楊 藝 陳全景 張斌強

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院1 兒科，2 實驗中心，湖北省十堰市 442008，電子郵箱：1005374729@qq.com)

【提要】 抽動障礙是兒童較為常見的一種神經(jīng)精神障礙，主要表現(xiàn)為皺眉、眨眼、聳肩等短暫的運動障礙，也可表現(xiàn)為清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等發(fā)聲障礙。抽動障礙的病理生理變化主要包括大腦特定回路異常及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)被破壞，目前考慮其與基因遺傳、疲勞或感染引起的自身免疫功能失調(diào)、心理因素、環(huán)境因素、圍生期異常、微量元素失衡以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等多種因素共同作用有關(guān)。微量元素在維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能中起著重要作用，微量元素的失衡與抽動障礙的發(fā)病密切相關(guān)，因此成為近年來抽動障礙研究的熱點。本文就微量元素與抽動障礙關(guān)系的研究進展進行綜述。

抽動障礙是單一或多部位肌肉以突發(fā)、快速、不自主、重復(fù)、非節(jié)律的運動抽動或發(fā)聲抽動為特征的慢性神經(jīng)精神障礙。其患病率為0.1%～1%，多發(fā)生在學(xué)齡前及學(xué)齡兒童(5～10歲居多)，男女患病比例約為4 ∶1[1]。抽動障礙以一種或多種抽動為主要表現(xiàn)形式，持續(xù)時間通常超過1年，具有波動性，可隨著年齡的增長而改善[2]。在臨床上，該病以短暫性抽動障礙最常見，主要表現(xiàn)為皺眉、眨眼、聳肩等短暫的運動障礙，也可表現(xiàn)為清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等發(fā)聲障礙。抽動障礙的病因尚未明確，目前考慮與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、自身免疫、心理及環(huán)境等多種因素有關(guān)[3]。

微量元素是人體生命不可或缺的元素，對于體格生長、智力發(fā)育處于高峰期兒童的生長發(fā)育、智力水平及免疫功能尤為關(guān)鍵，同時其在維持機體神經(jīng)系統(tǒng)正常功能中也起著重要作用。抽動障礙是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的神經(jīng)精神障礙，微量元素失衡在該病的發(fā)生中也發(fā)揮一定作用[4]。本文通過總結(jié)國內(nèi)外研究結(jié)果，就微量元素與抽動障礙的關(guān)系展開綜述。

1 抽動障礙的病因及病理生理機制

抽動障礙的病因與多種因素相關(guān)，目前未完全明確，考慮與基因遺傳、疲勞或感染引起的自身免疫功能失調(diào)、心理因素、環(huán)境因素、圍生期異常、微量元素失衡以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等多方面相關(guān)[3,5-9]，但任何單一因素尚不能完全解釋抽動障礙的發(fā)生，其可能是以上多種因素相互作用的結(jié)果。

抽動障礙的病理生理機制尚未完全清楚，目前公認的病理生理改變是大腦特定回路異常及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)被破壞?；坠?jié)相關(guān)的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路異常在抽動障礙中起關(guān)鍵作用，該回路包括聯(lián)系回路、運動回路及邊緣回路。聯(lián)系回路由兩個部分組成，第一部分是連接大腦背外側(cè)Brodmann 9區(qū)和10區(qū)與尾狀體背外的回路，主要與執(zhí)行力的靈活性、組織性，以及運動的順序及目標導(dǎo)向行為相關(guān)；第二部分是連接前額葉皮質(zhì)和腹內(nèi)側(cè)尾狀核的回路，與抽動障礙的強迫行為、人格改變等相關(guān)。運動回路被認為是抽動產(chǎn)生的部位，位于輔助運動區(qū)和運動前皮質(zhì)，與習(xí)慣性行為有關(guān)。邊緣回路位于前扣帶回并投射到腹側(cè)紋狀體，腹側(cè)紋狀體接受來自海馬、杏仁核、內(nèi)嗅區(qū)和嗅周皮質(zhì)等的信號，能夠整合情緒動機及注意力等信息[10]。以上任何一個回路甚至一個信號異常都會導(dǎo)致異常信息傳遞到初級運動皮質(zhì)并導(dǎo)致抽動[2]。

另外，抽動障礙還可能與多種神經(jīng)遞質(zhì)的失衡相關(guān)，其中紋狀體中多巴胺釋放過多或多巴胺受體處于超敏狀態(tài)被認為是抽動障礙發(fā)生的關(guān)鍵[2]。有研究顯示，抽動障礙與多巴胺傳遞異常相關(guān)，包括受體傳遞過程中突觸前和突觸后異?；虼碳ふT發(fā)的突觸內(nèi)多巴胺異常[11]。除多巴胺外，谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿及去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)也參與皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路的信息傳遞[10]。其中多巴胺、腎上腺素的去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對精神、情緒及應(yīng)激等生理活動影響較大，對神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的調(diào)節(jié)作用。谷氨酸、γ-氨基丁酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與腦的發(fā)育成熟相關(guān)，興奮性氨基酸過度活化可損害神經(jīng)細胞從而導(dǎo)致抽動癥狀，興奮性-抑制性氨基酸水平失衡也是導(dǎo)致抽動障礙發(fā)生的原因之一[12]?？梢姵閯诱系K的發(fā)生是多種神經(jīng)遞質(zhì)共同作用的結(jié)果。

2 微量元素與抽動障礙的關(guān)系

微量元素在人體內(nèi)的含量雖不足萬分之一，但卻是生命活動中不可或缺的元素，參與體內(nèi)細胞組成、核酸代謝、蛋白質(zhì)-氨基酸代謝、骨骼骨化及激素合成等。尤其是對于生長發(fā)育處于高峰的兒童，微量元素過多或過少都會直接影響其智力水平、生長發(fā)育、體質(zhì)水平及免疫功能[13]。抽動障礙除了與基因遺傳、感染、免疫及圍生期等因素相關(guān)外，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能相關(guān)，而神經(jīng)系統(tǒng)又受到鉛、鎘及氯等微量元素的影響，外周血中微量元素過量或缺乏都會使腦和脊髓內(nèi)微量元素分布失衡，從而導(dǎo)致神經(jīng)行為異常[14]。

2.1 鋅元素 鋅是人體生長發(fā)育中不可缺少的微量元素，可參與核糖核酸、脫氧核糖核酸、蛋白質(zhì)的合成，是300多種酶的關(guān)鍵成分。兒童體內(nèi)鋅缺乏可導(dǎo)致消化功能減退、免疫功能降低、生長發(fā)育落后以及智力發(fā)育延遲等[15]。多個研究表明抽動障礙兒童體內(nèi)鋅含量都低于正常兒童，且隨著抽動程度的加重，鋅含量降低更明顯[4,9]。鋅與多巴胺的合成和功能密切相關(guān):(1) 鋅是體內(nèi)蛋白質(zhì)、氨基酸及脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)代謝所需酶的必須輔助因子，這些營養(yǎng)物質(zhì)代謝對維持大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育和功能至關(guān)重要。大腦黑質(zhì)中鋅含量較高，鋅缺乏可影響大腦黑質(zhì)的功能，而黑質(zhì)與腦內(nèi)多巴胺合成密切相關(guān)[9,14]。(2)鋅有助于體內(nèi)褪黑素的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，而褪黑素有助于調(diào)節(jié)多巴胺的功能[9,16]。(3)鋅還可調(diào)節(jié)、結(jié)合多巴胺轉(zhuǎn)運體[17]。由此可見，鋅缺乏可能通過引起神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的失衡從而參與抽動障礙的發(fā)生。此外，鋅缺乏還可能通過以下途徑促進抽動障礙的發(fā)生：鋅缺乏引起體內(nèi)DNA及RNA聚合酶等含鋅酶的缺乏，從而使神經(jīng)元內(nèi)DNA及RNA含量減少，影響細胞增殖分裂，引起神經(jīng)末梢發(fā)育不良，影響神經(jīng)傳遞[14]；鋅缺乏還可使體內(nèi)去甲腎上腺素合成增加，使得患兒活動增加[18]。

2.2 鐵元素 鐵元素是人體不可缺少的微量元素之一，可參與肌紅蛋白、血紅蛋白及細胞色素氧化酶等的合成。體內(nèi)鐵元素缺乏不僅可導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)紊亂、氧的運輸或儲存障礙、缺鐵性貧血及免疫機制紊亂等[19]，還可能影響兒童的認知、運動以及社會功能。有研究顯示，抽動障礙兒童體內(nèi)鐵元素含量低于正常兒童，且隨著抽動障礙的加重，鐵含量也隨之降低[4,9]。鐵缺乏與抽動障礙的病理生理變化密切相關(guān)：(1)鐵是酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶[20]。(2)鐵缺乏可使腦內(nèi)多巴胺密度降低，從而使多巴胺能系統(tǒng)的功能降低[9]；鐵缺乏還可引起多巴胺轉(zhuǎn)運體的活性降低，而該轉(zhuǎn)運體活性降低會負反饋地使細胞外多巴胺增加而致紋狀體多巴胺受體減少[21]。(3)鐵缺乏可導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)功能障礙。(4)鐵元素可影響γ-氨基丁酸等抑制性氨基酸的水平，而基底神經(jīng)節(jié)中紋狀體內(nèi)谷氨酸和γ-氨基丁酸平衡的破壞會導(dǎo)致抽動行為[10,17,22]，這可能與基底神經(jīng)節(jié)中鐵濃度的降低有關(guān)。(5)有影像資料表明，抽動障礙患兒丘腦中的鐵含量低于正常兒童，而丘腦是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路的重要組成部分，該回路異常與抽動障礙引起的情緒注意力不集中等有關(guān)，故鐵水平降低可能是導(dǎo)致抽動障礙的潛在原因[10,23]。

2.3 鉛元素 鉛是一種重金屬元素，其含量無論多或少都可對神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷[24]。鉛可蓄積在與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)的海馬區(qū)，繼而損害腦細胞，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂、行為異常、智力下降甚至危及生命。有研究顯示抽動障礙兒童體內(nèi)血鉛含量高于正常兒童，且隨著抽動障礙程度的加重血鉛含量逐漸增高[4]。鉛與抽動障礙的發(fā)生密切相關(guān):(1)血鉛進入大腦可干擾中樞神經(jīng)遞質(zhì)如兒茶酚胺及乙酰膽堿等代謝，抑制突觸傳導(dǎo)，打破興奮性-抑制性神經(jīng)遞質(zhì)平衡，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常興奮從而導(dǎo)致抽動癥狀[4]。(2)鉛還可破壞腦細胞膜的完整性，抑制神經(jīng)系統(tǒng)酶的活性，從而干擾神經(jīng)系統(tǒng)的電活動造成神經(jīng)行為異常[24]。(3)鉛可影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和發(fā)育，使得運動神經(jīng)的傳導(dǎo)減慢，精細運動協(xié)調(diào)功能減退，從而導(dǎo)致兒童行為異常等[14,18,24]。

2.4 銅元素 銅元素是人體必需的微量元素之一，其在體內(nèi)除了構(gòu)成銅藍蛋白、維持正常造血以及促進結(jié)締組織形成外，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用[14]。銅在體內(nèi)可參與兒茶酚胺的代謝，抑制去甲腎上腺素的合成和神經(jīng)鍵的代謝[14]。銅缺乏可導(dǎo)致腦組織萎縮、神經(jīng)細胞減少、白質(zhì)和灰質(zhì)變性，從而引起精神發(fā)育異常及運動障礙等[25]。但當(dāng)腦內(nèi)銅含量過多時亦會出現(xiàn)注意力不集中、記憶力減退等[14]。同時，銅又是體內(nèi)單胺氧化酶等多種酶的輔基，當(dāng)銅缺乏時會影響多種酶的活性，使酶的氧化磷酸化受阻，機體能量代謝障礙，從而導(dǎo)致抽動等多種神經(jīng)癥狀[15]。但過量的銅可能與銅介導(dǎo)的神經(jīng)毒性銅-多巴胺受體復(fù)合物有關(guān)，該復(fù)合物可使多巴胺氧化，并與抑郁癥和其他精神問題如精神分裂癥、學(xué)習(xí)障礙、多動癥等有關(guān)[26]。由此可見，體內(nèi)銅含量失衡(過少或過量)與抽動障礙的發(fā)生密切相關(guān)。

3 微量元素與抽動障礙預(yù)后的關(guān)系

隨著年齡增長大腦逐漸發(fā)育完善，抽動障礙兒童的發(fā)作次數(shù)可減少或消失，大多數(shù)患兒的預(yù)后相對較好，在成年后可勝任其從事的工作[27]，但約有30%兒童存在預(yù)后不良[28]。抽動障礙患兒預(yù)后與抽動嚴重程度相關(guān)，當(dāng)癥狀輕微時社交及學(xué)習(xí)能力不受影響，不依賴藥物可自愈；但癥狀嚴重時不僅需要常規(guī)服用藥物，還需結(jié)合其他治療。有研究顯示，給予補充微量元素如鋅、鐵及適宜維生素，糾正其不良飲食習(xí)慣后，可改善抽動障礙兒童的預(yù)后，降低感染風(fēng)險，提高免疫力[29]。但目前國內(nèi)外有關(guān)補充微量元素對抽動障礙患兒預(yù)后影響的研究報告相對較少，還有待進一步隨訪觀察。

4 總 結(jié)

抽動障礙作為一種心理行為疾病，不僅影響兒童的行為及心理，還會加重家庭及社會的負擔(dān)，因此，緩解抽動障礙患兒癥狀、減少其發(fā)作次數(shù)十分重要。抽動障礙的發(fā)生或進展與鋅、鐵等元素降低，鉛元素升高，銅含量失衡相關(guān)?？赏ㄟ^補充鋅和鐵，避免鉛元素暴露，來減少或預(yù)防患兒抽動障礙的發(fā)作，以提高其生活質(zhì)量。然而，自1885年以來，對抽動障礙的認識和研究已經(jīng)有130多年的歷史，但抽動的病因及病理生理機制仍未完全明確[30]，未來仍需要進一步研究探索，以早期識別及盡早治療，從而減少抽動障礙對患兒生活學(xué)習(xí)及心理造成的影響。