促進炎癥環(huán)境下骨軟骨再生

●創(chuàng)新點

關節(jié)軟骨損傷是一般人群和運動員最常見的關節(jié)損傷。有充分的證據(jù)表明，嚴重的關節(jié)損傷如骨軟骨缺損，可能會導致人們在生命后期發(fā)生骨關節(jié)炎（OA）。軟骨因其無血管、淋巴管以及神經(jīng)分布，損傷后很難自行修復，進展性OA患者的軟骨自我修復能力更是十分有限。目前，治療軟骨損傷的策略主要包括自體軟骨細胞移植、微骨折技術和干細胞注射等。由于缺乏一種有效的策略來重建損傷關節(jié)內的多層功能性組織結構（軟骨和骨），軟骨和軟骨下骨重建仍不能同時實現(xiàn)。干細胞治療在軟骨再生和OA治療方面顯示出廣闊的應用前景。生物3D打印技術因其能夠做到種子細胞、材料、活性因子和幾何結構的精細打印，從而有望設計出與生物組織結構類似的多層組織幾何結構。然而，目前的研究很少擴展到炎癥條件下的軟骨再生，特別是OA/進展性OA患者的軟骨再生。有證據(jù)表明，抑制炎癥微環(huán)境是有效修復OA關節(jié)軟骨缺損的關鍵。因此，軟骨再生應與抑制OA發(fā)展有效耦合起來，從而構成支持OA關節(jié)軟骨再生的有效微環(huán)境。為了構成這樣一個有效的微環(huán)境，支架的設計過程中需要考慮適當?shù)幕瘜W材料、軟骨形成因子、抗OA劑等的優(yōu)化組合，以優(yōu)化支架的結構和力學性能。具有這些微環(huán)境特征的支架開發(fā)具有挑戰(zhàn)性，目前還沒有實現(xiàn)。為了解決這一挑戰(zhàn)，中國科學院深圳先進技術研究院王新巒研究員、阮長順研究員和香港中文大學秦嶺教授團隊利用生物3D打印技術構建了一種裝載骨髓間充質干細胞（BMSC）的仿生多層支架，以創(chuàng)建一個合適的微環(huán)境，從而有效地修復進展性OA關節(jié)骨軟骨缺損。

●方法和結果

研究人員設計了一種以聚己內酯（PCL）和甲基丙烯酸透明質酸（MeHA）為基礎的仿生多層復合生物支架，該支架包含3個不同的功能層域以模擬骨軟骨結構。MeHA是一種用于生物3D打印的光交聯(lián)水凝膠，具有良好的生物相容性，增加了支架的機械剛度和長期穩(wěn)定性。PCL是骨修復中常用的生物材料，具有合適的力學性能，因此，研究人員選擇PCL作為支架制備的基本框架材料。在支架打印策略上，研究人員選擇PCL/MeHA交替打印以增強支架的生物力學性能。他們在支架中引入活性因子kartogenin（KGN）和活性材料β-磷酸三鈣（β-TCP），用于修復每個區(qū)域內的骨軟骨缺損，通過活體細胞3D打印的方式在缺損位置引入BMSC作為種子細胞。針對骨關節(jié)炎微環(huán)境金屬蛋白酶（MMP）分泌增多的特點，研究人員設計了MMP敏感肽修飾的功能性給藥水凝膠，通過在面向關節(jié)腔的支架頂部使用裝載抗炎藥物雙氯芬酸鈉（DC）的給藥水凝膠（MMP-MeHA（DC））涂層，根據(jù)疾病進展響應性遞送DC，以抑制骨關節(jié)炎性微環(huán)境對BMSC的負性調控作用。該研究旨在通過植入多孔生物活性支架實現(xiàn)再生微環(huán)境的精準重建，調控抗炎及誘導分化的微環(huán)境，進而促進骨關節(jié)炎狀態(tài)下的骨與軟骨修復。體外研究表明，該支架具有良好的生物相容性，以及誘導成軟骨活性和抗炎活性。在內側半月板切除術誘導的骨關節(jié)炎動物模型中，該支架可通過軟骨保護和炎癥調節(jié)機制促進骨關節(jié)炎狀態(tài)下的骨與軟骨修復，有效改善模型動物的關節(jié)功能。

應用前景

該研究顯示了裝載BMSC的生物3D打印支架在抑制關節(jié)炎癥的同時促進OA關節(jié)軟骨缺損修復的潛力，為組織工程支架治療骨關節(jié)炎等關節(jié)疾病提供了一種有前景的治療策略。

Source: LIU Y Z , PENG L Q , LI L L, et al. 3D-bioprinted BMSC-laden biomimetic multiphasic scaffolds for efficient repair of osteochondral defects in an osteoarthritic rat model [J].Biomaterials, 2021, 279, 121216.