賴榮陶 劉鴻凌 陳成偉 于樂成

藥物性肝損傷(DILI)越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界和大眾的關(guān)注，近年來(lái)國(guó)際上新的DILI指南密集發(fā)布和更新，先后有2019歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)、2019俄羅斯聯(lián)邦、2020國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會(huì)(CIOMS)和2021年亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)發(fā)布有關(guān)DILI的管理指南或?qū)＜夜沧R(shí)，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)也在2021年5月再版特異質(zhì)性DILI(idiosyncratic DILI，IDILI)臨床指南。在美國(guó)，目前有超1000種處方藥及超10萬(wàn)種非處方的草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)可供使用。為此，2022年7月美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)也發(fā)布了關(guān)于藥物和HDS所致肝損傷的實(shí)踐指導(dǎo)意見[1]，對(duì)藥物和HDS所致肝損傷的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、組織學(xué)特征、專家觀點(diǎn)以及風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行了全面闡述，并提出64條指導(dǎo)說(shuō)明(guidance statements)，包括支持將Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估量表(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)更新為“改良電子化因果關(guān)系評(píng)估量表(revised electronic causality assessment method，RECAM)”等，旨在幫助臨床醫(yī)生更好地識(shí)別、治療和預(yù)防DILI。本文特對(duì)AASLD指導(dǎo)意見所包含的64條指導(dǎo)說(shuō)明及相關(guān)重要內(nèi)容作一介紹。

一、DILI的分類

DILI從發(fā)病機(jī)制上可分為三類。其一為直接肝毒性，也稱為固有肝毒性，具有劑量依賴性和可預(yù)測(cè)性。其二為特異質(zhì)性肝毒性，又可分為免疫特異質(zhì)和遺傳特異質(zhì)，很大程度上與劑量無(wú)關(guān)，往往不可預(yù)測(cè)。就單個(gè)藥物而言，IDILI并不常見，在大多數(shù)獲批藥物，其暴露后的發(fā)病率僅在1/1000～1/100萬(wàn)。IDILI多與異常的免疫反應(yīng)有關(guān)，盡管多數(shù)患者就診時(shí)并無(wú)皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增加或其他超敏反應(yīng)的表現(xiàn)。其三是間接肝毒性，繼發(fā)于藥物的生物學(xué)活性對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的影響，引起繼發(fā)性肝損傷，通常與藥物劑量無(wú)關(guān)，潛伏期數(shù)周至數(shù)月，臨床表現(xiàn)多樣。間接肝毒性的例證包括繼發(fā)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的免疫介導(dǎo)性肝炎(IMH)和繼發(fā)于利妥昔單抗的乙型肝炎病毒(HBV)再激活等。

二、IDILI的風(fēng)險(xiǎn)因素

發(fā)生IDILI的風(fēng)險(xiǎn)因素與宿主、藥物和環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用相關(guān)。

(一)藥物特性

1. 藥物劑量和給藥方法：盡管IDILI通常與藥物總劑量和給藥時(shí)長(zhǎng)無(wú)關(guān)，但大多數(shù)相關(guān)藥物的日劑量都超過(guò)50～100 mg。在美國(guó)，最終需要肝移植的DILI病例中，超過(guò)80%的病例每天用藥>50 mg。某些藥物如咪唑硫唑嘌呤所致的iDILI，增加劑量將增加iDILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔則可改善對(duì)藥物的耐受性。

2. 藥物的親脂性：藥物的親脂性越高，在肝臟代謝的比例越大(>50%)，則其潛在肝毒性也越大，尤其是在攝入高劑量(>100 mg/d)藥物時(shí)。

3. 藥物的代謝產(chǎn)物：能夠形成活性代謝產(chǎn)物的藥物，其潛在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)也越大。

4. 若體外試驗(yàn)顯示藥物具有線粒體毒性和抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，則這些藥物引起人體肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

5. 多個(gè)研究顯示，同時(shí)合用多種肝毒性藥物，發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)也增大。

(二)年齡、性別、種族和民族 因?yàn)槿狈诖髽颖颈┞秾?duì)照研究的數(shù)據(jù)，尚不清楚這些因素對(duì)DILI風(fēng)險(xiǎn)的確切影響。雖然標(biāo)準(zhǔn)化的DILI發(fā)生率隨年齡增大而升高，但其部分原因可能是因?yàn)殡S年齡增大處方量增多。

(三)合并癥和環(huán)境因素 肥胖與他莫昔芬引起的脂肪變性/脂肪性肝炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有超重、糖尿病、飲酒和慢性病毒性肝炎的患者，使用甲氨蝶呤更易引起進(jìn)展性纖維化；但在DILIN前瞻性注冊(cè)研究中，飲酒量與臨床結(jié)局無(wú)關(guān)。

(四)宿主遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素 藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性可增加對(duì)DILI的易感性。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22)基因的錯(cuò)義突變(rs2476601)是所有藥物致DILI的危險(xiǎn)因素，優(yōu)勢(shì)比為1.4。多種HLA等位基因的多態(tài)性與特定藥物或HDS所致肝損傷相關(guān)；不過(guò)，多數(shù)情況下檢測(cè)HLA無(wú)法預(yù)測(cè)DILI，但有助于DILI診斷和因果關(guān)系的評(píng)估。

三、DILI的臨床診斷

DILI在很大程度上是一種排除性臨床診斷，有賴了解詳細(xì)病史資料，包括藥物暴露史、中止用藥前后肝臟生化試驗(yàn)的模式和變化過(guò)程，并排查任何可引起肝損傷的其他原因。DILI按R值可分為肝細(xì)胞損傷型(R≥5)、混合型(2

DILI的初步實(shí)驗(yàn)室檢查通常包括血清AST、ALT、ALP、總膽紅素(TBil)和直接膽紅素(DBil)，而血清白蛋白和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)是肝損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)志。臨床上顯著的DILI通常定義為以下任一情況：(1)在間隔至少24 h的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，血清AST或ALT>5×ULN或ALP>2×ULN(或用藥前異常基線值的倍數(shù))；(2)血清TBil>2.5 mg/dL，伴血清AST、ALT或ALP水平升高；(3)INR>1.5，伴血清AST、ALT或ALP升高。雖然DILI可表現(xiàn)為較低水平的實(shí)驗(yàn)室異常，但高達(dá)20%的普通人群可因NAFLD和飲酒等因素導(dǎo)致肝酶指標(biāo)輕度升高。

詳細(xì)詢問包括草藥和HDS在內(nèi)的用藥史，對(duì)所有疑似DILI的診斷至關(guān)重要。通常，DILI出現(xiàn)在開始使用可疑藥物后的6個(gè)月內(nèi)，盡管某些藥物導(dǎo)致肝損傷的潛伏期較長(zhǎng)(如呋喃妥因、甲氨蝶呤)；但某些超敏反應(yīng)性DILI的潛伏期僅24～72 h。

關(guān)于其他肝損傷病因的排查，首先需要注意與HAV、HBV、HCV和HEV等肝炎病毒感染鑒別。美國(guó)DILIN隊(duì)列初步分析顯示，入組病例中有1.3%為HCV RNA陽(yáng)性；尤其值得注意的是，急性戊型肝炎在臨床表現(xiàn)上類似DILI，DILIN數(shù)據(jù)庫(kù)的病例血清抗-HEV IgM陽(yáng)性率占3%。其次，也要注意DILI與酒精性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)、Wilson病等遺傳代謝性肝病、膽道疾病、低血壓、心功能不全、膿毒癥等所致的肝損傷相鑒別。根據(jù)已報(bào)道的某種藥物真正引起DILI的例數(shù)多少進(jìn)行量化評(píng)估，LiverTox網(wǎng)站(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852)將藥物肝毒性簡(jiǎn)要分為A類(報(bào)道例數(shù)≥50)、B類(12～49例)、C類(4～11例)、D類(1～3例疑似病例)、E類(無(wú)病例報(bào)告)和X類(新獲批的藥物)。

四、肝活檢

雖然肝活檢不是診斷DILI的必要條件，但其有助于排除其他原因，并有助于評(píng)估肝損傷的嚴(yán)重程度。肝損傷的特定組織學(xué)模式可能有助于確定肝損傷的其他原因，例如區(qū)分特發(fā)性AIH和藥物誘導(dǎo)的AIH(DI-AIH)。特發(fā)性AIH的典型病理組織學(xué)特征包括界面性肝炎、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象、玫瑰花結(jié)樣肝細(xì)胞等，但這些特征并非AIH所獨(dú)有，因其也可能分別見于89%、34%和4%的DILI病例。然而，DI-AIH在門管區(qū)有更多的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可伴膽汁淤積；但在散發(fā)性的特發(fā)性AIH病例，可能表現(xiàn)為“慢性肝炎”模式，界面炎中浸潤(rùn)的細(xì)胞以漿細(xì)胞為主。肝纖維化也有助于區(qū)分特發(fā)性AIH和DI-AIH。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)引起的DILI(免疫介導(dǎo)的肝炎)，其病理組織學(xué)特征與特發(fā)性AIH也有較大的不同，且大約1/3達(dá)到嚴(yán)重程度的ICI-DILI有可能自發(fā)消退。

膽汁淤積性DILI、脂肪性DILI也可分為多種亞類，應(yīng)注意區(qū)分。DILI導(dǎo)致的血管性損傷包括結(jié)節(jié)再生性增生(NRH)、閉塞性門靜脈病(OPV)和肝竇阻塞綜合征(SOS)等。NRH和OPV在臨床上可呈隱匿性，而SOS可表現(xiàn)為急性或慢性病程。紫癜性肝炎表現(xiàn)為腔隙充血，其發(fā)生、發(fā)展與雄激素和口服避孕藥有關(guān)。

肝活檢還可提供有用的預(yù)后信息。例如壞死程度和膽管反應(yīng)較重與不良預(yù)后相關(guān)，而嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫多提示良性結(jié)局。美國(guó)DILIN研究認(rèn)為，發(fā)病6個(gè)月后肝損傷仍未恢復(fù)則為慢性DILI，西班牙DILI注冊(cè)研究認(rèn)為1年是評(píng)估DILI慢性化的最佳截點(diǎn)，而肝活檢發(fā)現(xiàn)顯著的肝纖維化甚至肝硬化則提示慢性DILI。

五、因果關(guān)系評(píng)估工具

DILI的因果關(guān)系評(píng)估工具主要包括結(jié)構(gòu)化的評(píng)分量表和結(jié)構(gòu)化的專家觀點(diǎn)?？傮w上，結(jié)構(gòu)化的專家觀點(diǎn)對(duì)DILI的診斷效能與RUCAM量表相近，盡管其在臨床實(shí)踐中很少使用。

迄今已開發(fā)的幾種DILI因果關(guān)系評(píng)估量表包括：

(1)Roussel-Uclaf因果關(guān)系評(píng)估量表(RUCAM)，由國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)于1993年首次發(fā)布，評(píng)分從-10到+14分不等，根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的相關(guān)性分為5個(gè)等級(jí)。2016修訂版的評(píng)分范圍從-9到+14不等，評(píng)分等級(jí)與1993版一致。

(2)Maria-Victorino臨床診斷量表(CDS)，因被證明不如RUCAM，在臨床實(shí)踐中并未廣泛使用。

(3)2004年日本消化疾病周(DDW-J)評(píng)分量表增加了藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)(DLST)作為選項(xiàng)，盡管日本認(rèn)為DDW-J優(yōu)于原始RUCAM，但因DLST試劑并未普及，且可重復(fù)性差，因此目前仍未在日本以外的國(guó)家使用。

(4)新近修訂的電子化因果關(guān)系評(píng)估量表(RECAM)可在線獲取。該半自動(dòng)化計(jì)算機(jī)平臺(tái)的動(dòng)態(tài)分值范圍為-6～+20。，其對(duì)獨(dú)立數(shù)據(jù)庫(kù)中DILI因果關(guān)系的評(píng)估至少與RUCAM一樣有效。RECAM剔除了RUCAM中的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)需要排除的病因進(jìn)行了更詳細(xì)的評(píng)分，以便減少觀察者之間的偏倚。但RECAM尚未在世界上其他地區(qū)進(jìn)行測(cè)試，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

六、草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)

HDS在世界各地廣泛使用，市售膳食補(bǔ)充劑有的是單一成分，有的是混合成分，可能是自然產(chǎn)品，也可能是人工合成品，而當(dāng)前市場(chǎng)上的HDS大多含有多種成分。2019年，美國(guó)消費(fèi)者在草藥產(chǎn)品上的花費(fèi)超過(guò)96億美元。DILIN注冊(cè)研究中HDS約占所有肝損傷病例的20%。綠茶提取物(GTE)和多酚類兒茶素被認(rèn)為具有抗氧化保健作用，但也可能導(dǎo)致肝損傷。何首烏和GTE相關(guān)肝損傷與HLA-B*35:01有關(guān)。最近研究表明，與西藥肝毒性相比，HDS肝毒性所致的肝衰竭更可能引起患者死亡或需要進(jìn)行肝移植。

七、IDILI的自然病史和治療

大多數(shù)成人和兒童IDILI的潛伏期為2～24周，盡管有些藥物所致DILI的潛伏期很短(<7 d)。近50%的患者為急性肝細(xì)胞損傷，而其余患者則表現(xiàn)為急性混合性或膽汁淤積性肝損傷。一旦懷疑發(fā)生IDILI，應(yīng)及時(shí)停用可疑傷肝藥物。對(duì)嚴(yán)重急性肝損傷者需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)進(jìn)展為ALF的風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)ALF(凝血肝功能障礙和肝性腦病)的患者應(yīng)進(jìn)行緊急肝移植，因其自然恢復(fù)的可能性很低(僅約25%)。原有肝病基礎(chǔ)的DILI患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高。

對(duì)DILI相關(guān)ALF成人患者，尤其是伴有早期肝性腦病的患者，應(yīng)給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療3 d。但對(duì)于非APAP所致的ALF兒童患者，短期注射NAC療效不佳，故不建議在兒童DILI-ALF患者應(yīng)用NAC治療。對(duì)嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)性DILI，包括伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)，常給予糖皮質(zhì)激素(甲潑尼松龍1 mg/kg)治療。在某些情況下，短療程糖皮質(zhì)激素(1～3個(gè)月)并快速減量的療法可能對(duì)肝活檢顯示具有自身免疫性特征的患者以及ICIs和酪氨酸激酶抑制劑引起的DILI治療有益。熊去氧膽酸可改善瘙癢癥狀并促進(jìn)DILI恢復(fù)，但尚需確定最佳劑量和療程。

八、對(duì)乙酰氨基酚(APAP)的肝毒性

APAP是一種廣泛使用、隨處可得的非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥。在北美，APAP過(guò)量導(dǎo)致每年約10萬(wàn)人次至中毒救治中心就診，約5萬(wàn)人次急診就診，以及每年至少500例死亡。APAP過(guò)量攝入(通常是單個(gè)時(shí)間點(diǎn)攝入>4 g/24 h)可導(dǎo)致不同程度的急性肝細(xì)胞損傷，在24 h觀察期內(nèi)氨基轉(zhuǎn)移酶水平可升至最高水平(通常>1000 U/L)。測(cè)量單次攝入APAP后的血藥水平，有助于識(shí)別那些有發(fā)生肝損傷最高風(fēng)險(xiǎn)的患者；測(cè)定APAP-宿主蛋白加合物，有助于APAP肝中毒的診斷，特別是對(duì)于那些延遲就診或單次意外過(guò)量服用的患者，但目前尚無(wú)商業(yè)試劑可用。

NAC是一種有效的解毒劑，口服或靜脈注射NAC并維持?jǐn)?shù)天的療程，有助于緩解NAC的肝毒性。在攝入APAP后12 h內(nèi)用藥，可確保APAP對(duì)肝臟的損傷最小。APAP肝毒性的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)是氨基轉(zhuǎn)移酶水平很高，而膽紅素水平常較低；如果出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能障礙，導(dǎo)致INR延長(zhǎng)，則是預(yù)后不良的標(biāo)志。一旦出現(xiàn)肝衰竭的癥狀和體征(特別是肝性腦病)，則有近1/3的患者最終死亡或需要進(jìn)行肝移植。

九、四種常用藥物所致DILI的監(jiān)測(cè)策略

(一)異煙肼(INH) 據(jù)估計(jì)美國(guó)有1300萬(wàn)人患有潛伏性結(jié)核，但每年僅有不到1萬(wàn)例的患者因活動(dòng)性結(jié)核而接受治療。盡管重度DILI的發(fā)生率低于先前的認(rèn)識(shí)，但I(xiàn)NH仍然是美國(guó)和世界范圍內(nèi)DILI相關(guān)ALF的主要原因。新近建議對(duì)潛伏性結(jié)核，從INH單藥治療6～9個(gè)月改為肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較低的INH聯(lián)合其他藥物治療3～4個(gè)月。過(guò)去40年提出了有關(guān)INH治療時(shí)進(jìn)行肝損傷指標(biāo)監(jiān)測(cè)的各種建議，例如對(duì)所有患者在進(jìn)行基線評(píng)估的基礎(chǔ)上，對(duì)基線肝生化指標(biāo)異常、病毒性肝炎、大量飲酒、同時(shí)使用其他肝毒性藥物、有潛在基礎(chǔ)肝病、HIV感染及當(dāng)前或近期有懷孕計(jì)劃的婦女，INH治療期間每月進(jìn)行肝生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)；但并未發(fā)現(xiàn)這種策略比監(jiān)測(cè)肝炎相關(guān)癥狀更為有效。對(duì)35歲以上服用INH的患者也可進(jìn)行定期的肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查。若教育患者進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)，并在出現(xiàn)肝炎相關(guān)癥狀時(shí)及時(shí)自我停藥，可有效避免ALF和死亡事件的發(fā)生。在發(fā)生一次DILI發(fā)作后再次使用INH，僅有10%的患者會(huì)再次發(fā)生肝損傷；但再次應(yīng)用INH僅限于那些有活動(dòng)性和耐藥情況的結(jié)核患者。

(二)甲氨蝶呤(MTX) MTX長(zhǎng)期治療可能與肝臟脂肪變性和纖維化的隱匿進(jìn)展有關(guān)。已證明飲酒、基礎(chǔ)肝病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等是MTX治療加速肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療指南的2021更新版建議，將MTX在疑似NAFLD患者中的使用指征限制為肝生化指標(biāo)正常且無(wú)進(jìn)展期肝纖維化(3或4期)。美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)銀屑病管理指南2020年版建議，對(duì)有MTX肝中毒危險(xiǎn)因素的患者，在MTX治療的基線和每年進(jìn)行FIB-4血清學(xué)檢測(cè)和肝臟瞬時(shí)彈性成像檢查。建議在MTX治療的基線和每3～6個(gè)月進(jìn)行肝臟相關(guān)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。肝活檢僅適用于瞬時(shí)彈性成像結(jié)果異?；蚋闻K實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者。建議對(duì)所有MTX累積劑量達(dá)3.5～4.0 g的患者進(jìn)行瞬時(shí)彈性成像和(或)肝活檢。

(三)他汀類藥物 數(shù)百萬(wàn)高脂血癥患者每天使用7種HMG-CoA還原酶抑制劑或他汀類藥物。他汀類藥物的使用通常安全，但肌痛和肌病可能導(dǎo)致多達(dá)10%接受治療的患者提前減量或終止劑量。早期的研究者曾有擔(dān)心高達(dá)20%應(yīng)用他汀類藥物的患者會(huì)出現(xiàn)自限性血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但臨床顯著的血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常非常罕見。在DILIN研究中，8年內(nèi)連續(xù)入組的1188例患者中僅有22例(1.8%)DILI歸因于他汀類藥物，既有急性膽汁淤積，也有急性肝細(xì)胞損傷，還有少數(shù)患者具有自身免疫特征。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，即使是已存在慢性肝病基礎(chǔ)的患者，持續(xù)性血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高的概率在他汀治療組和安慰劑對(duì)照組之間也未見明顯差異。而其他一些研究顯示，對(duì)于代償期慢性肝病和肝硬化患者，他汀類藥物可降低肝細(xì)胞癌和肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。因此，US-FDA在2012年更新了關(guān)于他汀類藥物的使用標(biāo)簽，除了在基線時(shí)檢測(cè)肝臟生化指標(biāo)，不再要求在他汀類藥物治療過(guò)程中對(duì)肝臟生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，除非出現(xiàn)新的或無(wú)法解釋的肝炎癥狀。由于他汀類藥物在肝臟進(jìn)行代謝，因此應(yīng)避免對(duì)失代償期肝硬化患者使用他汀類藥物；但在評(píng)估總體風(fēng)險(xiǎn)和收益后，可根據(jù)個(gè)體基礎(chǔ)情況給予低劑量他汀類藥物。

(四)免疫治療藥物 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是一類單克隆抗體，可單獨(dú)給藥或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，每2～4周給藥一次。在美國(guó)，有超過(guò)50%的進(jìn)展性實(shí)體器官腫瘤患者在應(yīng)用ICIs治療。但I(xiàn)CIs治療可引起免疫介導(dǎo)的肝炎(IMH)或其他免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，其嚴(yán)重程度根據(jù)不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)分為五個(gè)等級(jí)。在臨床試驗(yàn)和觀察性研究中，IMH的發(fā)生率為1%～15%。多數(shù)IMH患者在治療初期的6～12周出現(xiàn)無(wú)癥狀性損傷。接受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)拮抗劑，特別是聯(lián)用程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細(xì)胞死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑的患者，發(fā)生IMH的風(fēng)險(xiǎn)最大。最近研究顯示，在進(jìn)展期腫瘤患者中出現(xiàn)的肝損傷事件，僅30%是真正由DILI所致，其余與腫瘤的肝轉(zhuǎn)移、膿毒癥和其他原因所致的肝損傷相關(guān)，這就強(qiáng)調(diào)了增強(qiáng)CT和MRI評(píng)估的重要性。肝活檢的典型改變是小葉內(nèi)或門靜脈周圍性肝炎，但一般不推薦進(jìn)行肝活檢，除非患者在使用糖皮質(zhì)激素治療后仍持續(xù)存在3級(jí)肝毒性或黃疸。對(duì)IMH和其他irAE的監(jiān)測(cè)應(yīng)從每個(gè)治療周期的基線臨床評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查開始。對(duì)于ALT>1～3×ULN和(或)總膽紅素>1～1.5×ULN(1級(jí)肝損傷)的患者，建議繼續(xù)治療并進(jìn)行更密切的肝臟生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)。對(duì)于ALT 3～5×ULN和(或)總膽紅素1.5～3×ULN(2級(jí)肝損傷)的患者，應(yīng)停用ICIs，并考慮每天口服潑尼松0.5～1.0 mg/kg。對(duì)于ALT 5～20×ULN和(或)總膽紅素3～10×ULN，或有肝功能異常相關(guān)癥狀的患者(3級(jí)或更高級(jí)別肝毒性)，應(yīng)永久停用ICIs，并每日靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍5 mg/kg；對(duì)于糖皮質(zhì)激素難治的患者，可考慮使用嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。在逐漸減少免疫抑制劑用量后，由于存在肝炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)繼續(xù)每2～4周監(jiān)測(cè)一次肝生化指標(biāo)。IMH患者死亡率<1%，且?guī)缀跞堪l(fā)生在有黃疸的患者。極少數(shù)情況下可發(fā)生ICIs相關(guān)的硬化性膽管炎，肝臟生化試驗(yàn)表現(xiàn)為膽汁淤積模式。

十、生物標(biāo)志物

目前可用的肝損傷血清標(biāo)志物(即AST、ALT、ALP)對(duì)早期發(fā)現(xiàn)DILI既不敏感也不特異，也無(wú)法可靠地預(yù)測(cè)DILI患者的臨床結(jié)局。開發(fā)中的DILI生物標(biāo)志物大致分為四類：(1)動(dòng)態(tài)性肝損傷標(biāo)志物，能夠量化評(píng)估肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度；(2)機(jī)制性生物標(biāo)志物，旨在闡明肝損傷時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)相關(guān)事件發(fā)生的途徑；(3)預(yù)后性生物標(biāo)志物；(4)診斷性生物標(biāo)志物，包括單核苷酸多態(tài)性。有關(guān)APAP過(guò)量中毒的研究顯示，谷氨酸脫氫酶和miRNA-122有望成為比ALT更為敏感和特異的肝損傷生物標(biāo)志物。凋亡指數(shù)整合了血清細(xì)胞角蛋白18(CK18)全長(zhǎng)和經(jīng)半胱天冬酶切割片段的水平，在發(fā)現(xiàn)肝損傷方面也可能比血清ALT更敏感，并且具有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種損傷相關(guān)分子模式(DAMP)，在血清中存在多種異構(gòu)體。HMGB1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(MCSFR)和骨橋蛋白也是有前景的預(yù)后性生物標(biāo)志物。

為了改進(jìn)DILI的診斷，曾有研究者提出應(yīng)用藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)的方法進(jìn)行DILI的輔助診斷。美國(guó)DILIN測(cè)試了多種淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)，但未獲得有價(jià)值的結(jié)果。其他研究小組正在探索基于循環(huán)巨噬細(xì)胞和人類肝臟類器官的體外測(cè)試系統(tǒng)，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。為便于推進(jìn)DILI生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和研究，強(qiáng)烈建議在臨床試驗(yàn)和注冊(cè)研究中采用標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本收集方案和統(tǒng)一的病例定義。

附：2022年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)對(duì)藥物及草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)所致肝損傷的64條指導(dǎo)說(shuō)明(未賦予循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)和指導(dǎo)說(shuō)明的推薦強(qiáng)度)

一、關(guān)于藥物性肝損傷(DILI)的分類(第1～5條)

1. 臨床醫(yī)生在評(píng)估疑似DILI的患者時(shí)，應(yīng)熟悉藥物肝毒性的三種主要類型(譯者注：固有或直接肝毒性、特異質(zhì)性肝毒性和間接肝毒性)。

2. 對(duì)乙酰氨基酚(APAP)等具有直接肝毒性的藥物，如果單次過(guò)量使用或長(zhǎng)時(shí)間使用，幾乎可在所有暴露個(gè)體引起肝損傷。

3. 特異質(zhì)性DILI在很大程度上與藥物劑量和用藥時(shí)長(zhǎng)無(wú)關(guān)，且具有發(fā)生率低(譯者注：對(duì)單個(gè)藥物而言)、潛伏期及臨床和組織學(xué)特征變化多樣等特點(diǎn)。

4. 特異質(zhì)性DILI據(jù)認(rèn)為是由宿主對(duì)藥物和(或)其代謝產(chǎn)物異常的適應(yīng)性免疫反應(yīng)所致。

5. 間接肝毒性通常與藥物劑量無(wú)關(guān)，其潛伏期和臨床表現(xiàn)多樣，這與藥物對(duì)肝臟和/或宿主免疫系統(tǒng)的生物學(xué)作用有關(guān)。

二、關(guān)于特異質(zhì)性DILI的流行病學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素(第6～12條)

6. 特異質(zhì)性DILI在一般人群的估算年發(fā)病率較低，約為14～19/10萬(wàn)。但在應(yīng)用電子病歷數(shù)據(jù)記載的、基于藥物暴露的研究中，這一發(fā)病率較高，達(dá)33～40/10萬(wàn)。

7. 抗微生物藥物(抗感染藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和消炎類藥是全球范圍內(nèi)與系列DILI最常相關(guān)的藥物。但在某些亞洲國(guó)家，草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)最常與DILI相關(guān)，且HDS相關(guān)的DILI在西方國(guó)家也越來(lái)越多見。

8. 相較而言，藥物日劑量、親脂性及其在肝臟的代謝程度影響DILI的風(fēng)險(xiǎn)大小。

9. 尚無(wú)充分證據(jù)顯示宿主年齡、性別、種族和民族是DILI的易感因素。但某些藥物更易引起老年人DILI(例如阿莫西林-克拉維酸和異煙肼)，而另一些藥物更易引起兒童DILI(例如丙戊酸鹽和米諾環(huán)素)。

10. 肥胖和糖尿病等合并癥與特定藥物所致DILI的發(fā)病率和嚴(yán)重程度增加是相關(guān)的。但飲酒、吸煙和飲食對(duì)DILI易感性的影響尚未確定。

11. 原有肝病基礎(chǔ)的患者，在應(yīng)用某些藥物(例如甲氨蝶呤和抗結(jié)核藥物)時(shí)，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，原有肝病基礎(chǔ)的患者，在DILI事件發(fā)作后出現(xiàn)不良后果的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

12. 蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22，一種T細(xì)胞受體信號(hào)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)的基因多態(tài)性是涉及多種藥物和主要族群的DILI遺傳性風(fēng)險(xiǎn)因素。多種人類白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因亦與宿主對(duì)特定藥物所致DILI的易感性增加相關(guān)，但臨床檢測(cè)HLA作為DILI診斷手段的價(jià)值尚待確定。

三、關(guān)于DILI的診斷和鑒別診斷(第13～18條)

13. 臨床顯著的DILI通常定義為符合以下情況之一：(1)血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>5×ULN，或堿性磷酸酶(ALP)>2×ULN(或用藥前已經(jīng)升高的異常基線值的倍數(shù))；(2)總血清膽紅素(TBil)>2.5 mg/dL(相當(dāng)于42.75 μmol/L)，伴AST、ALT或ALP水平升高；或(3)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5，伴AST、ALT或ALP水平升高。

14. 大多數(shù)肝毒性藥物在用藥初的6個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致肝損傷，但偶有較長(zhǎng)的潛伏期，或在停用藥物后仍可能存在肝毒性(如阿莫西林-克拉維酸)。因此，對(duì)疑似DILI患者的評(píng)估應(yīng)包括肝損傷發(fā)生前180 d內(nèi)詳細(xì)的藥物和HDS應(yīng)用史。

15. R值=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。對(duì)特異質(zhì)性DILI病例應(yīng)按就診時(shí)的R值分為肝細(xì)胞損傷型(R≥5)、混合型(2

16. 對(duì)所有DILI病例均需排除其他病因引起的肝損傷。需排除的疾病包括病毒性肝炎、代謝性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)和膽胰疾病等。

17. 某些藥物與特定的實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)表型相關(guān)，這可能有利于進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。

18. 推薦訪問LiverTox網(wǎng)站，以獲取文獻(xiàn)發(fā)表的關(guān)于1000余種處方藥和60余種HDS導(dǎo)致肝損傷的概況信息。

四、關(guān)于DILI患者肝活檢的時(shí)機(jī)和價(jià)值(第19～23條)

19. 特異質(zhì)性DILI的診斷不需要依賴肝活檢，但肝活檢對(duì)于病情嚴(yán)重或病程遷延而診斷不太確定的DILI病例可能有用。然而，對(duì)于輕度或自限性肝損傷病例，通常不需要進(jìn)行肝活檢。

20. 肝活檢所見特定組織學(xué)模式有助于識(shí)別某些肝毒性藥物，并有助于排除并發(fā)的肝病。

21. DILI具有廣譜的肝組織學(xué)改變模式，一種藥物可能與多種組織學(xué)模式相關(guān)。

22. 肝活檢發(fā)現(xiàn)疑似DILI的患者存在肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫，這與較好的臨床結(jié)局相關(guān)。而發(fā)生肝細(xì)胞壞死或肝纖維化的患者，其臨床結(jié)局較差。

23. 肝活檢可能有助于明確DILI的發(fā)病機(jī)制，例如線粒體毒素非阿尿苷所致的微泡性脂肪變性和肝細(xì)胞壞死。

五、關(guān)于DILI的因果關(guān)系評(píng)估(第24～29條)

24. 目前有三種通用的DILI因果關(guān)系評(píng)估方法(譯者注：RUCAM量表、RECAM量表、結(jié)構(gòu)化專家觀點(diǎn))，各有優(yōu)勢(shì)和局限性。

25. 結(jié)構(gòu)化因果關(guān)系評(píng)估工具(例如RUCAM)整合了用藥劑量、用藥時(shí)長(zhǎng)，以及可疑藥物和伴隨用藥或HDS的使用時(shí)機(jī)，就診時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)特點(diǎn)的評(píng)估，并排除其他原因所致的肝損傷。

26. DILI網(wǎng)絡(luò)(DILIN)開發(fā)的因果關(guān)系半定量專家觀點(diǎn)評(píng)估法在臨床實(shí)踐和前瞻性研究中均可使用，但需要專門的專業(yè)知識(shí)，這限制了它的普及性。

27. 與初版RUCAM量表相比，新版RUCAM量表改善了用戶操作指導(dǎo)，診斷評(píng)估更為全面，但仍保留了價(jià)值尚不明確的年齡、飲酒和妊娠三個(gè)所謂危險(xiǎn)因素。

28. 改良電子化因果關(guān)系評(píng)估量表(RECAM)是一種新開發(fā)的計(jì)算機(jī)化因果關(guān)系評(píng)估工具，可能比RUCAM量表更具可重復(fù)性和可靠性，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

29. 刻意的可疑藥物再激發(fā)在臨床實(shí)踐中很少采用；但如果有這方面的數(shù)據(jù)，則有利于因果關(guān)系評(píng)估。

六、關(guān)于HDS的肝毒性、易感因素和臨床結(jié)局(第30～33條)

30. HDS在全球廣泛應(yīng)用，美國(guó)和其他國(guó)家對(duì)HDS的安全標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于寬松，導(dǎo)致HDS產(chǎn)品的分類標(biāo)簽不準(zhǔn)確、成分摻假和污染成為可能。

31. 膳食補(bǔ)充劑可導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，其臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)表型多樣。

32. 患者的HLA遺傳多態(tài)性和服用HDS時(shí)的狀態(tài)，可導(dǎo)致HDS肝中毒的發(fā)生。

33. HLA-B35:01與綠茶提取物(GTE)所致的白種人群肝毒性和何首烏所致的亞洲人群肝毒性相關(guān)。

七、關(guān)于特異質(zhì)性DILI的自然史、治療和預(yù)后(第34～44條)

34. 絕大多數(shù)成人和兒童患者特異質(zhì)性DILI的表型為急性肝損傷，癥狀可有可無(wú)，通常在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)，80%的患者無(wú)長(zhǎng)期后遺癥。

35. 在注冊(cè)研究中，約10%的特異質(zhì)性DILI患者有發(fā)生不良肝臟結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，包括急性肝衰竭(ALF)、肝移植和發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)死亡。

36. 由于特異質(zhì)性DILI相關(guān)ALF患者的自然存活率較低，僅約25%，因此推薦及早將此類患者轉(zhuǎn)至肝移植中心。

37. 約10%～20%的DILI患者可發(fā)生慢性肝損傷，病程持續(xù)超過(guò)6～12個(gè)月。這種情況更常見于膽汁淤積性DILI患者。

38. 下列DILI患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增高：(1)就診時(shí)膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)較高；(2)血清白蛋白較低；(3)肝活檢顯示有嚴(yán)重的肝組織壞死和纖維化；(4)存在合并癥和原有基礎(chǔ)肝病的患者。

39. 特異質(zhì)性DILI的主要治療措施包括：停用可疑藥物，給予止吐、止癢、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。

40. 對(duì)于住院治療的DILI相關(guān)ALF成人患者，短程靜脈注射N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療可能有效；但不建議NAC用于兒童患者。

41. 具有下列情況的特異質(zhì)性DILI患者接受糖皮質(zhì)激素治療1～3個(gè)月可能有效：有嚴(yán)重超敏反應(yīng)特征，伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)，以及肝活檢顯示有自身免疫特征的患者。然而，由于缺乏對(duì)照臨床研究，糖皮質(zhì)激素的最佳劑量和療程尚不明確。

42. 熊去氧膽酸(UDCA)并非DILI患者確定的治療選擇，但UDCA治療估計(jì)是安全的。

43. 去纖苷(Defibrotide)是一種促纖溶劑，被批準(zhǔn)用于治療成人和兒童造血細(xì)胞移植所致的中至重度肝竇阻塞綜合征(SOS)。

44. 通常應(yīng)當(dāng)避免可疑藥物再激發(fā)，除非可疑藥物對(duì)于嚴(yán)重或威脅生命的原發(fā)疾病而言，預(yù)期治療收益高于繼續(xù)用藥的風(fēng)險(xiǎn)。

八、關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚(APAP)的肝毒性(第45～50條)

45. APAP是一種劑量依賴性肝毒素，若在24 h內(nèi)攝入劑量>4 g，或數(shù)日內(nèi)持續(xù)過(guò)量服用，可致急性中央靜脈周圍肝損傷。

46. APAP過(guò)量是美國(guó)成人ALF的主要原因。

47. APAP肝中毒的診斷基于APAP過(guò)量服用史，單個(gè)時(shí)間點(diǎn)服用后血清APAP水平升高，并排除引起急性肝細(xì)胞損傷的其他原因。

48. 對(duì)單個(gè)時(shí)間點(diǎn)(4 h內(nèi))過(guò)量攝入APAP的患者，均應(yīng)給予洗胃和口服活性炭治療。

49. 在服用過(guò)量APAP后的12 h內(nèi)，靜脈應(yīng)用或口服NAC幾乎可完全阻止肝損傷的發(fā)生；但如果服用APAP后超過(guò)12 h就診，仍建議予NAC治療。

50. APAP相關(guān)ALF的預(yù)后與肝性腦病、凝血功能障礙和酸中毒的程度相關(guān)。

九、關(guān)于臨床實(shí)踐中DILI的早期發(fā)現(xiàn)(第51～60條)

51. 早期發(fā)現(xiàn)DILI的最佳方法是對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，讓患者及時(shí)向醫(yī)師報(bào)告相關(guān)癥狀，同時(shí)對(duì)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)、異煙肼和甲氨蝶呤等高風(fēng)險(xiǎn)藥物的患者進(jìn)行前瞻性臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。

52. 鼓勵(lì)所有醫(yī)務(wù)人員通過(guò)MedWatch系統(tǒng)(https://www.fda.gov/safety/medwatch)自愿向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)報(bào)告疑似DILI案例。

53. 應(yīng)用異煙肼等藥物可觀察到血清肝酶的短暫性升高，繼續(xù)用藥肝酶升高可呈自限性，這可能是由于產(chǎn)生了代謝和免疫適應(yīng)性。

54. US-FDA和LiverTox網(wǎng)站上有關(guān)于肝毒性藥物信息的豐富資源，并為藥物肝毒性的監(jiān)測(cè)提供了詳實(shí)的相關(guān)文件和建議，包括藥物標(biāo)簽和包裝說(shuō)明，這些信息可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)獲取。

55. 根據(jù)現(xiàn)有的背景信息，對(duì)不同藥物肝毒性監(jiān)測(cè)的推薦意見在細(xì)節(jié)上各有不同。通常，應(yīng)具備監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的常識(shí)，和/或咨詢肝病專家。

56. 異煙肼肝毒性監(jiān)測(cè)的推薦意見包括教育患者及時(shí)(向醫(yī)護(hù)人員)報(bào)告新出現(xiàn)的肝炎相關(guān)癥狀。每月一次的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)未見減少臨床上顯著肝損傷的發(fā)生，反而可能導(dǎo)致部分患者過(guò)早中斷抗結(jié)核治療。但許多專業(yè)協(xié)會(huì)建議對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行基線和治療中的生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)。

57. 推薦每年采用無(wú)創(chuàng)性肝臟彈性成像測(cè)定對(duì)某些藥物所致的肝毒性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，這種方法適合對(duì)甲氨蝶呤等易致隱匿性肝纖維化的藥物肝毒性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但不太適用于絕大多數(shù)其他藥物所致DILI的監(jiān)測(cè)。

58. 推薦對(duì)所有應(yīng)用他汀類藥物的患者在治療前進(jìn)行肝臟生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)。但由于這類藥物的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較小(包括原有基礎(chǔ)肝病的患者)，因此不推薦在他汀類藥物的治療過(guò)程中對(duì)其肝毒性進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。

59. 已知存在代償期慢性肝病和肝硬化的患者，如有使用他汀類藥物的臨床指征，則可以而且應(yīng)當(dāng)接受他汀類藥物治療。但失代償期肝硬化患者應(yīng)在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益的前提下進(jìn)行個(gè)性化決策。

60. 腫瘤患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)治療的標(biāo)準(zhǔn)管理過(guò)程包括在給藥前和療程中進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，并根據(jù)肝損傷的嚴(yán)重程度采取一系列步驟來(lái)控制或停止ICIs的使用、加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和給予糖皮質(zhì)激素等治療。

十、關(guān)于DILI的未來(lái)研究方向(第61～64條)

61. 目前所用的血清AST、ALT和ALP等指標(biāo)對(duì)早期診斷DILI既不敏感也不足夠特異。

62. 由于缺乏客觀和可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)確認(rèn)某種藥物就是導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，所以DILI的深入研究受到阻礙。

63. 關(guān)于DILI生物標(biāo)志物的研發(fā)方向，目前主要是致力于開發(fā)能夠改善DILI的診斷和預(yù)后，以及能夠提供對(duì)DILI發(fā)病機(jī)制進(jìn)行認(rèn)識(shí)的生物標(biāo)志物。

64. 全球DILI注冊(cè)研究應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法和流程進(jìn)行臨床和生物樣本的收集及因果關(guān)系的評(píng)估，以便進(jìn)行有關(guān)DILI流行病學(xué)、臨床結(jié)局和治療策略的相關(guān)研究。