王金佩，趙錦榮*，楊力俠，趙 東，劉文娟，郭 蕊

(1.西安外事學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710077；2.精準(zhǔn)抗衰健康產(chǎn)品研發(fā)與轉(zhuǎn)化陜西省高校工程研究中心，陜西 西安 710077)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指血清中尿酸水平超過6.8 mg·dL-1或408 μmol·L-1，是導(dǎo)致痛風(fēng)和腎結(jié)石發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，可加速腎臟和心血管疾病的進(jìn)展[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展以及人們生活水平的提高，高尿酸血癥的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為繼高血壓、高血脂和高血糖之后的“第四高”，由高尿酸血癥引起的痛風(fēng)、腎結(jié)石以及心血管疾病等嚴(yán)重影響人們的工作生活，并帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。高尿酸血癥形成的原因主要是體內(nèi)尿酸生成過多或排泄過少，與體內(nèi)嘌呤核苷酸代謝異常有關(guān)[2]。目前高尿酸血癥主要是通過藥物治療，但是現(xiàn)有的藥物治療會(huì)引起較強(qiáng)的不良反應(yīng)，比如急性肝損傷、腎功能衰竭等嚴(yán)重副作用[3]。因此，開發(fā)能夠降低體內(nèi)尿酸水平且副作用小的藥物極其必要。

植物活性成分在維護(hù)人體健康、調(diào)節(jié)生理功能、防治慢性病等方面有重要作用。近些年，多項(xiàng)研究表明一些植物特別是藥用植物的一些活性成分在降尿酸方面展現(xiàn)出良好的效果[4]。除此之外，植物活性成分來源廣泛，安全性較高，副作用很小甚至沒有，具有多位點(diǎn)、多層次的靶點(diǎn)，已成為研究的熱點(diǎn)，為治療高尿酸血癥提供了新的方向。作者在分析高尿酸血癥病理特性的基礎(chǔ)上，主要對黃酮類、多酚類、皂苷類、多糖類等植物活性成分降尿酸的機(jī)理研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為降尿酸食品和藥物的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

1 高尿酸血癥的病理特性

在人體內(nèi)，尿酸是嘌呤類化合物分解代謝的最終產(chǎn)物。臨床上，以空腹時(shí)血清中尿酸水平來判斷，男性高于416 μmol·L-1、女性高于357 μmol·L-1即為高尿酸。尿酸在體內(nèi)過度積累導(dǎo)致高尿酸血癥，并形成尿酸鹽晶體，造成痛風(fēng)以及腎功能損傷。

預(yù)防和治療高尿酸血癥的方法一般是降低血清中的尿酸水平。尿酸的生成主要是由嘌呤代謝關(guān)鍵酶調(diào)控，尿酸的排泄是由尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控。 研究表明，調(diào)控尿酸生成的關(guān)鍵酶包括腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)和黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)[5-6]。ADA主要是催化腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤核苷，再經(jīng)核苷磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，最終生成尿酸，是一個(gè)間接酶；XOD主要在肝臟中合成，是生成尿酸的關(guān)鍵酶，催化次黃嘌呤和黃嘌呤最終生成尿酸。因此，ADA、XOD是治療高尿酸血癥的重要靶點(diǎn)之一。別嘌呤醇和非布司他是臨床上治療高尿酸血癥最常用的兩種藥物，可通過靶向XOD降低尿酸水平，但會(huì)產(chǎn)生副作用，如腎臟和胃腸道毒性、肝臟和腎臟損傷等[7]。

尿酸的代謝是一個(gè)復(fù)雜的過程，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在促進(jìn)排泄和抑制重吸收過程中發(fā)揮重要作用，是治療高尿酸血癥的重要靶點(diǎn)。主要包括兩大類：尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(OAT4)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(GLUT9)；尿酸排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OAT1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(OAT3)、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(UAT)、多藥耐藥蛋白4(MRP4/ABCC4)、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ABCG2)等[8-11]。促進(jìn)尿酸排泄的藥物有苯溴馬隆、雷西納德等。苯溴馬隆是一種強(qiáng)效的促尿酸排泄藥物，通過抑制腎近端小管URAT1來抑制腎小管尿酸重吸收；雷西納德同時(shí)抑制URAT1和OAT4的表達(dá)。然而這些藥物有副作用，患者難以忍受[3,7]。因此，新藥的開發(fā)勢在必行。

2 植物活性成分降尿酸的作用方式

ADA和XOD是調(diào)控尿酸生成的關(guān)鍵酶，尿酸的排泄及重吸收與多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如OAT1、OAT3、OAT4、URAT1、GLUT9、BCRP、ABCG2、MRP4、NPT1、NTP4等有關(guān)[9]。植物活性成分可通過多種途徑降低血清中尿酸水平，比如通過抑制ADA或XOD的活性來減少尿酸的生成，通過下調(diào)URAT1、GLUT9或OAT4的表達(dá)來減少尿酸重吸收，通過上調(diào)ABCG2、OAT1或OAT3的表達(dá)來促進(jìn)尿酸排泄，還可通過抗炎、抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)腎臟等改善高尿酸血癥。

3 植物活性成分降尿酸的作用機(jī)理

植物活性成分來源廣、使用方便、安全性高、功效大，受到研究者的廣泛關(guān)注，多個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)探究了不同植物活性成分降尿酸的機(jī)理，為高尿酸血癥的新藥研發(fā)提供了可行方向。

3.1 黃酮類

黃酮類化合物存在于多種植物中，具有廣泛的生物活性，一般含有2個(gè)苯環(huán)和1個(gè)雜環(huán)，其中含羥基的苯環(huán)具有較強(qiáng)的XOD抑制活性[12]。由于黃酮類化合物的廣泛存在，其降尿酸作用已成為研究熱點(diǎn)。

蘆丁是一種天然的黃酮苷，存在于橙皮、番茄、菊花等中。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，蘆丁可通過下調(diào)小鼠腎臟GLUT9和URAT1的表達(dá)、上調(diào)OAT1和有機(jī)陽離子/肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)來顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中尿酸、肌酐和血尿素氮水平，并增加尿酸排泄量。槲皮素是一種天然黃酮醇類化合物，很多中藥中都含有槲皮素，如槐米、菊花、車前子等。槲皮素具有潛在的降尿酸作用，目前已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了槲皮素具有較強(qiáng)的XOD抑制活性[14]。陳海青等[15]研究表明，槲皮素可顯著抑制肝臟和腸道中GLUT9的表達(dá)，促進(jìn)ABCG2的表達(dá)，具有良好的降尿酸作用。蘆丁和槲皮素[16]可阻斷NLRP3炎性小體的激活，改善信號傳導(dǎo)損傷，減少腎臟脂質(zhì)積聚，修復(fù)腎損傷。目前關(guān)于蘆丁、槲皮素降尿酸作用研究大部分都是基于模型動(dòng)物，少部分是基于人體細(xì)胞水平[17-19]。

芒果苷是知母根莖中抗病毒的活性成分，是一種雙苯吡酮類黃酮類化合物，具有抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄的雙重作用。Yang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷可能是通過下調(diào)URAT1、GLUT9和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白10(OAT10)的表達(dá)來抑制尿酸鹽的重吸收，從而達(dá)到降低尿酸水平的目的。徐象威等[21]研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷可通過調(diào)節(jié)小鼠ABCG2的表達(dá)來改善高尿酸血癥。Qin等[22]研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷苷元衍生物J99745可抑制XOD活性、顯著下調(diào)腎臟URAT1的表達(dá)、顯著緩解模型小鼠的腎損傷等，說明芒果苷可通過多種途徑降尿酸。

葛根素是從中藥葛根中分離出來的一種異黃酮類活性成分。史珅等[23]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素通過抑制XOD活性增大尿酸在尿液中的溶解度，從而抑制機(jī)體的尿酸水平升高。張洪長等[24]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過促進(jìn)ABCG2的表達(dá)上調(diào)來降低尿酸水平。

芹菜素是一種廣泛存在的黃酮類化合物?？娒餍堑萚25]研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素可下調(diào)高尿酸血癥小鼠URAT1的表達(dá)，降低腎臟尿酸鹽重吸收能力，并可上調(diào)腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平，從而改善小鼠高尿酸血癥。此外，異葒草苷通過抑制XOD活性和調(diào)節(jié)TLR4-NLRP3炎性小體信號通路發(fā)揮降尿酸作用[26]；山奈酚以競爭方式抑制XOD活性[27]；花青素、染料木素、槐花苷等均已被證實(shí)具有XOD抑制活性。

黃酮類化合物主要是在抑制尿酸生成和重吸收方面發(fā)揮重要作用，研究較深入，但在細(xì)胞和臨床應(yīng)用研究中比較缺乏。

3.2 多酚類

多酚類化合物是一類具有多元酚結(jié)構(gòu)的次生代謝物，具有抗氧化和抗炎的作用。白藜蘆醇是一種非黃酮類多酚有機(jī)化合物，是許多植物受到刺激時(shí)產(chǎn)生的一種抗毒素，主要是通過減少尿酸的重吸收和抑制炎癥因子來達(dá)到降尿酸的目的。Lee等[28]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過下調(diào)URAT1的表達(dá)來減少尿酸在腎細(xì)胞中的重吸收。Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可能通過TLR4和NLRP3信號通路改善腎臟炎癥，降低胰島素抵抗小鼠腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而降低尿酸水平。白藜蘆醇對痛風(fēng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞的炎癥因子有很強(qiáng)的抑制作用，可降低血液中炎癥因子的濃度，從而達(dá)到抗炎效果[30-31]。

姜黃素是一種低分子多酚類化合物，是姜黃的主要功效成分之一。Xu等[32]、Ao等[33]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制XOD活性、下調(diào)URAT1的表達(dá)來降低尿酸水平，而且具有保肝護(hù)腎的作用。Zhu等[34]研究發(fā)現(xiàn)，綠茶多酚的主要成分表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯可以降低XOD的活性，下調(diào)GLUT9和URAT1的表達(dá)，具有明顯的降尿酸和腎保護(hù)作用。Jiang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，匙葉鼠曲草提取物咖啡因奎寧酸通過抑制XOD活性，下調(diào)高尿酸血癥模型小鼠URAT1、GLUT9的表達(dá)，上調(diào)OAT1的表達(dá)來降低尿酸水平。Wan等[36]通過大鼠體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，咖啡酸可抑制XOD活性，同時(shí)下調(diào) URAT1和GLUT9的表達(dá)，上調(diào)OAT1和ABCG2的表達(dá)，具有抑制尿酸生成、重吸收及促進(jìn)尿酸排泄的作用。此外，羥基肉桂酸、紫草酸、丹酚酸、鞣花酸、纈草酸等均被報(bào)道具有較強(qiáng)的XOD抑制活性，具體作用機(jī)制還有待研究。

大部分多酚類化合物都是通過抑制尿酸生成、重吸收和促進(jìn)尿酸排泄來降低血清中的尿酸水平，此外還可通過改善炎癥起到腎保護(hù)作用。

3.3 皂苷類

皂苷是一類比較復(fù)雜的苷類化合物，具有多種生物活性，許多中草藥如人參、甘草、薯蕷、黃芪等都富含皂苷類化合物。皂苷類化合物一般是通過抑制XOD和ADA的活性來減少尿酸的生成，并調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)促進(jìn)尿酸的排泄。Pang等[6]發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷可同時(shí)抑制XOD和ADA的活性，并通過調(diào)節(jié)URAT1、GLUT9和OAT1的表達(dá)來促進(jìn)尿酸的排泄，從而降低血清中的尿酸水平。Zhu等[37]發(fā)現(xiàn)，薯蕷根提取物薯蕷皂苷通過調(diào)節(jié)OAT1、URAT1和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2的表達(dá)來發(fā)揮抑制尿酸的重吸收及促進(jìn)尿酸排泄作用，并且具有腎保護(hù)作用。朱玲玲等[38]研究表明，七葉蓮總皂苷通過抑制XOD活性和下調(diào)URAT1表達(dá)來發(fā)揮降尿酸作用。

目前，對皂苷類化合物降尿酸作用的研究尚處于起步階段，需要對其藥物活性單體成分進(jìn)行鑒定，其降尿酸作用機(jī)制也需進(jìn)一步研究。

3.4 多糖類

糖及其衍生物是天然藥物中常見的化學(xué)成分。研究發(fā)現(xiàn)，一些多糖類化合物對XOD活性有較強(qiáng)的抑制作用，如香椿葉中的五烷基戊糖、海帶多糖、枸杞多糖等。曾金祥等[39]通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷能通過調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1、URAT1和GLUT9的表達(dá)來促進(jìn)尿酸排泄，對腎功能也有一定改善作用。鄧耒嬌等[40]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖有明顯的抗高尿酸血癥作用,可能是通過上調(diào)OAT1的表達(dá)、下調(diào)URAT1的表達(dá)來促進(jìn)尿酸的排泄。

雖然多糖類化合物可以降尿酸，但是前期臨床應(yīng)用表明多糖代謝會(huì)引起尿酸升高而且可能對腎臟有一定損傷，因此需要更多的藥理研究和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

3.5 其它

另外，生物堿、香豆素類以及一些植物的提取物也有降尿酸作用。黃檗的主要成分小檗堿可用于緩解高尿酸血癥和痛風(fēng)。Xu等[41]通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二氫小檗堿表現(xiàn)出良好的降尿酸效果，具體機(jī)制是顯著抑制XOD的活性，抑制腎臟中URAT1、GLUT9的表達(dá)和NLRP3炎癥小體激活，從而抑制尿酸生成、重吸收，具有腎保護(hù)作用。Chen等[42]研究發(fā)現(xiàn)，香豆素類化合物巖白菜素可以通過調(diào)節(jié)腎臟及腸道ABCG2及GLUT9的表達(dá)來促進(jìn)尿酸排泄，并具有腎保護(hù)作用。

除了單體活性成分外，一些植物提取物也具有降尿酸的功效，比如木瓜果實(shí)提取物[43]可以顯著抑制血清和肝臟中XOD的活性，降低血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平，通過下調(diào)URAT1和上調(diào)OAT1表達(dá)來促進(jìn)尿酸排泄，有助于高尿酸血癥和痛風(fēng)的預(yù)防。

4 結(jié)語

植物活性成分主要通過抑制尿酸關(guān)鍵酶、調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)、抑制炎癥因子的表達(dá)或激活，從而達(dá)到降尿酸和腎保護(hù)作用，具有多層次、多靶點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制，有望成為治療高尿酸血癥的重要藥物。大量研究[44]表明，植物活性成分大多具有抑制XOD和ADA活性的作用，并可通過上調(diào)OAT1、OAT3和下調(diào)URAT1、GLUT9的表達(dá)來降低血清中尿酸水平。黃酮類、多酚類、皂苷類和多糖類等植物活性成分對降尿酸都有一定的效果，但仍有許多問題需要解決：目前的研究大多只進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人與動(dòng)物體內(nèi)尿酸代謝存在差異，因此目前的動(dòng)物模型的結(jié)果應(yīng)用受到限制，缺乏臨床數(shù)據(jù)來支持植物活性成分在人體中的適用性；一些植物活性成分還未確定，提取方法有待改進(jìn)；植物活性成分對尿酸作用機(jī)制研究還不完善。因此，需要從植物尤其是中草藥中提取分離出生物活性成分，從多個(gè)角度評價(jià)其功效，根據(jù)作用靶點(diǎn)研發(fā)藥物，同時(shí)開發(fā)潛在的靶點(diǎn)，比如腸道尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、炎癥因子等，從而應(yīng)對和改善高尿酸血癥。隨著研究的不斷深入和完善，植物尤其是中草藥活性成分將在降尿酸食品和藥物的研發(fā)中發(fā)揮重要作用。