黃 莉,王勵飛,余夢婷

杭州醫(yī)學院護理學院,浙江310053

新生兒高膽紅素血癥(neonatal hyperbilirubinemia NHB)是指血清中膽紅素水平超過Bhutani曲線第95百分位[1],主要表現(xiàn)為膽紅素的升高和鞏膜、皮膚及黏膜黃染的現(xiàn)象,如治療不及時,膽紅素將會透過血腦屏障在中樞沉積,誘導發(fā)生膽紅素腦病,甚至導致死亡[2]。

新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生原因復雜,窒息、早產(chǎn)等圍生因素,肺炎、敗血癥等感染因素,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,G-6-PD)、降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferase,UGT)A1基因的突變等遺傳因素和母乳性、溶血性黃疸等因素都有可能導致新生兒高膽紅素血癥[3]?，F(xiàn)如今,臨床治療新生兒高膽紅素血癥的常用方法有光療、中西藥、微生態(tài)制劑和換血等,其中的光療依舊是臨床治療新生兒高膽紅素血癥的最先選擇的方法[4]。然而近年來多項研究表明光療對新生兒的多個器官及組織以及其他各方面都有不良反應(yīng),甚至會提高早產(chǎn)兒的死亡率[5],所以急待尋求一種更高效、更安全的治療方法。穴位按摩為近幾年來在治療新生兒高膽紅素血癥的常見方法,具有增強脾胃、補虛瀉實和平衡陰陽的作用[6],有利于膽紅素的排出,多項研究結(jié)果表明穴位按摩可以降低新生兒膽紅素水平[7-23]。此外,有研究者進行Meta分析,得出不同治療時間對療效會有不同的影響,但其存在將早產(chǎn)兒也作為研究對象納入的問題[24-26]。研究表明,早產(chǎn)兒是新生兒高膽紅素血癥的危險因素,對于其是否會影響穴位按摩對新生兒高膽紅素血癥的療效存在疑問[27],且目前認為對于穴位按摩需要更高質(zhì)量、更進一步的研究[28]。本研究旨在收集國內(nèi)外關(guān)于穴位按摩對足月新生兒高膽紅素血癥治療效果的隨機對照試驗(RCT)進行系統(tǒng)評價和Meta分析,更全面地評價穴位按摩輔助治療足月新生兒高膽紅素血癥的療效和安全性,以及治療時間對療效的影響,希望能為臨床合理治療提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象:無其他合并癥、并發(fā)癥的足月新生兒高膽紅素血癥患兒;②研究類型:隨機對照試驗;③干預措施:對照組患兒給予常規(guī)護理療法(包括藍光、茵梔黃顆粒、撫觸、茵陳蒿湯、枯草桿菌腸球菌二聯(lián)多維活菌、退黃外洗中藥方劑等),干預組在對照組的基礎(chǔ)上采用穴位按摩療法(包括穴位按壓、推拿、捏脊),流派、手法、頻次、穴位、療程不限;④結(jié)局指標:血清膽紅素水平(有血清總膽紅素、間接膽紅素和直接膽紅素的取總膽紅素)、經(jīng)皮膽紅素水平、總有效率(總有效率=1-無效例數(shù)/樣本量×100%;無效:皮膚、黏膜及鞏膜等黃染現(xiàn)象未恢復或加重,血清膽紅素水平或經(jīng)皮膽紅素水平與治療前相比下降不明顯或加重)、黃疸消退時間、排便次數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率(發(fā)生率=發(fā)生不良事件例數(shù)/樣本量×100%;不良事件指患兒在試驗中發(fā)生發(fā)熱、皮疹、腹瀉、貧血、紅臀)。

1.2 排除標準

與本研究主題不符文獻;干預措施與研究對象不符;重復發(fā)表;非中英文文獻;無法獲取全文的文獻。重復發(fā)表及數(shù)據(jù)重復的文獻均保留數(shù)據(jù)最全的一篇。

1.3 文獻檢索

采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式,使用計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、the Cochrane Library和Scopus數(shù)據(jù)庫收錄的有關(guān)穴位按摩對足月新生兒高膽紅素血癥治療效果的隨機對照試驗類的中英文文獻,檢索時限為建庫到2022年1月31日,文獻語種為中文和英文。英文檢索詞為massage、acupressure、tuina、touching、stroking、jaundice,neonatal、hyperbilirubinemia,neonatal、neonate jaundice、newborn jaundice、neonate hyperbilirubinemia、newborn hyperbilirubinemia;中文檢索詞包括按摩、穴位按摩、推拿、新生兒黃疸、新生兒高膽紅素血癥。以the Cochrane Library為例,具體檢索策略如下。

#1 MeSH descriptor:[Massage] explode all trees

#2 MeSH descriptor:[Acupressure] explode all trees

#3 #1 OR #2

#4 (massage):TI,AB,KW OR ("acupressure"):TI,AB,KW OR ("tuina"):TI,AB,KW OR ("stroking"):TI,AB,KW OR ("touching"):TI,AB,KW (word variations have been searched)

#5 #3 OR #4

#6 MeSH descriptor:[jaundice,neonatal] explode all trees

#7 MeSH descriptor:[hyperbilirubinemia,neonatal] explode all trees

#8 #6 OR #7

#9 ("jaundice"):TI,AB,KW OR ("hyperbilirubinemia"):TI,AB,KW

#10 ("neonate"):TI,AB,KW OR ("newborn"):TI,AB,KW

#11 #9 AND #10

#12 #8 OR #11

#13 #5 AND #12

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

首先將符合要求的文獻題錄導入NoteExpress軟件進行查重,再按照納入與排除標準,由2名評價員獨立閱讀文獻題目與摘要進行初步篩選,對符合初篩要求的文獻獲取全文后閱讀全文進行復篩,納入符合標準的文獻。然后2名研究員進行交叉核對,其間有無法決定的則向第3位研究者尋求幫助協(xié)商解決。應(yīng)用Excel軟件制作數(shù)據(jù)提取表,提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預措施、療程與結(jié)局指標以及納入文獻的具體穴位按摩方法。

1.5 文獻質(zhì)量評價

由2名評價員獨立進行評價,如遇到異議則向第3位研究者尋求幫助協(xié)商解決。根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具進行評價。①選擇偏倚:隨機序列產(chǎn)生和分配隱藏;②實施偏倚:對項目實施者與受試者施盲;③測量偏倚:研究結(jié)果盲法評價;④隨訪偏倚:結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤報告偏倚:選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚:其他偏倚來源[29]。

1.6 統(tǒng)計學方法

運用RevMan 5.4進行Meta分析。首先用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析,如果P>0.1且I2<50%,認為各研究間異質(zhì)性較小,則選用固定效應(yīng)模型,如果P≤0.1且I2≥50%,認為各研究間異質(zhì)性較大,則選擇隨機效應(yīng)模型,并且進行亞組或?qū)赡茉斐僧愘|(zhì)性較高的因素來源進行分析。再根據(jù)數(shù)據(jù)資料類型選擇不同的方法,二分類變量選擇相對危險度(RR),連續(xù)性變量根據(jù)情況選擇均方差(MD)或標準化均方差(SMD),同時計算各結(jié)局指標的95%置信區(qū)間(CI)。當某一結(jié)局指標納入文獻數(shù)量≥10篇,用RevMan 5.4制作漏斗圖進行發(fā)表偏倚評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

通過計算機檢索獲得857篇相關(guān)文獻,導入NoteExpress軟件進行剔重后獲得450篇文獻,再按照納入與排除標準,最終17篇文獻進入Meta分析。具體文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征

共納入了17篇文獻[7-23],涉及2 319例樣本。常規(guī)護理包括藍光、茵梔黃顆粒、撫觸、茵陳蒿湯、枯草桿菌腸球菌二聯(lián)多維活菌、退黃外洗中藥方劑等措施。納入文獻的基本特征見表1,具體穴位按摩方法見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 穴位按摩方法

(續(xù)表)

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具對納入的17篇文獻進行評價,納入的17篇文獻均為隨機對照試驗,其中有7篇文獻僅提及隨機分配而未說明具體的隨機分配方法[7,10，12，14，18-19,21],其余文獻皆說明了隨機分配的具體方法;所有文獻均未提及是否實行分配隱藏及是否使用盲法;所有文獻報告數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)都是完整的。最后運用RevMan 5.4軟件生成偏倚風險圖,見圖2。

圖2 文獻質(zhì)量偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 血清膽紅素水平

共有11項研究[8-9,11-16,18-20]采用血清膽紅素水平作為結(jié)局指標評價穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥的效果,其中1項研究[13]為下降的膽紅素量,其余10項研究[8-9,11-12,14-16，18-20]皆為治療后的血清膽紅素水平,排除1篇,對剩下的10篇運用SMD進行統(tǒng)計學分析。納入10項研究的治療后血清膽紅素水平異質(zhì)性較大(P<0.000 01、I2=98%),分析異質(zhì)性較高的來源可能與不同研究中干預措施、療程以及采樣時間、分析儀器不同有關(guān),采用隨機效應(yīng)模型合并SMD進行Meta分析,結(jié)果顯示治療后干預組血清膽紅素水平明顯低于對照組,干預組療效優(yōu)于對照組[SMD=-2.96,95%CI(-4.10,-1.83),P<0.000 01]。另外,10項研究中有1項研究[9]未表明是治療幾天的血清膽紅素、2項研究[15-16]未表明療程外,其余的7項研究按照治療天數(shù)分為治療1 d、治療2 d、治療3 d、治療4 d及以上共4個亞組進行分析,亞組的異質(zhì)性較大(P≤0.1、I2≥50%),所以全部采用隨機效應(yīng)模型進行分析,亞組分析結(jié)果表明治療1 d、2 d、3 d兩組血清膽紅素水平均無統(tǒng)計學意義。詳見圖3、圖4。

圖3 兩組治療后血清膽紅素水平比較的森林圖

圖4 兩組血清膽紅素水平亞組分析森林圖

2.4.2 經(jīng)皮膽紅素水平

共有8項研究[7,9-10,14-15，17,21-22]用治療后經(jīng)皮膽紅素水平作為結(jié)局指標評價穴位按摩對足月新生兒高膽紅素血癥的治療效果,運用SMD進行統(tǒng)計學分析。納入8項研究的治療后經(jīng)皮膽紅素水平異質(zhì)性較大(P≤0.1、I2=98%),分析異質(zhì)性較高的來源,除不同研究中干預措施和療程不同外,獲取經(jīng)皮膽紅素的測定點、測定時間、測定次數(shù)以及儀器都有可能使異質(zhì)性過高。采用隨機效應(yīng)模型合并SMD進行分析,結(jié)果治療后干預組經(jīng)皮膽紅素水平明顯低于對照組,干預組療效優(yōu)于對照組[SMD=-3.78,95%CI(-5.06,-2.50),P<0.000 01]。此外,8項研究可以按照治療天數(shù)分為治療1 d、治療2 d、治療3 d、治療4 d、治療5 d、治療6 d、治療7 d共7個亞組進行分析,亞組的異質(zhì)性較大(P≤0.1、I2≥50%),所以均采用隨機效應(yīng)模型進行分析。亞組分析結(jié)果:兩組治療1 d、2 d經(jīng)皮膽紅素水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療3 d、4 d、5 d、6 d和7 d經(jīng)皮膽紅素水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見圖5、圖6。

圖5 兩組治療后經(jīng)皮膽紅素水平比較的森林圖

2.4.3 總有效率

共有11篇研究[7-13,15,18，20,23]將總有效率作為結(jié)局指標評價穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥的療效,各研究間異質(zhì)性較大(P≤0.1、I2=59%),逐一排出納入研究后發(fā)現(xiàn)有1篇研究[13]是造成異質(zhì)性較大的原因,再次閱讀文獻后分析原因可能是對照組干預措施僅為口服消黃湯,導致對照組療效不佳。將剩余的10篇研究再次進行異質(zhì)性分析,結(jié)果顯示異質(zhì)性較小(P=0.17、I2=30%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果干預組總有效率明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.24,95%CI(1.18,1.29),P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.4 黃疸消退時間

共有10篇研究[7，9-11，13-14，16-17,19,22]將黃疸消退時間作為評價穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥的結(jié)局指標,各研究間異質(zhì)性較大(P≤0.1、I2=95%),分析異質(zhì)性較高的來源可能與不同研究中干預措施、療程及對于消退時間的判定標準不同有關(guān),采用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示干預組黃疸消退時間早于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.01,95%CI(-2.58,-1.44),P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組黃疸消退時間比較的森林圖

2.4.5 排便次數(shù)

共有5篇研究[7,12，14,21-22]將排便次數(shù)作為評價穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥的結(jié)局指標,各研究間異質(zhì)性較大(P≤0.1、I2=76%),分析異質(zhì)性較高的來源可能與不同研究中干預措施、療程及排便次數(shù)的統(tǒng)計頻率、判定標準不同有關(guān),采用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明干預組排便次數(shù)多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.75,95%CI(0.34,1.16),P=0.000 3]。此外,按照治療時間分為治療1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d和7 d共7個亞組,結(jié)果顯示,治療1 d、2 d、3 d的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),治療4 d、5 d、6 d和7 d的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),然而各亞組異質(zhì)性較大,且納入文獻較少,需要更多高質(zhì)量的研究進一步證明。詳見圖9、圖10。

圖9 兩組治療后排便次數(shù)比較的森林圖

圖10 兩組排便次數(shù)亞組森林圖

2.4.6 不良事件發(fā)生率

僅有4篇研究[12-14,20]報道了不良事件情況,各研究間異質(zhì)性較大(P≤0.1、I2=70%),逐一排出納入研究后發(fā)現(xiàn)有1篇研究[12]是造成異質(zhì)性較大的原因,再次閱讀文獻后分析原因可能是干預措施與結(jié)局指標判定標準不一樣有關(guān)。將剩余的3篇研究再次進行異質(zhì)性分析,結(jié)果各研究異質(zhì)性較小(P=0.58、I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果干預組不良事件發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.29,95%CI(0.16,0.52),P<0.000 1]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

通過漏斗圖來分析納入文獻的發(fā)表偏倚,將研究數(shù)量≥10的結(jié)局指標,即血清膽紅素水平、總有效率和黃疸消退時間進行發(fā)表偏倚分析,見圖11～圖13。從漏斗圖中可以發(fā)現(xiàn),兩側(cè)研究不對稱,說明可能存在潛在的發(fā)表偏倚。本研究最終納入的文獻均為中文文獻,因此可能存在一定的語言發(fā)表偏倚。

圖11 血清膽紅素水平漏斗圖

圖12 總有效率漏斗圖

圖13 黃疸消退時間漏斗圖

3 討論

3.1 穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥的療效分析

穴位按摩通過刺激穴位這個集結(jié)了多類型的生物傳感器的復雜結(jié)締組織,產(chǎn)生多種生物信號[30],增強代謝能力,促進膽紅素的排出,從而降低膽紅素水平,利于黃疸消退;同時本研究納入的文獻多選取補脾經(jīng)、清肝經(jīng)、清大腸經(jīng)、清胃經(jīng)等,都是健脾胃、促代謝的穴位。本Meta分析共納入17篇文獻、2 319例樣本,在穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥在血清膽紅素水平、經(jīng)皮膽紅素水平、總有效率、黃疸退黃時間以及排便次數(shù)多個評價指標進行了Meta分析,結(jié)果皆表明干預組血清膽紅素、經(jīng)皮膽紅素、總有效率、黃疸消退時間和排便次數(shù)均優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義。按照治療天數(shù)對血清膽紅素、經(jīng)皮膽紅素及排便次數(shù)進行了亞組分析,其中,血清膽紅素水平在治療1 d、治療2 d、治療3 d均無統(tǒng)計學意義,經(jīng)皮膽紅素水平在治療1 d、治療2 d無統(tǒng)計學意義,而治療1 d、2 d、3 d的排便次數(shù)有統(tǒng)計學意義,說明治療時間是影響穴位按摩治療高膽紅素血癥的一個重要因素,在合理的干預時間下可以通過增加排便次數(shù)來促進膽紅素排出體外從而降低膽紅素水平,然而由于異質(zhì)性較高、文獻數(shù)量較少,需要更多更高質(zhì)量的文獻進一步佐證,且由于穴位按摩方法的不同,建議出臺相關(guān)的指南或共識,規(guī)范穴位按摩，提高治療效果。

3.2 穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥的安全性分析

本研究通過不良反應(yīng)發(fā)生率來評價穴位按摩治療新生兒高膽紅素血癥的安全性,共有4篇研究提及了不良反應(yīng)情況,主要包括發(fā)熱、皮疹、腹瀉、貧血、紅臀,從Meta分析結(jié)果來看，穴位按摩可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生,但由于文獻數(shù)量較少,還需要更多更高質(zhì)量的文獻來進一步佐證。由于其中多項研究應(yīng)用了光療,而光療可能會引起上述不良反應(yīng)[5],無法判斷出是不是穴位按摩本身引起的不良反應(yīng)。因此，建議臨床應(yīng)用時關(guān)注是否會因為聯(lián)合治療導致不良反應(yīng)發(fā)生。并且,由于提及不良反應(yīng)的研究較少且大多沒有隨訪,穴位按摩的干預方法也不相同,需要更多高質(zhì)量的文獻進一步探討穴位按摩治療新生兒高膽紅素血癥的安全性。

3.3 方法學質(zhì)量分析

本Meta分析具有一定的局限性:①未檢索到與穴位按摩對足月新生兒高膽紅素血癥治療效果的相關(guān)英文文獻,這可能與穴位按摩作為一種傳統(tǒng)的中醫(yī)療法,國外對其應(yīng)用和研究較少有關(guān);②本研究將不同的西藥或中藥治療統(tǒng)一歸入了常規(guī)護理并且將不同穴位、手法、流派、頻率等都統(tǒng)稱為穴位按摩,這可能是造成各結(jié)局指標異質(zhì)性較大的來源之一;③納入的17篇文獻中有7篇文獻僅提及隨機分配而未說明具體的隨機分配方法[7,10-12,14,18-19,21]，且所有的文獻均未提及是否實行分配隱藏及是否使用盲法,這會增加偏倚風險。

4 小結(jié)

基于本Meta分析可以得出，在常規(guī)護理的基礎(chǔ)上加用穴位按摩治療足月新生兒高膽紅素血癥，有助于降低血清膽紅素、經(jīng)皮膽紅素水平,提高總有效率,縮短黃疸消退時間，增加排便次數(shù),具有協(xié)同作用,且根據(jù)現(xiàn)有結(jié)論可以得出穴位按摩能降低不良反應(yīng)發(fā)生率,提示臨床治療足月新生兒高膽紅素血癥時可以在常規(guī)治療方法上加用穴位按摩,但本研究納入的文獻質(zhì)量普遍較低,對結(jié)局有一定的影響,在臨床應(yīng)用時應(yīng)謹慎考慮本研究結(jié)果,建議開展更多更高質(zhì)量的研究來為穴位按摩療法的應(yīng)用提供進一步證據(jù)支持。