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)為(4.64±1.41)d,明顯短于未接種疫苗患者的(6.02±0.39)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表2 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較(,d)

表2 連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗與未接種疫苗患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較(,d)

注：與未接種疫苗比較,aP＜0.01

2.3 連花清瘟顆粒治療組中不同疫苗接種次數(shù)患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較 疫苗接種0、1、2、3 次患者的退熱天數(shù)分別為(3.76±1.45)、(2.00±1.00)、(1.40±0.58)、(1.64±0.78)d,比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；疫苗接種1、2、3 次患者的退熱天數(shù)短于疫苗接種0 次患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。疫苗接種0、1、2、3 次患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)分別為(6.02±0.39)、(6.00±0.00)、(4.64±1.41)、(4.50±1.43)d,比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；疫苗接種2、3 次患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)均短于疫苗接種0 次患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但疫苗接種0 次與1 次患者、疫苗接種2 次與3 次患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 連花清瘟顆粒治療組中不同疫苗接種次數(shù)患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較(,d)

表3 連花清瘟顆粒治療組中不同疫苗接種次數(shù)患者的退熱天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較(,d)

2.4 服用連花清瘟顆?；颊咭呙缃臃N次數(shù)與退熱天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析顯示,服用連花清瘟顆粒患者的疫苗接種次數(shù)與退熱天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.660、-0.557,P＜0.05)。見表4,表5。

表4 服用連花清瘟顆?；颊咭呙缃臃N次數(shù)與退熱天數(shù)的相關(guān)性分析

表5 服用連花清瘟顆?；颊咭呙缃臃N次數(shù)與核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)的相關(guān)性分析

2.5 典型病例的肺部影像學(xué)特征 未接種過新冠疫苗未服用過連花清瘟顆粒的老年新冠患者發(fā)病第3 天的肺部滲出性病變明顯。見圖1。

圖1 未接種過新冠疫苗未服用過連花清瘟顆粒的老年新冠患者發(fā)病第3 天的肺部影像學(xué)

3 討論

疫苗接種對(duì)于減少重癥感染和死亡具有重要作用,研究［6］顯示,單劑疫苗接種可以減少＞70 歲老年人中約80%的新冠相關(guān)住院和約85%的相關(guān)死亡。歐洲約2/3 國(guó)家從2020 年1 月～2021 年4 月的數(shù)據(jù)表明疫苗接種減少了約72%的新冠相關(guān)死亡［7］。馬來西亞作為接種速度較快的國(guó)家之一,在短期內(nèi)新冠相關(guān)住院率下降了25%,重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)入住率下降22%［8］。此外,接種疫苗還可通過減少病毒傳播降低出現(xiàn)新的變異株的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

汲取中醫(yī)藥兩千年抗擊疫病的組方用藥經(jīng)驗(yàn),以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎(chǔ)方“衛(wèi)氣同治、表里雙解”,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗(yàn)“先證用藥、截?cái)嗖?shì)”,吳又可基于疫毒之邪毒性甚烈、傳變亦速的特點(diǎn),提出“逐邪為第一要義”、“客邪貴乎早逐”先證用藥思想,善用大黃發(fā)揮通腑瀉肺、清肺、安肺的作用,同時(shí)配伍廣藿香芳香化濕、辟穢逐邪,善于散濕濁,醒脾開胃,紅景天清肺化瘀、益氣養(yǎng)陰,這也是兩千年中醫(yī)藥抗擊疫病形成的“未病先防”獨(dú)特理論和經(jīng)驗(yàn)。

連花清瘟顆粒30 余次列入國(guó)家衛(wèi)健委及國(guó)家中醫(yī)藥管理局及各地新冠指南及共識(shí)、診療方案,連花清瘟顆粒具有抑制病毒、抗炎、提高免疫力的作用［10-14］。連花清瘟顆?？赡苁峭ㄟ^激活I(lǐng)L6R/IL6/IL6ST 通路相關(guān)活性成分抑制病毒,調(diào)節(jié)免疫抗新冠病毒。連花清瘟顆粒能夠抑制influenza A virus A/PR/8/34 繼發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎,能夠抑制病毒疊加細(xì)菌感染導(dǎo)致的肺上皮細(xì)胞粘附因子的表達(dá),抑制肺組織中各種促炎因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的表達(dá),降低炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)［15-17］。連花清瘟顆粒治療新冠肺炎確診患者前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心284 例臨床研究中,連花清瘟顆粒能提高發(fā)熱、乏力、咳嗽癥狀消失率,縮短持續(xù)時(shí)間,提高肺部CT 好轉(zhuǎn)比例和臨床治愈率,降低轉(zhuǎn)重癥比例,此外,治療組核酸轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時(shí)間與對(duì)照組比較顯示出一定趨勢(shì)［12］。

本文通過對(duì)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院感染性疾病科門診和同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院感染性疾病科門診和隔離病房的新冠患者200 例進(jìn)行分析：連花清瘟顆粒治療組的退熱天數(shù)(2.55±1.56)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(5.10±2.68)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。連花清瘟顆粒治療組的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)(5.26±1.27)d 明顯短于非連花清瘟顆粒治療組的(7.20±3.23)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。連花清瘟顆粒治療組中接種疫苗患者的退熱天數(shù)為(1.55±0.71)d,短于未接種疫苗患者的(3.76±1.45)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；接種疫苗患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)為(4.64±1.41)d,明顯短于未接種疫苗患者的(6.02±0.39)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。疫苗接種0、1、2、3 次患者的退熱天數(shù)分別 為(3.76±1.45)、(2.00±1.00)、(1.40±0.58)、(1.64±0.78)d,比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；疫苗接種1、2、3 次患者的退熱天數(shù)短于疫苗接種0 次患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。疫苗接種0、1、2、3 次患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)分別為(6.02±0.39)、(6.00±0.00)、(4.64±1.41)、(4.50±1.43)d,比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；疫苗接種2、3 次患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)均短于疫苗接種0 次患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但疫苗接種0 次與1 次患者、疫苗接種2 次與3 次患者的核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析顯示,服用連花清瘟顆?；颊叩囊呙缃臃N次數(shù)與退熱天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.660、-0.557,P＜0.05)。經(jīng)分析可知：①服用連花清瘟顆粒并接種疫苗患者退熱天數(shù)與核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)短于服用連花清瘟顆粒不接種疫苗患者；②服用連花清瘟顆粒并接種疫苗患者退熱天數(shù)短于未服用連花清瘟顆粒不接種疫苗患者；③服用連花清瘟顆粒患者的疫苗接種次數(shù)越多退熱與核酸轉(zhuǎn)陰越快。

綜上所述,新冠患者服用連花清瘟顆粒的退熱效果顯著,且疫苗接種次數(shù)越多退熱及核酸轉(zhuǎn)陰越快,提示疫苗的良好保護(hù)作用,接種次數(shù)越多效果越好,同時(shí)連花清瘟顆粒也有保護(hù)作用,兩者結(jié)合提供了較強(qiáng)的保護(hù)作用,因此,臨床呼吁大眾接種疫苗,減少新冠的患病幾率及重癥幾率。