胡琪，胡佳強，朱寶強，龍恩武，3，邊原，3，童榮生，3

(1.電子科技大學醫(yī)學院，成都 610054；2.西南醫(yī)科大學藥學院，瀘州 646000；3.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

運動性哮喘(exercise-induced asthma，EIA)是指在劇烈運動后發(fā)生的一過性支氣管痙攣和氣道阻力增加，并出現咳嗽、氣喘、胸悶等臨床癥狀，屬于特殊哮喘類型[1-2]。運動性支氣管收縮(exercise-induced broncho-constriction，EIB)指運動誘發(fā)的急性氣道狹窄，通常定義為第1秒用力呼氣容積(FEV1)比運動前減少10%[3]。EIA、EIB?；煜褂茫瑸楸苊鉅幾h，許多專家主張使用EIB替代EIA[4-5]。在運動員群體中，運動是導致喘息發(fā)作或肺功能減低的主要因素[6]。2021年全球哮喘倡議(Global Initiative for Asthma，GINA)指出，運動員，特別是精英運動員EIB的患病率遠高于普通人群[7]，且與肺功能相關性較低。參加國際比賽的運動員三分之二發(fā)生過氣道高反應性[8]，其中5%～10%運動員定期接受哮喘治療[9]。對于運動員而言，最大限度減少運動對氣道功能可能產生的有害影響是實現最佳成績的必要條件。因此，加強患者教育，積極預防和治療EIB具有重要意義[10]。在2022年北京冬季奧林匹克運動會(冬奧會)開幕之際，筆者在本文對運動員發(fā)生EIB的原因展開分析并提出相關防治策略及建議，以期提高對EIB認識程度及管理水平，為廣泛開展冬季冰上運動提供健康保障。

1 EIB概述

盡管EIB發(fā)病機制尚未明確，但研究顯示與運動員口腔通氣負荷增加(尤其是冷空氣，繞過鼻腔過濾器)以及接觸過敏原和空氣污染物密切相關[11]。熱量損失學說認為運動過程中吸入冷空氣，導致氣道冷卻和血管收縮[12]。氣道冷卻可能刺激氣道中的受體，經過反射通路引起支氣管收縮。運動停止后氣道快速復溫，支氣管黏膜反應性充血導致水腫和氣道狹窄[13]。滲透壓學說認為運動時通氣量顯著增加，氣道黏膜表面水分快速蒸發(fā)，黏膜細胞外液呈高滲狀態(tài)，從而刺激肥大細胞脫顆粒，釋放炎癥遞質，如組胺、半胱氨酰白三烯和前列腺素，最終導致氣道平滑肌收縮和氣道黏膜水腫[14]。研究顯示，越野滑雪運動員反復暴露于大量干冷空氣中，可能造成氣道病理損傷，導致氣道上皮細胞脫落，且上皮細胞脫落水平與EIB嚴重程度明顯相關[15]。此外，免疫抑制導致呼吸道感染[16]、副交感神經的激活也在EIB發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[17]。

運動誘發(fā)的支氣管痙攣和運動誘發(fā)的喘息在哮喘患者中很常見，預估40%～90%哮喘患者有運動誘發(fā)癥狀[18]。大量研究表明運動員的EIB發(fā)病率比普通人群更高，發(fā)病率為30%～70%[19]，且與從事運動的種類相關。參加冰球、北歐兩項、越野滑雪、鐵人三項、騎自行車或劃船等耐力性、力量速度性項目運動員哮喘以及肺部功能異常情況發(fā)生率較高，而參加摔跤、舉重、拳擊等項目則不易發(fā)生[20]。冷空氣是誘發(fā)EIB的重要危險因素[21]，因此長期在寒冷干燥條件下進行耐力訓練的運動員，尤其是冬季項目運動員發(fā)生氣道高反應性的概率更高[22]。乙酰甲膽堿常用作刺激氣道收縮的試驗藥物，在夏季賽事運動員中乙酰甲膽堿識別EIB的敏感性為40%，顯著低于冬季賽事運動員[23]。參與越野滑雪和北歐兩項的運動員需長期暴露于室外零度以下寒冷干燥的環(huán)境中，通氣量>100 L·min-1，導致呼吸道損傷和氣道高反應性[24]。MANNIX等[25]對專業(yè)花樣滑冰運動員進行調查發(fā)現，專業(yè)花樣滑冰運動員EIB發(fā)病率為35%，高于一般人群和其他類型運動員。WILBER等[26]研究發(fā)現奧運會短道速滑女性運動員EIB發(fā)病率甚至高達50%，可能與大量吸入冷空氣與內燃式冰面鋪裝機產生的臭氧、顆粒物、二氧化硫等有關。一項對參與1976—1996 年夏季奧運會賽事運動員的調查表明，4%～15%運動員出現哮喘癥狀或使用了抗哮喘藥物。一項對參與1998年美國冬季奧運會運動員的調查顯示，EIB總發(fā)病率為23%，其中EIB發(fā)病率最高的是越野滑雪運動員(女性57%，男性43%)[26]。TURMEL等[27]對44名滑雪運動員和北歐兩項運動員進行篩查研究發(fā)現，50%運動員有EIB的相關癥狀。此外，EIB的發(fā)生率與運動員所屬國家支氣管哮喘的總體發(fā)病率成正比。SUE-CHU等[28]進行的一項研究結果顯示，46%挪威滑雪者和51%瑞典滑雪者有喘息和呼吸困難或胸悶相關的EIB癥狀。

EIB可能造成運動員最大攝氧量下降，呼吸道氣流受限，呼吸肌耗氧量增加，呼吸困難與主觀疲勞感等[29]，不僅損害運動員健康，降低運動表現，嚴重者可能導致死亡。據報道部分運動員因突發(fā)EIB與奧運金牌失之交臂[30]。BECKER等[31]對1993—2000年美國261例運動猝死案例調查，發(fā)現61例死于運動引起的哮喘。故運動員更應注重EIB的檢測，及早診斷，加強患者教育，定期隨訪，防止病情惡化。

2 EIB防治策略及建議

GINA提出的哮喘有效治療目標：①實現和維持癥狀控制；②預防病情惡化；③維持呼吸功能接近正常；④維持日?；顒?，包括體育鍛煉。EIB可通過藥物手段和非藥物手段進行預防和治療，以降低高強度運動員的發(fā)病風險。

2.1藥物治療 服用藥物是EIB的主要治療手段。藥物治療的主要目標是控制哮喘癥狀，減少氣道炎癥和氣道高反應性，維持正常肺功能，防止病情惡化，同時盡量減少藥物相關的不良反應[32]。雖然有多種藥物治療方案，但沒有任何單一或聯合治療方案能完全解決EIB。EIB主要治療藥物包括短效β2-受體激動劑(short acting beta agonist，SABA)、長效β2-受體激動劑(long acting beta agonist，LABA)、吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroid，ICS)、白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists，LTRA)等。然而部分EIB治療藥物被列入世界反興奮劑機構(World Anti-Doping Agency，WADA)禁用清單中[33]，如所有選擇性和非選擇性β2-激動劑均屬于興奮劑。這些限制之所以存在，是因為β2-激動劑的超治療應用具有合成代謝和提高運動員成績以及潛在的不良反應[34]。為保證運動員的傷病得到及時安全的治療，同時保障運動員公平參與體育運動的權利，WADA相繼制定治療用藥豁免指南(Therapeutic Use Exemptions Guidelines)及批準程序的國際標準。運動員在合理醫(yī)療需求下，可以提出治療用藥豁免(therapeutic use exemptions，TUE)[35]。

2.1.1TUE TUE是指運動員因治療目的確需使用興奮劑目錄中規(guī)定的禁用物質或方法時，依照規(guī)定提出申請，獲得批準后予以使用。TUE是反興奮劑工作的重要組成部分，也是國內外體育運動中保證運動員安全用藥的通行做法。TUE一方面有利于運動員的傷病得到及時安全的治療，保障運動員公平參與體育運動的權利；另一方面也體現對運動員生命健康的高度重視，通過嚴格的審批程序，嚴格管理運動員安全用藥。一項于2020年5月發(fā)表在《英國運動醫(yī)學雜志》的研究表明，取得TUE的運動員與贏得奧運會獎牌間無實際聯系[36]。值得強調的是，明確WADA允許的現行反興奮劑法規(guī)，對避免TUE被濫用或擔心服用興奮劑而放棄相關藥物治療從而威脅生命健康具有重要意義。

2.1.2治療藥物 SABA是預防和治療EIB的一線藥物，主要激動氣道平滑肌表面的β2-受體，從而擴張支氣管，代表藥物有沙丁胺醇。運動前15 min 使用SABA，可獲得較好臨床效果[37-38]。ANDERSON等[39]在一項隨機雙盲研究中發(fā)現，SABA可有效改善EIB患者癥狀。然而長期使用SABA，可因β2-受體下調(受體密度降低和受體與β2-受體激劑的親和力降低)導致機體對藥物產生耐受。因此可根據需要，將SABA與LTRA等聯合使用。LABA的作用持續(xù)時間較長，單獨使用增加不良事件發(fā)生風險，因此不建議作為單一療法使用。與SABA一樣，LABA也可產生耐受性?？稍谛┝縄CS不能有效控制哮喘時，與ICS聯合使用。2021年《運動員治療用藥豁免管理辦法》[40]規(guī)定：①所有選擇性和非選擇性β2-激動劑，包括其全部相應的光學異構體均禁止使用。②所有β2-受體激動劑禁止口服或靜脈注射。③允許運動員吸入使用沙丁胺醇(24 h內最大使用劑量不超過1600 μg，任意12 h不超過600 μg)、福莫特羅(24 h內攝入劑量不超過54 μg)、沙美特羅(24 h內不超過200 μg)、維蘭特羅(vilanterol)(24 h內不超過25 μg)。④若尿中沙丁胺醇濃度超過1000 ng·mL-1，或福莫特羅濃度超過40 ng·mL-1，則說明該藥物并非用于治療目的。除非該運動員通過受控的藥動學研究，證明此異常結果是由治療性吸入最大劑量藥物所致，否則該尿樣將視為陽性檢測結果。⑤此外，對于福莫特羅、沙丁胺醇等，除非運動員已經獲得這類物質以及利尿藥或掩蔽劑的TUE批準，否則運動員在任何時間或比賽時期檢查的樣本中發(fā)現任何劑量的閾值物質與利尿劑或掩蔽劑同時存在時，興奮劑檢測結果將被視為陽性。目前沒有確鑿的證據表明TUE允許的哮喘治療劑量可以提高運動成績[41]。

ICS可減輕哮喘癥狀，包括夜間癥狀，改善肺功能和生活質量，抑制氣道炎癥，降低氣道高反應性，從而改善病情惡化的嚴重程度和降低死亡率。因此ICS也被推薦為EIB運動員的一線治療藥物。ICS具有劑量和時間依賴性效應，具體治療效果可能需要2～4周才能顯現，至少在治療8周后才能達到預期最佳效果[42]。WADA明確規(guī)定所有糖皮質激素比賽時期禁止口服、注射或直腸給藥，比賽期外不禁用。值得注意的是，口服給藥途徑還包括口腔黏膜、口頰、牙齦和舌下給藥。比賽時期不禁止其他給藥途徑(包括吸入和局部給藥：牙科髓腔內給藥、皮膚給藥、鼻內給藥、眼科給藥)。HOSHINO等[43]報告，ICS對大多數運動員的哮喘有效。單獨ICS反應不佳的EIB運動員改用ICS/LABA組合制劑時通常會取得良好療效[44]。對于運動員，尤其是精英運動員，建議使用ICS控制器進行藥物治療，而非ICS/LABA組合吸入器，因為長期使用β2-激動劑可能會產生耐受。耐受性的產生縮短了藥物在運動和比賽期間對支氣管的保護持續(xù)時間，并導致恢復時間延長。

LTRA(如孟魯司特)可作為補充療法，每天服用，或在運動前1～2 h服用。盡管LTRA不如β2-受體激動劑有效[45]，但長期使用不會產生耐受性，且WADA不禁止使用LTRA。在一項較大的研究中，孟魯司特對110例成人EIB患者在12周內表現出積極作用[46]。值得注意的是，2020年美國食品藥品管理局(FDA)針對孟魯司特可能出現嚴重精神健康副作用(風險可能包括產生自殺的想法或行為)，發(fā)出黑框警告。因此，需對LTRA的不良反應的風險有足夠、合理的認知，避免藥物濫用。

2.2EIB的非藥物治療 對于參賽運動員來說，進行部分藥物治療，國際級比賽運動員應向其所屬的國際體育單項聯合會提交TUE的相關申請；而非國際級比賽運動員則應向其國家反興奮劑組織申請TUE[47]。由于TUE申請需要經過治療用藥豁免委員會(Therapeutic Use Exemptions Committee，TUEC)專家組的審核，需要通過復雜的程序，且藥物作用可能會對參賽運動員的狀態(tài)造成一定影響。非藥物治療成為了預防和控制EIB不可或缺的手段。目前EIB的非藥物治療可分為改善環(huán)境條件、熱身鍛煉以及合理營養(yǎng)膳食3個方面。

改善環(huán)境條件：①空氣加溫加濕，在一些與冷空氣長時間接觸的運動(如花樣滑冰、越野滑雪、冰球等[48])中，運動員在比賽中會吸入大量的冷空氣導致氣道水分流失，從而導致氣道表面滲透壓改變，進而導致炎癥遞質釋放[49]。SUE-CHU等[24]對25名競爭性越野滑雪運動員(年齡16～20歲，平均年齡18歲，治療期10～32周，平均治療期22周)展開隨機雙盲對照試驗，結果顯示布地奈德對“滑雪性哮喘”無明顯有益作用，并建議重視冷環(huán)境對氣道的壓力。因此，可在人為可控的條件下，對場地進行加溫加濕處理，保證運動員在比賽過程中吸入空氣的溫度和水分能夠抵消和控制氣道的水分流失。②佩戴面罩，經鼻吸氣。鼻腔可被認為是呼吸道天然的加溫加濕器，通過鼻腔呼吸，可以避免嘴巴呼吸造成的氣道快速干燥的現象。此外，通過在寒冷環(huán)境中佩戴面罩，可以起到一定的作用，但可能會影響運動員在比賽中的發(fā)揮，實際應用性不強。③避免接觸過敏原如污染物、刺激物等，如部分運動員存在花粉過敏的癥狀；長期暴露于氯的環(huán)境中，特別是在室內游泳池環(huán)境中，已被證明會對氣道健康產生不利影響[6]。因此，比賽中應保持賽場環(huán)境的潔凈。

熱身鍛煉：許多運動員教練提倡將熱身運動作為一種觸發(fā)不應期的方法[50]，即熱身運動后的一段時間后，可明顯減少運動員經刺激發(fā)生EIB的可能性，可能是由于兒茶酚胺的消耗、前列腺素循環(huán)增加或肥大細胞的脫粒[51]。因此，建議運動員在進行高耐力運動前，可進行適當的熱身運動，將運動強度逐漸增加而非直接進行高強度的運動，預防EIB的發(fā)生。

合理營養(yǎng)膳食：強耐力運動員通過調整日常膳食，合理補充營養(yǎng)劑可有效降低EIB的發(fā)作頻率及癥狀的嚴重程度[52]。①低鹽飲食，一項臨床研究結果顯示，高鹽飲食可加劇EIA患者運動后的氣道功能下降情況[53]，可能是由于高鹽飲食攝入，很大程度增加氣道阻力[54]。運動員通過調節(jié)自身飲食結構，保證每日鹽攝入量<1500 mg，進行預防和治療。②攝入抗氧化食品，目前已有學者提出活性氧和活性氮可以誘導促炎細胞活化，增加黏液分泌，并增加高反應性，以上影響都會導致氣道上皮細胞損傷和氣道炎癥[55]。因此在日常生活中攝入富含維生素C的新鮮蔬果[56]或使用抗氧化劑可有效抑制以上連鎖反應，達到預防EIB的目的。③合理補充魚油，魚油中富含ω-3系多不飽和脂肪酸，可降低高強度運動過后體內腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β的水平，減少氧化應激誘導的活性氧的生成，對預防和改善EIB具有一定療效[57]。

3 結束語

定期篩查和合理治療EIB，可保障運動員參賽且不會對其競技表現產生負面影響。因此，應根據不同的運動項目，就哮喘癥狀以及氣道高反應性進行持續(xù)監(jiān)測。尤其是需長期暴露于冷環(huán)境的冬季耐力性項目的EIB運動員，需要采取積極措施做好氣道防護。服用藥物是EIB的主要治療手段，同時也應考慮非藥物治療方案的潛在益處。