叢明，董丹，呂珂瑤，王雪峰，王廣海

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)對(duì)于“矮小”的定義為：在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)者[1]。在當(dāng)前階段，引起兒童矮小的確切病因診斷有多種，如內(nèi)分泌障礙、各種器質(zhì)性病變等。但仍有一部分矮小的患兒的病因診斷并不清楚，與有明確病因診斷的兒童矮小相比，特發(fā)性兒童矮小近年來逐漸得到了人們更多的關(guān)注。西醫(yī)對(duì)于特發(fā)性兒童矮小的發(fā)病機(jī)制尚未有明確闡述，在治療方式上也較為單一，多采用重組人生長(zhǎng)激素及補(bǔ)充微量元素治療。有研究者提出，單純應(yīng)用中醫(yī)或者西醫(yī)治療兒童特發(fā)性矮小都有其不足之處[2]，而中西醫(yī)結(jié)合治療則有其獨(dú)到之處，但是如何巧妙地將二者結(jié)合起來將是今后研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

中醫(yī)對(duì)于符合西醫(yī)診斷的特發(fā)性矮小兒童從臟腑辨證著手，結(jié)合小兒的體質(zhì)和發(fā)育的特殊性進(jìn)行綜合辨證，根據(jù)綜合辨證結(jié)果施以中藥口服、穴位貼敷、推拿等中醫(yī)綜合治療的個(gè)性化方案，在常規(guī)使用西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中醫(yī)藥后治療效果更加顯著。近幾年應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)綜合治療特發(fā)性兒童矮小的臨床觀察逐漸增多，但目前尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本文采用Meta分析的形式，對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性兒童矮小進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，給今后臨床上的治療和研究提供一定的參考和幫助。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WANFANG)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed上進(jìn)行檢索，時(shí)間范圍為各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)起至2022年5月31日，檢索的主要關(guān)鍵詞為矮小、矮身材、中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)藥、臨床觀察、隨機(jī)等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 治療兒童特發(fā)性矮小的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察且已經(jīng)在國(guó)內(nèi)期刊公開發(fā)表的文獻(xiàn)，研究應(yīng)明確標(biāo)明為兒童特發(fā)性矮小。

1.2.2 研究對(duì)象 符合特發(fā)性矮小明確診斷的患者：(1)身高符合矮小癥的診斷，即低于同年齡、性別、種族健康兒童身高均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)或處于第3百分位以下；(2)出生體質(zhì)量正常，無(wú)全身性、內(nèi)分泌性、營(yíng)養(yǎng)性或染色體異常的表現(xiàn)；(3)骨齡正?；蛏杂醒舆t；(4)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值>10 μg/L；(5)染色體檢查未見明顯異常。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組僅用西藥治療，試驗(yàn)組此基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治加以使用中藥、針灸治療、穴位貼敷及推拿等其他傳統(tǒng)中醫(yī)療法形成中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率、身高、身高增長(zhǎng)速率、體質(zhì)量、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor-binding protein-3，IGFBP-3)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、名師經(jīng)驗(yàn)、會(huì)議總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、自身對(duì)照試驗(yàn)等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；(2)非公開發(fā)表的碩博畢業(yè)論文；(3)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分組大于兩組；(4)研究對(duì)象為非特發(fā)性矮小患兒；(5)不符合矮小診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(6)干預(yù)措施非口服中藥、針灸治療、穴位推拿及貼敷等其他傳統(tǒng)中醫(yī)療法，而是安排運(yùn)動(dòng)計(jì)劃、改善日常飲食等其他生活方式干預(yù)；(7)文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的單位不明確；(8)相似文獻(xiàn)或無(wú)法獲取全文。

1.4 文獻(xiàn)篩選方法 研究者通過關(guān)鍵詞檢索后得到原始文獻(xiàn)先進(jìn)行剔重初篩，再通過閱讀題目與摘要進(jìn)行復(fù)篩，最后下載全文通篇閱讀決定最終納入研究的文獻(xiàn)，此過程均為研究人員各自獨(dú)立完成，如果有不同意見則尋求第三方人員進(jìn)行協(xié)助仲裁。確定納入研究的文獻(xiàn)后對(duì)其進(jìn)行所需特征統(tǒng)計(jì)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 參考Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)進(jìn)行評(píng)估評(píng)價(jià)。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法 應(yīng)用Cochrane網(wǎng)站的RevMan 5.4.1提供的工具對(duì)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估的等級(jí)分為三個(gè)：偏倚低風(fēng)險(xiǎn)、偏倚未知風(fēng)險(xiǎn)、偏倚高風(fēng)險(xiǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane網(wǎng)站的RevMan 5.4.1軟件分析數(shù)據(jù)。此次對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療兒童特發(fā)性矮小的療效分析為臨床病例對(duì)照研究，屬于干預(yù)性試驗(yàn)。數(shù)據(jù)分析方法的選擇時(shí)，根據(jù)數(shù)據(jù)的類型選用分析方法。本次分析涉及到二分類變量和連續(xù)型變量，分別采用比值比(odds ratio)和均數(shù)差(mean difference)進(jìn)行分析，選擇95%可信區(qū)間。分析模型的選用則由數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果決定，異質(zhì)性較低的數(shù)據(jù)(P≥0.1，I2<50%)，則選固定效應(yīng)模型(fixed effect)；異質(zhì)性較高的數(shù)據(jù)(P<0.1，I2≥50%)，則選隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects)。對(duì)于同一結(jié)局指標(biāo)若采用了不同計(jì)量方式或不同計(jì)量單位，則在該組數(shù)據(jù)分析中添加亞組，降低異質(zhì)性以提高分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。分析后產(chǎn)生的結(jié)果用森林圖(forest plot)記錄。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)情況

2.1.1 檢索結(jié)果 通過關(guān)鍵詞檢索后初步得到927篇文獻(xiàn)，剔重及按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后共計(jì)有18篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)[3-20]納入最終的此次分析，語(yǔ)言皆為中文。具體的文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

2.1.2 納入研究 18篇文獻(xiàn)中，最終納入分析的情況是：4篇分析總有效率，16篇分析身高(其中分析治療后最終身高的有11篇、分析身高生長(zhǎng)速率的有9篇)，11篇分析體質(zhì)量(其中分析治療后最終體質(zhì)量的有8篇、分析體質(zhì)量增長(zhǎng)量的有3篇)，9篇分析IGF-1水平，4篇分析IGFBP-3水平。納入分析的總樣本量為1 572例，其中觀察組和對(duì)照組分別有782例、790例。文獻(xiàn)的基本特征匯總見表1。

2.1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 9篇質(zhì)量評(píng)價(jià)總分為4分，9篇質(zhì)量評(píng)價(jià)總分為3分。具體得分詳情見表2。

2.1.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 18篇文獻(xiàn)中，隨機(jī)分組方式正確的有9篇，屬低風(fēng)險(xiǎn)，9篇未記錄，屬未知風(fēng)險(xiǎn)。盲法和分配隱藏所有研究均未提及，屬未知風(fēng)險(xiǎn)。全部研究對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)局指標(biāo)都進(jìn)行了完整的報(bào)道，屬低風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)詳情見圖2。

圖1 納入研究文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容及結(jié)果

2.2 Meta分析

2.2.1 總有效率的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)記錄治療后的總有效率，觀察組與對(duì)照組分別有142、143例樣本，此為二分類變量的結(jié)局指標(biāo)，采用OR分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.45，I2=0，用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示：應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的總有效率顯著優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=6.56，95%CI=3.43～12.55，Z=5.69，P<0.000 01)。森林圖見圖3。

圖3 總有效率分析森林圖

2.2.2 身高的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有16篇文獻(xiàn)記錄治療后身高或身高的增長(zhǎng)速率(其中分析治療后最終身高的有11篇、分析身高生長(zhǎng)速率的有9篇)，分析治療后最終身高的11篇中的觀察組491例樣本，對(duì)照組490例樣本，分析身高生長(zhǎng)速率的9篇中的觀察組474例樣本，對(duì)照組484例樣本，都屬于連續(xù)型變量類數(shù)據(jù)，采用MD分析。分析最終身高的11組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.24，I2=21%，用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中藥西藥聯(lián)合治療患兒的最終身高情況優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.85，95%CI=3.40～4.30，Z=16.70，P<0.000 01)。分析身高增長(zhǎng)速率的9組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=97%，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的身高增長(zhǎng)速率優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.10，95%CI=1.39～2.82，Z=5.80，P<0.000 01)。森林圖見圖4～5。

圖4 治療后最終身高分析森林圖

圖5 治療后身高增長(zhǎng)速率分析森林圖

2.2.3 體質(zhì)量的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有11篇文獻(xiàn)記錄治療后最終體質(zhì)量或體質(zhì)量的變化量(其中分析治療后最終體質(zhì)量的有8篇、分析體質(zhì)量變化量的有3篇)，分析治療后最終身高的8篇中的觀察組380例樣本，對(duì)照組378例樣本，分析體質(zhì)量變化量的3篇中的觀察組154例樣本，對(duì)照組164例樣本，都屬于連續(xù)型變量類數(shù)據(jù)，采用MD分析。分析最終體質(zhì)量的8組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=92%，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的最終體質(zhì)量情況優(yōu)于單純應(yīng)用西藥的對(duì)照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.55，95%CI=1.18～3.91)，Z=3.65，P=0.000 3)。分析體質(zhì)量變化量的3組數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.85，I2=0%，用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的體質(zhì)量變化量?jī)?yōu)于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.22，95%CI=0.19～0.26，Z=13.44，P<0.000 01)。森林圖見圖6～7。

圖6 治療后最終體質(zhì)量分析圖

圖7 治療后體質(zhì)量變化量分析圖

2.2.4 IGF-1水平的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有11篇文獻(xiàn)記錄治療后IGF-1或IGF-1的變化量，其中符合分析要求的有9篇，由于9篇文獻(xiàn)中，5篇的記錄方式為IGF-1水平終值(觀察組244例樣本，對(duì)照組241例樣本)，4篇的記錄方式為治療期間的IGF-1水平變化值(觀察組137例樣本，對(duì)照組138例樣本)，因此對(duì)該組數(shù)據(jù)進(jìn)行分組采用亞組分析的方式，此屬于連續(xù)型變量的數(shù)據(jù)，采用SMD分析，最終異質(zhì)性檢驗(yàn)后P<0.000 01，I2=97.2%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的IGF-1提升水平優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=2.65，95%CI=1.63～3.67，Z=5.12，P<0.000 01)。森林圖見圖8。

2.2.5 IGFBP-3水平的分析結(jié)果 納入的18篇文獻(xiàn)中，共有9篇文獻(xiàn)記錄治療后IGFBP-3或IGFBP-3的變化量，其中符合分析要求的有4篇，均為IGFBP-3水平最終值，其中觀察組126例樣本，對(duì)照組123例樣本，此結(jié)局指標(biāo)屬于連續(xù)型變量，采用MD分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)后P=0.49，I2=0%，選用固定效應(yīng)模型分析。得到的森林圖顯示，應(yīng)用中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療患兒的IGFBP-3提升水平優(yōu)于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=390.41，95%CI=323.39～457.43，Z=11.42，P<0.000 01)。森林圖見圖9。

2.3 中醫(yī)藥療法使用情況 納入研究的18篇文獻(xiàn)中，有14篇應(yīng)用了中藥口服，其中使用頻次較高的基礎(chǔ)方有補(bǔ)腎地黃丸、四君子湯、六君子湯；有3篇文獻(xiàn)應(yīng)用了穴位貼敷，有4篇文獻(xiàn)應(yīng)用了穴位按摩推拿。

3 討論

從各大文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的發(fā)文趨勢(shì)來看，近五年來對(duì)于特發(fā)性兒童矮小的觀察與研究在逐年增多，該病在各醫(yī)院生長(zhǎng)發(fā)育門診的就診數(shù)量也在提升，說明臨床工作者和患兒的父母對(duì)不明機(jī)制的特發(fā)性兒童矮小的重視度在提高。本次分析的結(jié)局指標(biāo)中，研究的總有效率概括性的總結(jié)了中醫(yī)與西醫(yī)的治療方法聯(lián)合使用時(shí)的顯著效果；而治療后最終身高、身高增長(zhǎng)速率以及體質(zhì)量的變化情況是最為直觀、便捷的觀察指標(biāo)，直接反映了聯(lián)合中醫(yī)中藥綜合療法在治療兒童特發(fā)性矮小時(shí)的確切臨床療效，證明使用中醫(yī)藥干預(yù)兒童特發(fā)性矮小有臨床推廣使用的價(jià)值。人生長(zhǎng)激素大部分功能是通過IGF介導(dǎo)的，二者之間可以相互影響，其中又以IGF-1、IGFBP-3與生長(zhǎng)激素的關(guān)系最為密切[21]，所以選擇其為間接的檢驗(yàn)指標(biāo)，研究表明特發(fā)性矮小的患兒血清IGF-1水平和IGFBP-3水平均低于正常兒童，且該指標(biāo)的水平與生長(zhǎng)狀況顯著相關(guān)[22]。在分析IGF-1與IGFBP-3的研究中，均提示了中西醫(yī)聯(lián)合治療組的IGF-1與IGFBP-3水平明顯高于對(duì)照組，更加佐證了中醫(yī)中藥綜合療法在治療特發(fā)性兒童矮小方面的臨床效果。有研究者提出了兒童特發(fā)性矮小在中醫(yī)方面的病因[23]，主要責(zé)于腎之先天、脾之后天、肝之疏泄、情志改變以及天人相應(yīng)的外界環(huán)境。由此可見，與該病相關(guān)的臟腑主要是脾、腎、肝，納入的研究中在對(duì)患兒進(jìn)行辨證時(shí)，皆是從脾、腎、肝進(jìn)行辨證論治。脾在體合肉主四肢，在《素問·五藏生成》中有這樣的記載：“脾主運(yùn)化水谷之精，以生養(yǎng)肌肉。”脾氣健旺而水谷精微得以暢通輸布至全身各處使肌肉四肢得到充足的養(yǎng)分而正常生長(zhǎng)；腎在體合骨主藏精生髓，腎之精氣不僅與人體生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系緊密，而且是人體骨髓化生之源，《素問》中有云，“腎主身之骨髓”、“女子七歲腎氣盛齒更發(fā)長(zhǎng)”、“丈夫八歲腎氣實(shí)發(fā)長(zhǎng)齒更”，說明腎氣充盛與否在兒童成長(zhǎng)的過程中發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用；肝在體合筋主疏泄，筋連接于人體各關(guān)節(jié)肌肉，得津血的濡養(yǎng)而靈活運(yùn)動(dòng)，兒童的飲食與情緒變化與其生長(zhǎng)發(fā)育也是密不可分，而肝氣暢達(dá)疏泄正是影響脾胃氣機(jī)與情志的一大因素。脾腎肝三臟相輔相成共司人體肌肉筋骨發(fā)育，故脾氣健旺、腎氣充盛、肝氣條達(dá)是小兒成長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵。脾、腎、肝三者之間，腎主先天，脾主后天，先天資后天，后天養(yǎng)先天，兒童在生長(zhǎng)發(fā)育的過程中，少不了先天與后天的相互滋生來促進(jìn)其成長(zhǎng)；脾土生肝木，肝木太過亦將制約脾土，肝脾協(xié)調(diào)才有助于二者生理功能的正常發(fā)揮；肝腎之間，腎陰滋肝陰，腎陽(yáng)助肝陽(yáng)，二者互相滋養(yǎng)與牽制，陰陽(yáng)平衡才更加有利于兒童發(fā)育成長(zhǎng)。通過小兒“三有余四不足”的生理特點(diǎn)，我們知道其脾腎常不足，故脾腎常補(bǔ)之，而肝其性為剛臟主升發(fā)，有體陰而用陽(yáng)之特性，故肝常柔之。納入的研究中，從基礎(chǔ)方使用情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，補(bǔ)腎地黃丸、四君子湯、六君子湯使用頻率較高，補(bǔ)腎地黃丸脾、腎、肝三陰并補(bǔ)，有資先天、補(bǔ)后天、柔肝陰之效，對(duì)于或先天不足、或后天失養(yǎng)、或肝陰不足皆有一定療效；四君子和六君子益氣健脾，對(duì)后天因?yàn)槠⑽柑撊跎υ吹募m正效果較好。由此可見，在中醫(yī)診療方面，醫(yī)者對(duì)從脾、腎、肝三臟進(jìn)行辨證論治有一定的共識(shí)性。臨床上中醫(yī)中藥對(duì)患兒進(jìn)行辨證施藥以促進(jìn)其身高增長(zhǎng)，不僅對(duì)現(xiàn)癥有了改善，也從根本上調(diào)理了患兒的體質(zhì)，這是單純使用西醫(yī)治療所達(dá)不到的效果。在西醫(yī)治療方面，已有試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性矮小癥患兒體內(nèi)并不缺乏生長(zhǎng)激素，而是機(jī)體對(duì)生長(zhǎng)激素的反應(yīng)不夠敏感[24]，所以筆者認(rèn)為對(duì)于特發(fā)性矮小患兒的臨床治療方案有待進(jìn)一步完善。此次分析的18篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，結(jié)果顯示中醫(yī)西醫(yī)聯(lián)合治療的觀察組在總有效率、身高與體質(zhì)量的增長(zhǎng)、血清IGF-1與IGFBP-3水平的提升都明顯優(yōu)于單純應(yīng)用西醫(yī)的對(duì)照組，證實(shí)了中醫(yī)中藥綜合療法在治療兒童特發(fā)性矮小上有確切的臨床效果，說明中醫(yī)中藥綜合療法對(duì)于治療兒童特發(fā)性矮小的作用不可忽視，今后在特發(fā)性兒童矮小的臨床治療時(shí)，可以考慮加入中醫(yī)中藥，助于得到更好的臨床療效。

圖8 治療后IGF-1水平分析森林圖

圖9 治療后IGFBP-3水平分析森林圖