李 潔,蔣運蘭,廖詩沁,彭寒梅,謝紅梅,劉明婷,盧宇彤,劉雅鑫

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院,四川610075;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

癌癥相關(guān)認知功能障礙(cancer-related cognitive dysfunction,CRCD)是指癌癥病人確診并進行后續(xù)治療后引起的認知功能改變,主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言表達能力、執(zhí)行能力以及處理事情的速度下降,可以出現(xiàn)在治療的各個階段[1]。在治療期間和結(jié)束治療后,非中樞系統(tǒng)CRCD發(fā)生率高達75%,而中樞系統(tǒng)CRCD發(fā)生率則高達90%,嚴(yán)重影響癌癥幸存者的工作學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量[2]。有研究指出,定期的認知康復(fù)訓(xùn)練可以對大腦細胞形成反復(fù)刺激,影響腦細胞神經(jīng)遞質(zhì)、受體功能,從而激發(fā)和改善癌癥病人的認知和記憶功能[3]。近年來,計算機認知訓(xùn)練(computerized cognitive training,CCT)用于認知功能障礙的康復(fù)訓(xùn)練已成為一種發(fā)展趨勢,與傳統(tǒng)的認知康復(fù)訓(xùn)練相比,計算機認知訓(xùn)練具有簡便易行、經(jīng)濟有效、靈活多樣的特點[4]。目前,國內(nèi)外已有研究證實計算機認知訓(xùn)練對認知功能異常(包括卒中后認知障礙[5]、輕度認知障礙[6-7]、癡呆[8]等)和認知功能正常的人群均有一定程度的訓(xùn)練效果。但是由于研究樣本量小、對象局限等原因,且計算機認知訓(xùn)練對癌癥病人認識功能康復(fù)的有效性仍然存在著很大的爭議。因此,本研究對國內(nèi)外應(yīng)用計算機認知訓(xùn)練治療CRCD的相關(guān)研究進行綜合評價,以期為計算機認知訓(xùn)練技術(shù)應(yīng)用于癌癥相關(guān)認知功能康復(fù)訓(xùn)練提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

按照PICOS原則(P:participant,即研究對象;I:intervention,即干預(yù)措施;C:comparison,即對照組;O:outcome,即研究結(jié)局;S:study design,即研究設(shè)計)制定檢索策略,通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥期刊庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、EMbase、Web of Science、PubMed和the Cochrane Library。檢索時限從建庫至2021年12月31日。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、淋巴癌、白血病、計算機認知訓(xùn)練、計算機認知康復(fù)、計算機輔助認知康復(fù)、計算機認知干預(yù)、計算機游戲訓(xùn)練、網(wǎng)絡(luò)化認知干預(yù)、游戲化認知干預(yù)、認知訓(xùn)練、認知康復(fù)、認知等;英文檢索詞包括cancer、tumor、malignancy、neoplasm、lymphoma、leukaemia、cognitive stimulation、cognitive rehabilitation、cognitive intervention、cognition、web-based、on-line、internet-based、digital、gamification、H-health、m-health等。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象:臨床確診為癌癥,或符合相關(guān)學(xué)會的腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn),或影像學(xué)證據(jù)確定為癌癥的病人且通過篩查或評估確認有認知功能障礙的病人(≥18歲)。②干預(yù)措施:試驗組采用計算機認知訓(xùn)練進行認知康復(fù)訓(xùn)練,對照組不干預(yù)或采用其他方式進行治療。③結(jié)局指標(biāo):認知功能包括客觀認知功能和主觀認知功能。④研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻類型為綜述、會議論文、學(xué)位論文;②重復(fù)發(fā)表的研究,無法獲取全文;③資料或數(shù)據(jù)不能完整提取且聯(lián)系作者無果;④非中英文文獻;⑤文獻質(zhì)量低或有明顯研究缺陷。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由2名經(jīng)過系統(tǒng)循證培訓(xùn)且合格的研究者,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立對文獻進行閱讀、篩選并提取相關(guān)資料。采用Excel錄入提取資料,完成后進行交叉核對,若存在分歧時通過討論或與第三方研究者共同商議決定。資料提取內(nèi)容包括:①納入研究的基本信息，如第一作者、發(fā)表年份、研究國家(地區(qū))、樣本量(例)等;②研究對象的基線特征和干預(yù)措施、干預(yù)時間;③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素;④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2名經(jīng)過系統(tǒng)循證培訓(xùn)且合格的研究者獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險,并交叉核對結(jié)果。偏倚風(fēng)險評價采用 Cochrane手冊5.1.0 推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具[9]。評價內(nèi)容共包括 6個方面,即隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性偏倚及其他偏倚來源。若完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果發(fā)生偏倚風(fēng)險的可能性最低,質(zhì)量等級為 A;部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果發(fā)生偏倚風(fēng)險的可能性中等,質(zhì)量等級為B;完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果發(fā)生偏倚風(fēng)險的可能性最高,質(zhì)量等級為C。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析,通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性,若P>0.1且I2≤50%,可認為研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析;反之選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。對相同結(jié)局指標(biāo)的文獻結(jié)果進行Meta分析,若無法合并以及提取有效數(shù)據(jù),則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過中英文數(shù)據(jù)庫及其他途徑首次檢索到相關(guān)文獻2 218篇(中國知網(wǎng)191篇,萬方數(shù)據(jù)庫406篇,維普數(shù)據(jù)庫17篇,中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫93篇,PubMed 126篇,EMbase 747篇,the Cocharane Library 30篇,Web of Science 606篇，其他途徑2篇),經(jīng)EndNote軟件去除重復(fù)文獻252篇,閱讀文題和摘要,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻1 884篇,初篩后獲得文獻82篇,進一步獲取全文鏈接,對全文進行閱讀,剔除與干預(yù)措施不符、數(shù)據(jù)無法提取、文獻類型不符等66篇文獻,得到16篇文獻,最終納入分析的文獻為16篇,文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

最終納入16篇有關(guān)于計算機認知訓(xùn)練干預(yù)CRCD病人的RCT,其中歐美國家開展的研究9項[10-18],中國開展的5項[19-23],其他國家開展的2項[24-25]。最早的1篇文獻發(fā)表于2009年[14],近5年發(fā)表的文獻有11篇[10,12-13,16,19-25],共涉及研究對象1 584例。有10項[10-11,13,15-17,20-23]研究關(guān)注乳腺癌，2項[14,18]研究關(guān)注腦瘤，1項[19]研究關(guān)注淋巴瘤，3項[12,24-25]研究未關(guān)注特定類型的癌癥。所有納入研究的試驗組均采用計算機認知訓(xùn)練的干預(yù)措施,在對干預(yù)措施的有效性進行評估時,有7項[10-12,14,17,24-25]研究既報道了客觀認知功能評估也報告了主觀認知功能評估,5項[19-23]研究僅報道了主觀認知功能評估,8項[10-11,13-14,16-17,24-25]研究還報道了干預(yù)有效性的維持。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入的16項研究,總體質(zhì)量中等。14項[10-18,21-25]研究報道具體的隨機分組方法,4項[11,14,17,25]研究報道具體的分配隱藏方法,6項[11,14,16-17,24-25]研究對干預(yù)對象和干預(yù)者實施盲法,6項[10-11,14,17,24-25]研究對結(jié)果測量者實施盲法。詳見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 計算機認知訓(xùn)練計劃的特點

納入的研究干預(yù)平臺差異大,包括Aquasnap、Insight program、HappyNeuron Pro、RehaCom、eReCog、e-CUIDATE、C-Car、Lumosity、BrainHQ、六六腦。研究方法是利用計算機基于人體神經(jīng)可塑模型為病人提供認知訓(xùn)練,同時將心理教育、元認知或個人輔導(dǎo)與計算機認知訓(xùn)練相結(jié)合。干預(yù)時間從4周到6月,干預(yù)頻率每次為20～90 min。詳見表2。

表2 計算機認知訓(xùn)練計劃特點

2.5 計算機認知訓(xùn)練計劃的干預(yù)效果

2.5.1 客觀認知功能

11項研究[10-18,24-25]報告了客觀認知功能,但對客觀認知功能測試的平臺使用差異較大,包括MyCQ、Cog-State、PASAT、WebNeuro、WCST、NFOV等認知測試軟件系統(tǒng)，故僅做描述性分析,各研究間結(jié)果差異較大,與對照組相比,其中7項研究[11-14,17-18,25]報告記憶功能顯著改善,3項研究[13-14,18]報告注意力顯著改善,3項[15-16,18]研究報告執(zhí)行功能顯著改善,3項[15,17-18]研究報告處理速度顯著改善,詳見表3。

表3 計算機認知訓(xùn)練對CRCD病人客觀認知功能的影響

2.5.2 主觀認知功能

2.5.2.1 FACT-Cog

5項研究[12,17,20,24-25]采用FACT-Cog量表進行評估,其中2項[17,24]研究結(jié)果僅做描述性分析,結(jié)果均顯示,治療后試驗組病人的FACT-Cog得分高于對照組;其余3項[12,20,25]研究進行Meta分析,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,研究間異質(zhì)性較大(P=0.04,I2=68%),故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:兩組FACT-Cog得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.20,95%置信區(qū)間(CI)(-0.64,9.03),P=0.09]。見表4。

2.5.2.2 CFQ

3項研究[10-11,14]采用CFQ量表進行評估,1項研究[10]做描述性分析,結(jié)果顯示:與對照組相比,試驗組CFQ分?jǐn)?shù)顯著提高;其余2項研究[11,14]進行Meta分析,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,研究間異質(zhì)性較小(P=0.27,I2=19%),故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:試驗組CFQ得分明顯高于對照組[MD=-3.74，95%CI(-6.92,-0.55),P=0.02]。見表4。

2.5.2.3 RBMT-Ⅱ

2項研究[21,23]采用RBMT-Ⅱ量表進行評估,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=96%),故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:試驗組RBMT-Ⅱ得分明顯高于對照組[MD=-9.78，95%CI(-13.26,-6.31),P<0.000 01]。見表4。

表4 計算機認知訓(xùn)練對CRCD病人主觀認知功能影響的Meta分析

2.5.2.4 其他

1項研究[22]采用MoCA量表進行評估,研究結(jié)果顯示計算機認知訓(xùn)練能顯著提高病人的認知功能(P<0.05);1項[22]研究采用WMS量表進行評估,研究結(jié)果顯示計算機認知訓(xùn)練能顯著提高病人的記憶功能(P<0.05)。

3 討論

3.1 國內(nèi)外計算機認知訓(xùn)練的應(yīng)用

通過對既往文獻進行回顧發(fā)現(xiàn),各研究所使用的平臺比較零散,沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究納入的16項研究中,應(yīng)用平臺多達10種,包括已有的成熟的網(wǎng)絡(luò)平臺、自主研發(fā)的APP以及第三方軟件程序等多種形式,研究對象參與的平臺不一致,這可能會對治療效果產(chǎn)生一定影響。目前,國內(nèi)比較成熟的計算機認知訓(xùn)練軟件,除了本研究中涉及的南京“六六腦”康復(fù)系統(tǒng),還包括上海泰億格云康復(fù)教育服務(wù)平臺[26]、杭州機智認知康復(fù)診療系統(tǒng)以及常州“璟云”康復(fù)平臺[27]。相較于國外而言,我國在計算機認知訓(xùn)練軟件的開發(fā)和應(yīng)用方面起步晚,國外成熟的計算機認知訓(xùn)練應(yīng)用平臺較多,能夠提供單維度或多維度的認知康復(fù)訓(xùn)練,比如本研究中提到的Aquasnap、Insight program以及成熟的網(wǎng)站Brain HQ(www.brainhq.com)等,均可根據(jù)病人訓(xùn)練表現(xiàn)來調(diào)整任務(wù)難度,幫助其制定個性化的治療方案,這些項目為我國計算機認知訓(xùn)練軟件的研發(fā)和優(yōu)化提供了參考。

但是仍然值得注意的是,目前現(xiàn)有的國內(nèi)外計算機認知訓(xùn)練軟件,都不是專門針對類似CRCD人群受影響的認知領(lǐng)域而開發(fā)的。例如,癌癥幸存者人群最主要關(guān)注的一個點是能否重返工作崗位,而現(xiàn)有的這些干預(yù)手段都沒有針對幫助提高工作表現(xiàn)和能力的認知領(lǐng)域進行訓(xùn)練。因此,在未來的研究中,可以制定適應(yīng)病人工作經(jīng)歷的干預(yù)方案來幫助癌癥幸存者重返工作崗位。

3.2 計算機認知訓(xùn)練可以改善CRCD的認知功能

本研究主要針對計算機認知訓(xùn)練在CRCD人群中的應(yīng)用效果進行系統(tǒng)評價,目前計算機認知訓(xùn)練形式多樣,對認知功能的改善有有益影響。主要體現(xiàn)在主觀認知功能、記憶力、注意力、執(zhí)行功能和處理速度方面。本研究的Meta分析結(jié)果顯示,試驗組在CFQ、RBMT-Ⅱ上得分比對照組更優(yōu),但是FACT-Cog得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但CFQ和RBMT-Ⅱ納入的總樣本量比FACT-Cog更大,且更多的研究描述性分析報告試驗組改善認知功能更顯著。因此,可以認為計算機認知訓(xùn)練對CRCD病人的認知功能恢復(fù)可能有促進作用。這與Binarelli等[28]的研究結(jié)果一致。計算機認知訓(xùn)練對于認知障礙病人的認知恢復(fù)有促進作用,主要理論依據(jù)為基于腦部神經(jīng)的可塑性,其發(fā)生的可能機制為:計算機認知訓(xùn)練通過聲音、語言、顏色、動畫效果等給病人帶來豐富的環(huán)境刺激和全面的感官刺激,促使大腦內(nèi)新生未成熟的腦細胞繼續(xù)生長,并有效鏈接其他大腦神經(jīng)元,從而促使大腦體積增加[29]和皮層之間功能性連接增強[30]有關(guān)。

此外,本研究納入的16項研究基本都是針對成年癌癥病人,少有針對老年癌癥病人,關(guān)注的癌癥類型也僅只是集中關(guān)注乳腺癌、腦瘤、淋巴瘤等,因此未來需要進一步調(diào)查計算機認知訓(xùn)練在老年癌癥人群以及其他癌癥類型中的可行性和有效性。

3.3 本研究的局限性

本研究的干預(yù)措施是基于計算機進行認知康復(fù)訓(xùn)練，無法對操作者進行施盲,可能導(dǎo)致偏倚的存在。其次,雖然本研究所納入的文獻中試驗組都接受了計算機認知訓(xùn)練,但是對照組接受的措施不一致,包括采用常規(guī)對照、等待對照等,導(dǎo)致研究的一致性較低。另外,由于各研究試驗組干預(yù)的頻率、時間、采用的平臺不統(tǒng)一,測定主、客觀認知功能的指標(biāo)不一致,不同干預(yù)頻率、干預(yù)時間對研究對象產(chǎn)生的效果還有待進一步驗證。最后,本研究僅納入已發(fā)表的中英文RCT,且文獻數(shù)量較少,無法繪制漏斗圖和進行敏感性分析,存在發(fā)表偏倚的可能性。在納入的研究中,也僅有一小部分研究對認知功能都進行了主觀、客觀認知功能測試。因此,未來將需要更多大樣本、高質(zhì)量、更有針對性的研究來證實計算機認知訓(xùn)練對CRCD病人認知功能恢復(fù)的影響。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示,計算機認知訓(xùn)練對改善CRCD病人的認知功能具有促進作用。但納入研究的總體質(zhì)量較差,仍需更大樣本、更高質(zhì)量的RCT進一步證實計算機認知訓(xùn)練對CRCD病人認知功能的影響。