張春霞，董志強，胡雪峰，張燕，張蕾，陳聰聰，張勇

(1.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，包頭 014010；2.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院手足踝外科，包頭 014010；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)，呼和浩特 010010)

1 病例概況

患者，男，15歲，體質(zhì)量58 kg。2019年6月3日，因“左膝關(guān)節(jié)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌感染”于北京某醫(yī)院行左膝關(guān)節(jié)清創(chuàng)術(shù)，術(shù)前膝關(guān)節(jié)穿刺液細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果提示：金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林葡萄球菌檢測陰性；苯唑西林敏感；誘導型克林霉素耐藥陰性；克林霉素敏感)。術(shù)后予利奈唑胺600 mg，q12h，靜脈滴注，抗感染治療17 d，2019年6月20日于北京某醫(yī)院出院，化膿性關(guān)節(jié)炎總療程為4～6周，患者目前感染指標均恢復正常，建議于當?shù)蒯t(yī)院完成抗感染治療療程。2019年6月21日，患者術(shù)后18 d，為繼續(xù)抗感染治療收入我院骨科?；颊咦园l(fā)病以來體質(zhì)量無明顯變化，體力情況良好，大小便正常，睡眠良好，食欲一般，精神狀態(tài)一般，否認食物、藥物過敏史。體檢：體溫36.7 ℃，脈搏79次·min-1，血壓118/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。專科檢查：左股四頭肌有明顯萎縮，左膝關(guān)節(jié)切口稍紅腫，皮溫稍高，關(guān)節(jié)間隙壓痛，內(nèi)外翻應力實驗(-)，因疼痛其他體檢未查，膝關(guān)節(jié)屈曲30°，屈伸活動度0°，超此范圍疼痛受限，足背動脈搏動好，肢端皮溫感覺無明顯異常。入院診斷：左膝關(guān)節(jié)化膿性感染(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)。2019年6月21日實驗室檢查：白細胞(WBC)3.46×109·L-1，中性粒細胞絕對值(NEUT#)1.22×109·L-1，中性粒細胞百分率(NEUT%)35.2%，血小板計數(shù)(PLT)78×109·L-1，C-反應蛋白3.3 mg·L-1，降鈣素原(PCT)0.08 μg·L-1；紅細胞沉降率(ESR)13 mm·h-1。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

患者入骨科后給予利奈唑胺(商品名：斯沃，F(xiàn)resenius Kabi Norge AS，批號：18E05U06)600 mg，q12h，靜脈滴注。6月25日實驗室檢查：WBC 3.14×109·L-1，NEUT#1.05×109·L-1，NEUT% 33.3%，PLT 78×109·L-1，C-反應蛋白4.1 mg·L-1，ESR為13 mm·h-1。2019年6月25日醫(yī)師電話咨詢臨床藥師，患者連續(xù)2次血小板為78×109·L-1，可能因使用利奈唑胺所致，6月23日已將利奈唑胺用法用量調(diào)整為600 mg，qd，靜脈滴注，患者目前仍需抗感染治療，應如何調(diào)整治療方案。臨床藥師會診查閱患者既往病歷，知曉患者2019年5月27日PLT為285×109·L-1，建議停用利奈唑胺，根據(jù)原手術(shù)醫(yī)院細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，建議給予頭孢孟多酯2 g，q8h，靜脈滴注，聯(lián)合克林霉素0.6 g，q12h，靜脈滴注。醫(yī)師采納臨床藥師建議，6月27日停用利奈唑胺，并給予頭孢孟多酯2 g，q8h，聯(lián)合克林霉素0.5 g，q12h，靜脈滴注。6月30日查PLT為139×109·L-1，恢復正常，其他實驗室檢查：WBC 4.49×109·L-1，NEUT# 1.69×109·L-1，NEUT% 37.6%，C-反應蛋白1.6 mg·L-1，ESR 9 mm·h-1。7月1日臨床藥師藥學查房，患者訴舌苔表面變黑，詢問患者5 d前舌苔稍有變色，因無其他不適，未予重視，近日舌苔顏色加深，并有增厚感。患者舌苔表面中后段呈黑褐色變色，發(fā)黑部分表面增厚，口腔黏膜、上頜黏膜、牙齒和牙齦均未見變色，診斷為黑毛舌?；颊呓詹⑽词秤糜猩澄锛笆褂冕t(yī)囑之外藥物。囑患者多飲水，注意口腔衛(wèi)生，使用軟毛牙刷清潔舌苔。7月3日患者舌苔黑褐色較前變淺，醫(yī)囑同前。7月7日患者舌苔顏色恢復正常，舌苔無增厚，WBC 4.65×109·L-1，NEUT# 2.07×109·L-1，NEUT% 44.5%，PLT 241×109·L-1，C-反應蛋白1.1 mg·L-1，ESR 6 mm·h-1，PCT 0.04 μg·L-1，抗感染治療有效。7月11日患者完成抗感染治療，辦理出院。

3 討論

關(guān)節(jié)腔內(nèi)的化膿性炎癥稱為化膿性關(guān)節(jié)炎，最常見的病原菌是金黃色葡萄球菌，其次為鏈球菌，其他還有淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和其他腸桿菌科細菌[5]。該患者明確為甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染，治療藥物應選擇萘夫西林、苯唑西林或頭孢唑林[5]。因骨結(jié)構(gòu)的特殊性導致大部分藥物無法穿透，發(fā)生感染時既要考慮致病菌的敏感性，還要考慮抗菌藥物在骨組織的濃度，應選擇能在骨和關(guān)節(jié)組織中達到有效治療藥物濃度的抗菌藥物，如林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹諾酮類及萬古霉素，而大劑量青霉素類和頭孢菌素類也可達到一定濃度[6]。根據(jù)患者在外院膝關(guān)節(jié)穿刺液的培養(yǎng)結(jié)果及醫(yī)院抗菌藥物供應情況，臨床藥師建議選擇頭孢孟多酯或克林霉素抗感染治療。患者年齡15歲，根據(jù)藥品說明書及《臨床用藥須知2015版》[7]，以上2種藥物可按成人劑量給藥。

該例患者使用利奈唑胺期間發(fā)生血小板減少和黑毛舌不良反應，根據(jù)Naranjo評估量表對該例患者發(fā)生黑毛舌、血小板減少與懷疑藥物利奈唑胺的關(guān)聯(lián)性分別進行分析評價[8]。對發(fā)生黑毛舌不良反應關(guān)聯(lián)性評價得分為7分，評價關(guān)系為很可能有關(guān)，具體分析如下：已有利奈唑胺致黑毛舌的相關(guān)報道(+1分)；黑毛舌在連續(xù)使用利奈唑胺24 d后發(fā)生(+2分)；停用利奈唑胺后，舌苔黑褐色逐漸褪色(+1分)；不存在其他原因能單獨引起舌苔變色(+2分)；患者舌苔黑褐色變色表現(xiàn)為該不良反應的客觀證據(jù)(+1分)。對發(fā)生血小板減少不良反應關(guān)聯(lián)性評價得分為7分，評價關(guān)系為很可能有關(guān)，具體分析如下：已有利奈唑胺致血小板減少相關(guān)報道(+1分)；血小板減少在連續(xù)使用利奈唑胺19 d后發(fā)生(+2分)；停用利奈唑胺后，血小板計數(shù)恢復正常(+1分)；不存在其他原因能單獨引起血小板減少(+2分)；血小板減少及停藥后血小板恢復正常表現(xiàn)為該不良反應的客觀證據(jù)(+1分)。目前國內(nèi)外關(guān)于利奈唑胺引起黑毛舌的報道較多[9-19]，但發(fā)生黑毛舌合并血小板減少的病例筆者未見報道。

黑毛舌是一種后天的、罕見的、良性的、自限性的疾病，患者一般是舌頭中后段背側(cè)顏色發(fā)黑合并毛發(fā)樣改變。其病理生理包括2個方面：舌頭顏色改變和伸長的絲狀乳頭[15]。舌頭顏色大多數(shù)為黑色，棕色、黃色和綠色也有報道[20]。病灶呈現(xiàn)的毛發(fā)狀是由于絲狀乳頭中央柱細胞延遲脫皮和表達毛發(fā)型角蛋白的次生乳頭細胞明顯滯留造成的[21]。細長的絲狀乳頭更有利于細菌、真菌、殘渣的附著，殘渣來自于煙草、咖啡、茶葉、其他食物和產(chǎn)生顯色物質(zhì)卟啉的口腔菌群，從而使舌苔呈現(xiàn)特殊的顏色[21]。黑毛舌通常無癥狀，但有些患者會有口臭、舌頭發(fā)癢或灼燒感。發(fā)生黑毛舌的病因尚不清楚，與許多易感因素有關(guān)，包括酗酒、吸煙史、咀嚼煙草、口腔衛(wèi)生不良、腫瘤晚期、營養(yǎng)不良、獲得性免疫缺陷綜合征、吸食可卡因或其他毒品、使用含有過氧化物的漱口水、三叉神經(jīng)痛、使用抗膽堿能、抗高血壓、抗抑郁類等引起口干的藥物，以及使用青霉素和四環(huán)素類藥物[20]。三叉神經(jīng)痛患者由于疼痛咀嚼不足，導致舌頭與食物、上顎和牙齒的摩擦減少，最終阻礙角質(zhì)化絲狀乳頭的正常脫屑，從而導致黑毛舌的發(fā)生[22]。另外，抗菌藥物的使用可能改變口腔正常菌群，產(chǎn)顯色物質(zhì)卟啉的細菌和酵母菌過度生長使舌頭變色[21]。本例患者為一名學生，從不吸煙，沒有乙醇濫用史或使用其他藥物，住院期間食欲差，發(fā)生黑毛舌可能與使用利奈唑胺致使口腔菌群發(fā)生改變和咀嚼減少有關(guān)。文獻報道，從開始使用利奈唑胺到診斷為黑毛舌的中位時間為2周，停用利奈唑胺后，黑毛舌恢復時間中位數(shù)為7 d[17]。一旦被診斷為黑毛舌，應停止使用可疑藥物，使用柔軟的牙刷或刮舌板促進角化過度的舌乳頭脫皮[20]，使用3%過氧化氫或碳酸氫鈉溶液清潔舌苔來保持良好的口腔衛(wèi)生，生活方式的改變，包括大量飲水特別重要，增加水果和蔬菜的食用有助于改善這種狀況[23]。由于與抗菌藥物相關(guān)的黑毛舌非常罕見，臨床醫(yī)生可能會將其歸因于使用抗菌藥物發(fā)生的二重感染，但真菌微生物學發(fā)現(xiàn)是感染還是定植尚不清楚，因此不建議將抗真菌治療作為一線治療[14]。

血小板減少為利奈唑胺所致嚴重不良反應，其發(fā)生率為1%～13%[24]。根據(jù)利奈唑胺說明書，血小板減少定義為低于正常值或基礎值的75%，該例患者符合血小板減少的診斷。利奈唑胺相關(guān)的血小板減少表現(xiàn)與療程相關(guān)，通常療程均超過2周，其他危險因素還包括腎功能不全和慢性肝病[25]。血小板減少的主要原因為：血小板破壞增加和血小板生成減少?，F(xiàn)有研究表明，其致病機制主要有骨髓抑制、免疫介導、氧化應激等3種學說，具體為利奈唑胺通過骨髓抑制，影響巨核細胞的增殖、分化，抑制血小板生成；利奈唑胺通過影響細胞內(nèi)活性氧水平，細胞產(chǎn)生氧化應激，導致細胞損傷，血小板生成減少；利奈唑胺通過免疫介導反應增加血小板清除[26]。利奈唑胺致血小板減少的不良反應是可逆的，有文獻報道，停用利奈唑胺至血小板計數(shù)恢復正常的時間為3～4 d[27]。在接受利奈唑胺治療患者中，應密切關(guān)注發(fā)生血小板減少的危險因素，當患者發(fā)生該不良反應時應立即停藥，必要時輸注血小板。