江 麗 夏千喜 王道剛

(1 四川省成都市郫都區(qū)婦幼保健院內(nèi)科，成都市 611730，電子郵箱：jiang_li71@163.com；2 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川省成都市 610041)

先天性下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)合成、分泌和/或功能障礙稱為特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)，當(dāng)合并嗅覺喪失或減退時，又稱Kallmann綜合征，約占IHH的50%，部分Kallmann綜合征患者還可伴有其他器官缺陷。Kallmann綜合征女性患病率低，男女患病率比例為5 ∶1[1-2]，一旦女性患病則嚴(yán)重影響青春期發(fā)育和生育能力。目前，有關(guān)Kallmann綜合征婦女妊娠的文獻(xiàn)多為國外個案報告[3-8]，而國內(nèi)幾乎未見詳細(xì)的報告。因此，本文報告1例Kallmann綜合征女性的診斷、治療及妊娠結(jié)局，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對Kallmann綜合征女性患者的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者女性，20歲，因“原發(fā)性閉經(jīng)，伴第二性征未發(fā)育，嗅覺喪失4年”于2014年2月11日就診于北京大學(xué)深圳醫(yī)院生殖內(nèi)分泌門診?；颊咭蛟l(fā)性閉經(jīng)從2010年(16歲時)開始在當(dāng)?shù)乜h級醫(yī)院婦科就診，檢查發(fā)現(xiàn)子宮未發(fā)育，因診療條件有限，未能明確病因，予人工月經(jīng)周期藥物治療1個月(具體藥物不明)，無撤退性出血。此后患者因?qū)W習(xí)、工作等原因未再就診?；颊?0歲后仍無月經(jīng)初潮，遂于2014年2月11日至北京大學(xué)深圳醫(yī)院就診。既往史：否認(rèn)重大疾病史，否認(rèn)類固醇激素等藥物使用史及長期劇烈運(yùn)動史。個人史：其母親孕2產(chǎn)1，患者為足月順產(chǎn)，生后母乳喂養(yǎng)。學(xué)習(xí)成績一般，初中學(xué)歷。家族史：父母非近親婚配，父系和母系家族中無類似病史。入院體格檢查：體溫 36.4℃，心率68次/min，呼吸頻率18次/min，血壓108/68 mmHg，身高145 cm，體重41 kg，無腋毛、陰毛，乳房略有發(fā)育(Tanner 1級)；心、肺、腹部檢查未見異常；外生殖器為女性，幼稚型。門診實(shí)驗室檢查結(jié)果：性激素檢查提示促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)3.01 mIU/mL(參考值范圍：10.87～58.6 mIU/mL)，促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)11.05 mIU/mL(參考值范圍：16.7～113.6 mIU/mL)，雌二醇<20 pg/mL(參考值范圍：20～40 pg/mL)，泌乳素5.33 ng/mL(參考值范圍：2.74～19.61 ng/mL)，孕酮0.16 ng/mL(參考值范圍：<0.78 ng/mL)，睪酮0.12 ng/mL(參考值范圍：0.1～0.75 ng/mL)。甲狀腺功能檢查提示游離三碘甲狀腺原氨酸4.02 pmol/L(參考值范圍：2.30～6.30 pmo/L)，游離四碘甲狀腺原氨酸18.56 pmol/L(參考值范圍：10.30～24.50 pmo/L)，超敏促甲狀腺素2.296 mIU/L(參考值范圍：0.4～4.5 mIU/L)?？箍娎帐瞎芗に?.77 ng/mL(參考值范圍：0.24～11.78 ng/mL)。血常規(guī)檢查提示紅細(xì)胞計數(shù)4.28×1012/L(參考值范圍：3.5～9.5×1012/L)，血紅蛋白100 g/L(參考值范圍：115～150 g/L)，平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)81.1 fL(參考值范圍：82.0～100.0 fL)，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)23.4 pg(參考值范圍：27～34 pg)，血清鐵蛋白78.4 ng/mL(參考值范圍：>20.0 ng/mL)。其他生化檢查如肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、血脂、凝血功能等檢查均未見異常。染色體檢查提示46,XX。乳腺超聲檢查提示雙側(cè)乳腺呈增生樣改變。子宮附件超聲檢查提示子宮切面大小為17 mm×18 mm×10 mm，宮體和宮頸之比接近1(考慮幼稚子宮)，雙側(cè)卵巢顯示不清。 上腹部、泌尿系超聲未見異常。垂體MRI檢測未見異常。右側(cè)腕關(guān)節(jié)X線片顯示右側(cè)掌指骨及尺橈骨遠(yuǎn)端骨骺未完全閉合。骨密度檢查提示第1～4腰椎骨質(zhì)疏松，左側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子骨質(zhì)疏松。初步診斷為Kallmann綜合征。于2014年3月21日開始給予性激素替代治療：替勃龍(南京歐加龍制藥，國藥準(zhǔn)字H20051085)口服(2.5 mg/次，2次/d)以及碳酸鈣D3片(惠氏制藥，國藥準(zhǔn)字H10950029)口服(0.5 g/次，2次/d)。長期服用以上藥物，約半年復(fù)診1次。

2014年10月1日門診復(fù)診時，患者身高146 cm，體重43 kg，乳房較前略有發(fā)育，仍無腋毛、陰毛。性激素檢查提示LH 1.711 mIU/mL，F(xiàn)SH 3.86 mIU/mL，雌二醇<20 pg/mL，泌乳素12.96 ng/mL，孕酮0.35 ng/mL，睪酮0.04 ng/mL。2015年3月17日復(fù)查子宮附件彩超提示子宮較小，考慮幼稚子宮，不除外鞍狀子宮(子宮切面大小為35 mm×30 mm×17 mm)，形態(tài)尚正常，內(nèi)膜呈“Y”形柱狀，厚約4.9 mm；右側(cè)卵巢大小約20 mm×12 mm，左側(cè)卵巢大小約20 mm×11 mm，內(nèi)均未見明確卵泡。2015年9月22日門診復(fù)診時，患者身高150 cm，體重44 kg，乳房略有發(fā)育，仍無腋毛、陰毛。復(fù)查子宮附件彩超提示子宮發(fā)育異常，擬診不全縱隔子宮，子宮及雙側(cè)卵巢偏小。因患者希望月經(jīng)來潮，給予人工月經(jīng)周期治療：戊酸雌二醇片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20130009)口服，1 mg/次，2次/d，連續(xù)服用21 d；地屈孕酮(荷蘭Abbott Biologicals B.V.，批號：H20130110)口服，10 mg/次，2次/d，連續(xù)服用10 d；繼續(xù)服用碳酸鈣D3片(劑量、用法同前)?；颊唛L期服用上述藥物維持月經(jīng)周期。

患者于2015年10月結(jié)婚，婚后一直未避孕，未能自然受孕。2017年7月25日復(fù)查經(jīng)陰道子宮附件彩超提示不全縱隔子宮(子宮切面大小為31 mm×35 mm×17 mm)，子宮內(nèi)膜纖細(xì)，右側(cè)卵巢大小約16 mm×10 mm，內(nèi)見1～2個卵泡，較大卵泡大小約6 mm×4 mm，左側(cè)卵巢大小約18 mm×11 mm，內(nèi)見1～2個卵泡，較大卵泡大小約8 mm×6 mm。因患者有生育要求，2017年8月開始接受促排卵治療。促排卵治療方案：人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，hMG；麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10940097)肌內(nèi)注射，150 IU/d，6～8 d，每3 d復(fù)查1次超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑大于18 mm，立即給予肌內(nèi)注射1次人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG；上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033378)10 000 IU，并指導(dǎo)同房。2017年8月至2018年2月，患者共接受促排卵治療5次?；颊吣┐卧陆?jīng)時間為2018年3月7日，2018年3月12日開始注射用尿促性腺激素(廠家：煙臺東誠北方制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20033109)75 IU/d，使用6～8 d，每3 d復(fù)查1次彩超監(jiān)測排卵。2018年3月18日彩超提示不全縱隔子宮，子宮內(nèi)膜厚約0.7 cm，右側(cè)卵巢大小約1.2 cm×1.1 cm，可見2～3個卵泡，較大者約20 mm×20 mm，左側(cè)卵巢大小約2.0 cm×1.5 cm，可見2～3個卵泡，較大者約8 mm×7 mm。于2018年3月18日晚予肌內(nèi)注射hCG 10 000 IU，并指導(dǎo)同房。2周后查血hCG升高，明確妊娠。

2018年5月29日(孕12周)來我院產(chǎn)科門診建卡產(chǎn)檢。血常規(guī)檢查提示紅細(xì)胞計數(shù)3.94×1012/L，血紅蛋白98 g/L，MCH 24.8 pg，MCV 77.9 fL；血清鐵蛋白93.7 ng/mL。地中海貧血基因檢測提示無缺失型和非缺失型α/β地中海貧血基因突變。2018年9月5日(孕26周)OGTT提示0 h、1 h、2 h血糖分別為4.02 mmol/L、8.91 mmol/L、9.79 mmol/L，診斷為妊娠糖尿病，經(jīng)飲食控制、運(yùn)動后血糖可達(dá)妊娠糖尿病血糖控制標(biāo)準(zhǔn)[9]。孕32周后患者出現(xiàn)明顯多飲(每日飲水12 000～15 000 mL)、多尿、夜尿增多，無多食、消瘦等，查血糖、電解質(zhì)、尿比重等未見異常。2018年11月23日(孕37+3周)因“全身皮膚瘙癢半月”入住我院產(chǎn)科。入院時身高150 cm，體重62 kg。輔助檢查：血常規(guī)檢查提示紅細(xì)胞計數(shù)3.58×1012/L，血紅蛋白88 g/L，MCH 24.6 pg，MCV 82.2 fL；血清鐵蛋白63.6 ng/mL。腎功能檢查提示血清尿素氮4.79 mmol/L(參考值范圍：1.43～7.14 mmol/L)，肌酐101.8 μmol/L(參考值范圍：19.8～87.1 μmol/L)。尿pH值6.0，尿比重1.01。肝功能提示ALT 31 U/L(參考值范圍：7～40 U/L)，AST 28 U/L(參考值范圍：13～35 U/L)，堿性磷酸酶315 U/L(參考值范圍：35～100 U/L)，膽汁酸22.7 μmol/L(參考值范圍：0～10 U/L)，診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積，給予熊去氧膽酸膠囊(德國Dr.Falk Pharma GmbH，批號：H20181059)口服，0.25 g/次，2次/d。2018年11月30日(孕38+3周)剖宮產(chǎn)一重2 780 g女嬰，女嬰外觀無畸形，身長48 cm，出生后1 min、5 min、10 min Apgar評分分別為9分、10分、10分。術(shù)中可見子宮外觀呈馬鞍狀，宮底部見3.0 cm×4.0 cm不全子宮縱隔，雙側(cè)卵巢偏小，大小約1.0 cm×1.0 cm。2018年12月3日(術(shù)后3 d)復(fù)查性激素提示LH 0.46 mIU/mL，F(xiàn)SH 0.07 mIU/mL，雌二醇>1 000 pg/mL，泌乳素>200 ng/mL，孕酮>40 ng/mL，睪酮1.81 ng/mL。肝腎功能未見異常，甲狀腺功能檢查提示游離三碘甲狀腺原氨酸3.99 pmol/L(參考值范圍：3.07～5.28 pmo/L)，游離四碘甲狀腺原氨酸8.37 pmol/L(參考值范圍：5.92～10.81 pmo/L)，超敏促甲狀腺素4.36 mIU/L(參考值范圍：0.44～5.14 mIU/L)?；颊弋a(chǎn)后約3 d多飲、多尿癥狀消失，產(chǎn)后6周復(fù)查OGTT未見異常，母乳喂養(yǎng)至產(chǎn)后6個月。

2 討 論

Kallmann綜合征呈家族性或散發(fā)性發(fā)病，是由于先天性GnRH缺乏造成青春期下丘腦-垂體-性腺軸未能激活而表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育和(或)不能生育，常合并有嗅覺喪失或減退及其他各種畸形[1]。Kallmann綜合征是基因突變性疾病，致病基因繁多，但患者的臨床表現(xiàn)與基因突變部位之間并非簡單的對應(yīng)關(guān)系，在同一家系中，甚至同卵雙胎中，其性腺功能減退和嗅覺異常的程度可能不同，治療效果也可能有差異[10-13]。該病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、B超或MRI等影像學(xué)檢查以及內(nèi)分泌檢查。本文報告的女性患者20歲仍無月經(jīng)初潮，伴第二性征未發(fā)育，嗅覺喪失，染色體核型未見異常(46，XX)，激素水平檢測雌二醇、LH、FSH均低于正常水平，垂體分泌的其他激素如甲狀腺激素、泌乳素水平未見異常，垂體MRI檢測亦未見異常，右側(cè)腕關(guān)節(jié)X線片提示骨齡落后，故診斷為Kallmann綜合征。

Kallmann綜合征的治療需根據(jù)不同的年齡階段和生育要求采取不同的措施，治療目的是促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育，恢復(fù)生育能力，提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松。女性Kallmann綜合征最初的治療目的為模擬正常青春期發(fā)育過程，給予雌激素治療，以促進(jìn)性器官和第二性征的發(fā)育。待卵巢、子宮發(fā)育達(dá)到或接近成年女性時，加用孕激素建立月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜。同時，考慮到低雌激素水平可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等，建議常規(guī)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。Tang等[3]的研究結(jié)果顯示，雌激素促進(jìn)子宮、卵巢發(fā)育的關(guān)鍵在最初3年，子宮大小和內(nèi)膜厚度會逐漸增加，3年后則無明顯變化。但Kallmann綜合征女性由于青春期下丘腦-垂體-性腺軸未能激活，卵巢、子宮錯過了最佳發(fā)育時間，以及雌孕激素受體可能較正常青春期發(fā)育女性減少或敏感性降低，即使給予較長時間的雌激素治療，卵巢、子宮的發(fā)育仍會受影響，例如本例患者接受性激素替代治療3年余，隨訪婦科超聲提示雖卵巢、子宮逐漸發(fā)育，但最終卵巢偏小，有縱隔子宮。此外還有研究報告Kallmann綜合征女性存在雙角子宮[14]。

Kallmann綜合征女性由于促性腺激素水平低，不能形成成熟卵泡和自發(fā)性排卵，導(dǎo)致自然受孕困難。目前hCG、hMG、高純度重組人LH、高純度重組人FSH以及脈沖式GnRH等均可用于Kallmann綜合征女性的促排卵治療，可誘發(fā)卵泡成熟和促進(jìn)排卵，使其獲得受孕機(jī)會[3,5-7,14-15]。研究顯示，hMG+hCG用于Kallmann綜合征婦女的促排卵治療，6個周期后累計受孕率可達(dá)72%[16]，本例患者采用同樣的促排卵治療方案，5個治療周期后自然受孕。另有文獻(xiàn)報告，睪酮也可增加Kallmann綜合征女性的受孕概率[17]。Kallmann綜合征女性的受孕方式可以用促排卵自然受孕和胚胎移植[4-8,14,18]。

Kallmann綜合征孕婦常見的合并癥有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠高血壓、妊娠糖尿病等[4-6]，但未見合并地中海貧血的報告。本文報告的這例Kallmann綜合征孕婦同時合并妊娠期糖尿病和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積。此外，該患者孕前和孕期貧血，MCV、MCH降低，表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，而反復(fù)血清鐵蛋白檢查未見異常，地中海貧血基因檢測排除了缺失型和非缺失型α和β地貧基因突變。考慮到Kallmann綜合征與地中海貧血均是基因缺陷性疾病，故不能排除Kallmann綜合征孕婦合并的小細(xì)胞低色素性貧血，是由除了缺失型和非缺失型α和β地貧基因突變以外的其他少見地中海貧血基因突變引起的可能。

Kallmann綜合征孕婦可以自然分娩[18]，但從孕期合并癥、并發(fā)癥以及母嬰安全的角度出發(fā)，多數(shù)Kallmann綜合征孕婦選擇剖宮產(chǎn)[4-8,14,18]。本文的Kallmann綜合征婦女由于合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積而選擇剖宮產(chǎn)。Kallmann綜合征婦女產(chǎn)后泌乳素水平正常，可正常哺乳[4,6,18]，本病例產(chǎn)后泌乳素水平高，母乳喂養(yǎng)至產(chǎn)后6個月。

總之，Kallmann綜合征是一種少見病，主要影響女性第二性征發(fā)育和生育能力，但通過雌激素替代治療可獲得第二性征發(fā)育，有生育要求的婦女可通過多種方式促進(jìn)卵泡成熟和排卵而獲得受孕機(jī)會。Kallmann綜合征孕婦在孕期合并癥、分娩方式、產(chǎn)后哺乳等方面都與正常女性無明顯差別。