馮婕，金美玲，張靜，李曉宇，呂遷洲，葉曉芬

[1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；2.廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)藥學(xué)部，柳州 545000；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200032]

吸入治療相較于其他途徑給藥有直達(dá)靶器官、起效較快、全身不良反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)，是慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructice pulmonary disease，COPD)的主要給藥途徑。但由于吸入劑的特點(diǎn)——裝置操作復(fù)雜、執(zhí)行較難，在治療上，除了合理適宜的治療方案，正確規(guī)范的方案執(zhí)行非常重要，遵醫(yī)囑規(guī)律用藥、正確操作吸入裝置、適宜的吸氣峰流速等都是保證藥物療效的因素。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)外眾多研究都聚焦在吸入藥物操作技術(shù)及用藥依從性方面[1-5]，均提示吸入藥物操作錯(cuò)誤率較高，患者用藥依從性較差，導(dǎo)致哮喘/COPD控制較差、急性發(fā)作及再住院率增加等。而通過(guò)指導(dǎo)規(guī)范使用藥物后，可以明顯提升疾病控制水平，減少急性發(fā)作頻率。近年來(lái)，對(duì)于吸入藥物操作技術(shù)的評(píng)估更加精準(zhǔn)，本文主要介紹以吸氣峰流速評(píng)估吸入劑操作技術(shù)，為患者選擇合適吸入制劑，提高治療效果。

1 病例資料

例1，男，59歲，174 cm，70 kg。反復(fù)胸悶、咳嗽1年余。1年前行肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積(FEV1)2.08 L，占預(yù)計(jì)值62.2%，第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC )63.0%，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)(-)。吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑治療后癥狀可緩解。臨床診斷為哮喘合并COPD。長(zhǎng)期噻托溴銨吸入粉霧劑(18 μg，qd)、布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(320/9 μg，bid)，孟魯司特(10 mg，qn)治療；后將吸入藥物更換為三聯(lián)制劑布地格福吸入氣霧劑(160/7.2/4.8 μg，2吸，bid)。半年前復(fù)查肺功能示：FEV11.97 L，占預(yù)計(jì)值60.4%，F(xiàn)EV1/FVC 57.9%。半年來(lái)急性加重3次，需使用霧化治療及全身糖皮質(zhì)激素。3個(gè)月前患者曾出現(xiàn)口腔鵝口瘡，在加強(qiáng)漱口液漱口基礎(chǔ)上，口服氟康唑膠囊治療1周后好轉(zhuǎn)。

吸入藥物指導(dǎo)門診給患者評(píng)估吸入藥物技術(shù)及依從性。評(píng)估結(jié)果：用藥依從性佳；布地格福吸入氣霧劑操作步驟正確。藥師使用吸氣峰流速(peak inspiratory flow rate，PIFR)測(cè)試儀In-CheckTMDial 檢測(cè)患者在R0(阻力等級(jí)接近0)下的PIFR0，發(fā)現(xiàn)其PIFR0過(guò)大(>120 L·min-1)。

例2，女，58歲，150 cm，64 kg。數(shù)年前，因氣喘癥狀反復(fù)發(fā)作確診為哮喘。9個(gè)月前，確診為胸腺瘤術(shù)后、重癥肌無(wú)力。3個(gè)月前，肺功能檢查：FEV11.37 L，占預(yù)計(jì)值百分比78.57%，F(xiàn)EV1/FVC 85.57%。1個(gè)月前，因“感冒后出現(xiàn)咳嗽氣促1周”入院，入院后出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾劲蛐秃粑ソ?，行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣治療，并于1周后氣管切開(kāi)。入院1個(gè)月后，患者病情好轉(zhuǎn)，評(píng)估可逐漸進(jìn)行脫機(jī)訓(xùn)練，脫機(jī)訓(xùn)練期間出現(xiàn)氣喘發(fā)作，可聞及哮鳴音。臨床評(píng)估患者脫機(jī)過(guò)程中出現(xiàn)的氣喘、呼吸困難可能是哮喘急性發(fā)作。給予每日3次布地奈德混懸液(1 mg)聯(lián)合乙酰半胱氨酸溶液(0.3 g)霧化吸入治療，同時(shí)加用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(160/4.5 μg，bid)吸入治療。

臨床藥師給予吸入藥物技術(shù)評(píng)估。評(píng)估結(jié)果：患者淺快呼吸，吸氣時(shí)未能做到深吸氣，使用In-CheckTMDial 檢測(cè)患者在R3(阻力等級(jí)：中等)下的PIFR3，發(fā)現(xiàn)其PIFR3過(guò)小(18～20 L·min-1)。

例3，男，58歲，169 cm，57 kg。因“反復(fù)咳嗽、咯痰伴氣促3年，加重1周”入院。3年前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺功能檢查(結(jié)果不詳)后診斷為COPD。予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(50/500 μg，bid)+噻托溴銨吸入粉霧劑(18 μg，qd)長(zhǎng)期吸入治療?；颊呒韧蚍未笈萜屏褜?dǎo)致左側(cè)氣胸，行手術(shù)治療，后未再發(fā)生氣胸。 入院后行肺功能檢查：FEV10.56 L，占預(yù)計(jì)值18.8%，F(xiàn)EV1/FVC 35%，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)(-)。住院期間，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(準(zhǔn)納器裝置)殘留很多藥粉，結(jié)合患者肺功能很差，考慮患者可能吸氣力度不夠，無(wú)法將粉霧劑中的藥粉順利吸入。

請(qǐng)臨床藥師評(píng)估患者吸入技術(shù)。評(píng)估結(jié)果：用藥依從性佳。藥師使用In-CheckTMDial 檢測(cè)患者在R2(阻力等級(jí)：中低)下的PIFR2，發(fā)現(xiàn)其PIFR2為75 L·min-1，提示達(dá)標(biāo)。

2 討論

隨著哮喘、COPD規(guī)范化診治的不斷推進(jìn)，疾病的診斷和治療越來(lái)越規(guī)范，包括吸入治療的全面推廣。近幾年醫(yī)務(wù)工作者已不僅僅停留于吸入劑正確操作和依從性的提升上，正確的吸氣方式也越來(lái)越受到關(guān)注。吸氣方式是否正確，可以通過(guò)使用In-CheckTMDial測(cè)定 PIFR來(lái)進(jìn)行相對(duì)精準(zhǔn)的評(píng)估[6-8]。同時(shí)，還可以通過(guò)這一測(cè)定方法進(jìn)行吸入裝置的個(gè)性化選擇和更為有效的患者教育。

2.1PIFR檢測(cè)對(duì)吸入治療的意義

2.1.1PIFR與吸入藥物肺部沉積率的關(guān)系 吸入藥物肺沉積率及沉積部位取決于吸入的顆粒和患者兩大因素?；颊咭蛩赝菍?dǎo)致治療個(gè)體差異的主要因素，如呼吸方式、呼吸道解剖結(jié)構(gòu)等[9]。可見(jiàn)，在臨床治療中，除了選擇最佳的吸入藥物，呼吸方式是主要的變量。

市售經(jīng)口吸入裝置分為被動(dòng)吸入裝置如粉霧劑(dry powder inhaler，DPI)、主動(dòng)吸入裝置如定量壓力氣霧劑(pressurized metered dose inhaler，pMDI)和軟霧劑 (soft mist inhaler，SMI)兩大類。DPI通過(guò)患者吸氣力提供粉末解聚的能量，而pMDI通過(guò)處方中的驅(qū)動(dòng)劑、SMI通過(guò)裝置機(jī)械能提供藥物霧化所需的能量[10]?？梢?jiàn)，pMDI和SMI的氣溶膠運(yùn)動(dòng)速度和微粒粒徑與裝置技術(shù)和處方本身相關(guān)。而DPI則除了裝置技術(shù)和處方本身，還與使用者的PIFR相關(guān)[11]。如使用DPI時(shí)，PIFR太低，藥物粉末不能充分解聚，若PIFR過(guò)高，則會(huì)導(dǎo)致口咽部沉積過(guò)多。PIFR除了通過(guò)影響DPI的粉末解聚、微粒粒徑、微粒運(yùn)動(dòng)速度等而影響藥物的輸出效率和肺沉積率，還能通過(guò)影響所有類型吸入劑的口咽部沉積等而影響藥物的肺沉積[12]。

2.1.2PIFR與疾病控制和吸入藥物局部不良反應(yīng)的關(guān)系 近年來(lái)，PIFR在COPD患者中開(kāi)展研究較多[13-15]，指出PIFR欠佳與COPD患者再入院率和癥狀嚴(yán)重程度均存在相關(guān)性，而且COPD患者使用DPI時(shí)，PIFR欠佳比例較高，穩(wěn)定期高達(dá)19%～84%，急性加重期則更高。針對(duì)哮喘患者研究表明[16-17]，PIFR欠佳比例較COPD低，大部分患者(50%～93.7%)可達(dá)標(biāo)。相對(duì)于使用DPI時(shí)的PIFR，哮喘患者PIFR0(使用pMDI/SMI時(shí)的PIFR)欠佳比例更高，主要是PIFR0過(guò)大，提示患者吸氣流速太快。而PIFR過(guò)大可增加藥物的口咽部沉積，從而導(dǎo)致口咽部不良反應(yīng)增加。KAVEH等[18]利用體外模型研究表明，使用pMDI時(shí)若PIFR0較高，在口咽部可形成湍流，致口咽部沉積率增加，并隨PIFR0的增大而增大。

2.2PIFR檢測(cè)結(jié)果的評(píng)估 不同類型吸入裝置內(nèi)部阻力不同[19]，如pMDI和SMI內(nèi)部阻力極低，幾乎可忽略不計(jì)(暫且稱為0阻力，用R0表示)，而DPI都有一定的內(nèi)部阻力，因阻力不同可大致分為低、中、高阻力裝置(可分為1～5阻力段，分別用R1～5表示)，如吸樂(lè)、茜樂(lè)(單方)為高阻力裝置(R5)，都保為中阻力裝置(R3)，易納器與準(zhǔn)納器均為中低阻力裝置(R2)，比斯海樂(lè)為低阻力裝置(R1)，不同內(nèi)部阻力要求的最佳PIFR不同，但總體會(huì)有一個(gè)較寬的理想范圍。目前國(guó)外基本上使用手持式吸氣流速檢測(cè)設(shè)備測(cè)定PIFR，如In-Check DIAL G16，測(cè)定PIFR范圍為15～120 L·min-1。如DPI裝置，其PIFR的理想范圍為30～90 L·min-1，0阻力裝置如pMDI與SMI的理想范圍為20～60 L·min-1，要求使用者的PIFR應(yīng)達(dá)到相應(yīng)裝置的理想范圍，以獲得理想的肺部沉積率[17]。

2.3PIFR在吸入藥物治療管理中的應(yīng)用——精準(zhǔn)評(píng)估、用藥指導(dǎo)及裝置選擇 通過(guò)PIFR的測(cè)定，可以精確評(píng)估患者在使用某種吸入裝置時(shí)是否達(dá)到該裝置所需的理想PIFR，未達(dá)標(biāo)者可通過(guò)用藥指導(dǎo)進(jìn)行訓(xùn)練，反復(fù)練習(xí)依然不達(dá)標(biāo)者，就需要更換吸入裝置或增加輔助裝置。如病例1，患者使用布地格福吸入氣霧劑(pMDI)，其PIFR0為>120 L·min-1，超過(guò)PIFR0的理想范圍20～60 L·min-1，吸氣速度太快。反復(fù)指導(dǎo)和練習(xí)后，其PIFR0依然不低于90 L·min-1，最終藥師給醫(yī)生提供2個(gè)方案：①使用儲(chǔ)霧罐(Spacer)配合吸入布地格福，對(duì)于無(wú)法達(dá)到理想PIFR0的患者，Spacer+pMDI可以增加肺沉積率，減少口咽部局部不良反應(yīng)；②將pMDI更換為DPI，DPI裝置內(nèi)部阻力較pMDI大，患者較容易控制其吸氣強(qiáng)度，出現(xiàn)PIFR過(guò)大的概率較低。隨后，醫(yī)生將吸入藥物更換為氟替美維吸入粉霧劑(易納器，R2)，測(cè)定患者PIFR2為75 L·min-1，達(dá)到理想的PIFR2。病例2，患者是一個(gè)有重癥肌無(wú)力且氣管切開(kāi)后處于封堵過(guò)程中的患者，多次測(cè)布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(都保，R3)PIFR3為18～20 L·min-1，未達(dá)PIFR3的理想范圍30～90 L·min-1，流速過(guò)低?；颊哂捎诨A(chǔ)疾病和目前病情導(dǎo)致呼吸淺快急促，反復(fù)訓(xùn)練也無(wú)法達(dá)到DPI和pMDI所需的PIFR，藥師建議現(xiàn)階段可采用霧化吸入治療，待患者氣切口完成封堵，且病情好轉(zhuǎn)后測(cè)PIFR，再?zèng)Q定長(zhǎng)期使用哪種吸入裝置。病例3，患者肺功能較差，擔(dān)心其使用DPI時(shí)PIFR難以達(dá)標(biāo)，測(cè)沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(準(zhǔn)納器，R2)PIFR2為75 L·min-1，達(dá)到PIFR2的理想范圍30～90 L·min-1。理論上患者使用準(zhǔn)納器是適宜的，最終在患者演示準(zhǔn)納器的使用步驟時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者因口唇無(wú)法包緊裝置的魚(yú)嘴型吸嘴導(dǎo)致吸入時(shí)漏氣，從而無(wú)法將藥粉有效吸出。為患者測(cè)定R1-5任何阻力段下的PIFR顯示均達(dá)標(biāo)，提示理論上患者可以選擇任何一種DPI。最后，為患者更換另外一種藥物成分相似的但吸嘴較長(zhǎng)的吸入裝置，指導(dǎo)后患者能正確規(guī)范使用。

通過(guò)PIFR的測(cè)定不僅能讓醫(yī)務(wù)人員判斷患者PIFR是否適宜，還可以讓患者直觀地看到自己的吸入速度或力量是否恰當(dāng)。增加吸入時(shí)的可視性，可以提高患者對(duì)于用藥指導(dǎo)的依從性和指導(dǎo)的成效。筆者先前研究[20]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于部分PIFR未達(dá)標(biāo)的患者，在通過(guò)用藥指導(dǎo)并反復(fù)練習(xí)后可達(dá)到理想的PIFR[(55.4±21.1) L·min-1比(61.0±18.8)L·min-1(P<0.001)]。

可見(jiàn)，對(duì)于慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者吸入治療的藥學(xué)服務(wù)，不能僅僅局限于操作步驟的指導(dǎo)，還應(yīng)增加PIFR的測(cè)定，這對(duì)于提升患者吸入技術(shù)和依從性非常重要。