陸海洋,曹麗榮,馬建萍,折 虹

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，位列全球女性發(fā)病率第四位[1]，居我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位[2]。宮頸癌的治療手段包括手術、放療、化療等多種方式聯(lián)合的綜合治療。有研究顯示，早期宮頸癌手術切除與根治性放療的療效相當[3]，但 IB2、ⅡA2期術后患者多存在“高?；蛑形Ｒ蛩亍保g后 50%～80%患者需輔助放化療[4]。常規(guī)放射治療(CRT)，以骨性解剖標志為標準定位，靶區(qū)體積大，危及器官受累較多，限制了靶區(qū)劑量的提升，從而降低了腫瘤的局部控制，增加了放療的并發(fā)癥。隨著加速器設備的快速發(fā)展，影像學技術的不斷進步，出現(xiàn)了圖像引導調強放射治療(IGRT)等精確的放療技術。運用放療設備的同時聯(lián)合影像設備，在治療時采集患者的圖像信息，然后利用這些圖像信息矯正靶區(qū)位移，減少擺位誤差，減輕了放療的并發(fā)癥，是一種更精確的外照射放療技術。早期宮頸癌預后較好，但是術后存在危險因素的患者會對其預后產生影響。本研究探討早期宮頸癌術后應用 CRT與 IGRT兩種放療方式的療效及并發(fā)癥情況，探究早期宮頸癌術后患者的預后影響因素，為患者制訂個體化的治療模式，提高患者的治療效果，延長患者的生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料:收集2013年1月至2015年12月在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院行“廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術”后經病理確診的175例ⅠB～ⅡA 期宮頸癌患者完整的臨床資料，其中CRT組85例，IGRT組90例，年齡為 30～75歲，中位年齡為52歲，見表1。術前未行任何治療，術后病理提示具有“高危和(或)中危因素”，無其他惡性腫瘤病史。放療的同時給予單藥順鉑方案化療：順鉑40 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，共4～5個周期。

1.2 方法

1.2.1 CRT采用X線模擬機定位，6MV X線盆腔四野對穿照射。上界：髂總血管根部水平；下界：坐骨結節(jié)下緣，兩側界椎體旁開2 cm、真骨盆最大徑外2 cm。兩側野：上下界同前后野，前界恥骨聯(lián)合前緣，后界腰3椎體后緣，包括髂總、髂內、骶前淋巴、閉孔及部分髂外引流區(qū)和上段陰道、宮頸和子宮。單次劑量為1.8Gy/Fx,四野劑量比為1∶1∶1∶1，完成放療劑量39.6 Gy/22Fx后改為盆腔前后兩野對穿照射，中間部分擋鉛(殘端下放1 cm以下)繼續(xù)放療10Gy/5Fx,總劑量49.6Gy/27Fx，5次/周。

1.2.2 IGRT采取仰臥位，利用熱塑體膜固定患者的腹部及盆腔,陰道放置標記物。在CT模擬定位機上按層厚0.5 cm進行CT平掃+增強掃描，從胸10椎體下緣到坐骨結節(jié)下緣5 cm。掃描前1 h所有患者均排尿、排便，飲溫開水750 mL+泛影葡胺20 mL后憋尿。參考美國腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG及歐洲癌癥研究與治療組EORTC的靶區(qū)勾畫原則，勾畫臨床靶區(qū)(CTV)：包括陰道殘端、雙側宮旁組織、殘留陰道上2/3組織，髂總、髂內、股骨頭以上髂外、閉孔、L3以上骶前淋巴結引流區(qū)。上界：腹主動脈分叉處；下界：陰道殘端下3 cm。計劃靶區(qū)(PTV)：CTV前后、左右外擴0.7 cm，上下外擴1.0 cm。采用調強放療，6MV-X線進行計劃設計，處方劑量為45～50.4 Gy/1.8 Gy/25～28次。要求95%以上的PTV達到處方劑量。周圍受累正常器官的耐受劑量為膀胱V40<50%，直腸V40<50%，小腸V30<40%，雙側股骨頭V50<5%?；颊呙恐?次于治療前行Varian直線加速器錐體束計算機斷層掃描(CBCT)，將定位CT圖像與CBCT圖像進行對比融合，擺位誤差在能接受的范圍內允許放療，如果超出誤差允許的范圍，擺位誤差會被系統(tǒng)自動修正，形成新的擺位參數(shù)。

1.3 隨訪:所有患者的隨訪方式為門診復診和電話隨訪。隨訪截至時間為2019年4月30日，隨訪時間為 5.1～77.4 個月，中位隨訪時間為55個月，隨訪率100%?？偵鏁r間(OS)，是指從手術之日起至死亡(因任何原因)日期或隨訪截至日期的時間。無瘤生存時間(DFS),是指從手術日期至任何部位出現(xiàn)轉移、復發(fā)或隨訪截至日期的時間。

1.4 并發(fā)癥評價:根據(jù)放射腫瘤協(xié)作組RTOG放射損傷標準(1995年)進行并發(fā)癥分級評價。

1.5 統(tǒng)計學方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較2組患者的基線資料及并發(fā)癥發(fā)生率。早期宮頸癌術后影響預后的單因素分析采用Log-rank檢驗，應用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。應用Kaplan-Meier法計算OS和DFS，并繪制生存曲線，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 2組患者的一般資料

項目CRT組IGRT組χ2值P值項目CRT組IGRT組χ2值P值宮旁組織浸潤切緣 陰性829032.213<0.05 陰性828930.318<0.05 陽性30 陽性31脈管侵犯 陰性77737.350<0.05 陽性817

2 結果

2.1 CRT組和IGRT組患者的生存分析：CRT組患者1年、3年和5年的生存率分別為95.3%、84.7%和81.2%；IGRT組患者1年、3年和5年的生存率分別為97.8%、96.6%和94.3%。IGRT組的生存率明顯優(yōu)于CRT組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1(封三)。CRT組患者1年、3年和5年的無瘤生存率分別為91.8%、80.0%和78.4%；IGRT組患者1年、3年和5年的無瘤生存率分別為96.7%、93.2%和89.7%。IGRT組的無瘤生存率明顯優(yōu)于CRT組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖2(封三)

2.2 CRT組與IGRT組早期并發(fā)癥比較：CRT組患者的早期并發(fā)癥骨髓抑制、消化道反應、放射性腸炎和放射性膀胱炎的發(fā)生率均高于IGRT組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。CRT組患者的晚期放射性腸炎及放射性膀胱炎的發(fā)生率也高于IGRT組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表2 CRT組與IGRT組早期并發(fā)癥比較[n(%)]

表3 CRT組與IGRT組晚期并發(fā)癥比較[n(%)]

2.3 預后相關因素分析：用Log-rank法進行單因素分析，結果顯示：淋巴結轉移、宮旁組織浸潤為早期宮頸癌患者預后的相關危險因素(χ2=4.623、9.070、5.513，P<0.05)，見表4。將所有因素納入Cox回歸模型，結果顯示：淋巴結轉移和宮旁組織浸潤是早期宮頸癌患者預后的獨立危險因素(RR值分別為2.449和6.336，P<0.05)，見表5。

表4 早期宮頸癌患者預后的單因素分析[n(%)]

項目n5年生存率(%)χ2值P值病理類型 鱗癌161143(88.8)1.089>0.05 腺癌1411(78.6)病理分級 高中分化7668(89.5)0.224>0.05 低分化9986(86.9)淋巴結轉移 陰性137124(90.5)4.623<0.05 陽性3830(78.9)宮旁組織浸潤 陰性172153(89.0)9.070<0.05 陽性31(33.3)切緣 陰性171152(88.9)5.513<0.05 陽性42(50.0)脈管侵犯 陰性150132(88.0)0.003<0.05 陽性2522(88.0)

表5 早期宮頸癌患者預后的多因素分析

3 討論

宮頸癌是嚴重威脅婦女身心健康和生命的最常見的婦科惡性腫瘤之一。目前，手術是早期宮頸癌(FIGO分期ⅠA～ⅡA期)的主要治療手段，早期宮頸癌根治術后預后較好，但是術后一些危險因素特別是高危因素會影響患者的預后，需要進行術后輔助性放化療[5]。

以往國內宮頸癌常規(guī)放療技術多采用二維模式下的前后野對穿照射，但是靶區(qū)照射范圍大，受到直腸、膀胱及部分小腸等危及器官的限制，靶區(qū)劑量無法提升，降低了腫瘤控制率，增加了放療并發(fā)癥。隨著放療技術的發(fā)展，放療設備的更新，一種新的放療技術——IGRT被廣泛應用于臨床。IGRT能夠結合先進的影像設備實時監(jiān)控腫瘤和正常組織，根據(jù)分次治療時器官位置的變化及時調整照射野，進一步提高靶區(qū)照射劑量，減少危及器官的受照劑量，實現(xiàn)了精確放療[6-9]。涂劍楠等[10]比較分析100例采用IGRT和CRT放療的早期宮頸癌患者的療效，IGRT組和CRT組 3年的生存率和無瘤生存率比較差異有統(tǒng)計學意義。本研究中IGRT組3年、5年的生存率和無瘤生存率均高于CRT組，包括淋巴結陽性患者。與上述研究結果一致。術后輔助性放療能夠提高患者的局部控制率、降低復發(fā)率，進一步提高了患者的生存率，延長了患者的生存期。

隨著宮頸癌患者療效的不斷改善，患者的不良反應管理越來越受到關注。對于接受放療的患者，早晚不良反應會降低患者的耐受性，影響患者的治療進程，嚴重的不良反應使患者的生活質量明顯下降。新的放療技術IGRT的不良反應理論上應低于傳統(tǒng)放療技術CRT。劉艷等[11]對比了宮頸癌CRT與 IGRT各40例患者的近期并發(fā)癥，CRT組的放射性直腸炎、膀胱炎及骨髓抑制的發(fā)生率明顯高于IGRT組。董春林等[12]回顧分析了早期宮頸癌術后補充放療CRT和IGRT各30例患者的近期并發(fā)癥，結果顯示IGRT組骨髓抑制、直腸反應及膀胱反應的發(fā)生率均明顯低于CRT組，IGRT組直腸和膀胱受到的照射劑量也明顯低于CRT組。本研究中CRT患者的急性骨髓抑制及早期消化道反應、放射性腸炎、放射性膀胱炎的發(fā)生率均高于IGRT。晚期放射性腸炎及膀胱炎，CRT的發(fā)生率也高于IGRT。與上述研究結果一致。

宮頸癌的預后受多種因素的影響。本研究表明淋巴結轉移和宮旁組織浸潤是宮頸癌術后預后的獨立危險因素，這也是目前公認并被多項研究證實的高危因素[5,13-14]。本研究單因素分析顯示陽性切緣與早期宮頸癌的預后相關，但不是獨立預后因素。徐榮等[15]研究顯示，入組 80例早期宮頸癌患者中陽性切緣患者 11例(13.8%)，陽性切緣是影響患者預后的獨立危險因素。與本研究結果不符，分析原因可能與本課題研究病例數(shù)偏少有關，陽性切緣患者僅4例，需要繼續(xù)擴大樣本量，聯(lián)合多中心研究進一步驗證。

綜上所述，早期宮頸癌術后放療的療效，IGRT比CRT明顯提高了患者的生存率及無瘤生存率，降低了早、晚并發(fā)癥的發(fā)生率，具有很好的臨床應用價值。淋巴結轉移和宮旁組織浸潤是影響早期宮頸癌術后預后的獨立危險因素。