劉志東 安彩紅 昌月德

手術(shù)部位感染是骨科擇期手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,尤其對(duì)于關(guān)節(jié)置換術(shù)或脊柱內(nèi)固定術(shù)更是災(zāi)難性的后果,將嚴(yán)重影響患者的術(shù)后康復(fù)［1］。人工關(guān)節(jié)感染關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染率為0.5%～2.0%［2］。術(shù)后早期發(fā)生的感染常為圍術(shù)期傷口污染,最常見(jiàn)的病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌(金葡菌),其他有銅綠假單胞菌、痤瘡丙酸桿菌等。關(guān)節(jié)置換術(shù)3 個(gè)月后發(fā)病者常系血源性感染,金葡菌、鏈球菌屬、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌為最常見(jiàn)病原菌,重要的危險(xiǎn)因素為關(guān)節(jié)成形術(shù),術(shù)后發(fā)生感染者占5%～10%［3］。其他危險(xiǎn)因素有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、免疫抑制劑治療。應(yīng)及時(shí)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔鏡檢查并留取標(biāo)本,獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果后給予抗菌治療：人工關(guān)節(jié)感染的清創(chuàng)及長(zhǎng)程抗菌藥物抑制對(duì)鏈球菌和凝固酶陰性葡萄球菌清除率較高,而對(duì)金葡菌清除率較低。人工關(guān)節(jié)相關(guān)性感染最基本的處理方法為去除裝置、廣泛清創(chuàng)及晚期替換關(guān)節(jié)成形術(shù)［4］。

1 病例資料

患者,男,54 歲,腰痛伴左下肢放射痛1 周。1 周前患者開(kāi)始無(wú)明顯原因及誘因地出現(xiàn)腰痛,伴左下肢放射痛,疼痛自左臀部向左大腿后側(cè)、左小腿外側(cè)、左足踝部放射,站立行走困難,無(wú)法坐立。無(wú)低熱盜汗,無(wú)雙手麻木無(wú)力,無(wú)行走踏棉感。曾口服鎮(zhèn)痛藥物(具體不詳),效果不佳。影響睡眠及日常工作。來(lái)本院門(mén)診就診,門(mén)診以“腰椎間盤(pán)突出癥”收入院。自患病以來(lái)患者精神食欲欠佳,睡眠欠佳,大小便未見(jiàn)異常,體重?zé)o明顯減輕。

既往史：糖尿病史,血糖控制不佳,未經(jīng)正規(guī)治療。

手術(shù)情況：患者因“腰椎間盤(pán)突出癥(L4～5)”于12 月10 日15:30 在全身麻醉(全麻)下行通道下經(jīng)椎間孔入路椎間融合術(shù)(MIS-TLIF)。手術(shù)順利,麻醉滿意,術(shù)中出血約200 ml,術(shù)后安返病房,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)解讀(NNIS)評(píng)分1 分,術(shù)后體溫(T)36.8℃,脈搏(P)78 次/min,呼吸(R)20 次/min,血壓(BP)120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),因椎管內(nèi)手術(shù),留置內(nèi)固定物,術(shù)后給予抗菌藥物預(yù)防感染治療,予以脫水及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物治療,取出髓核組織送病理,將術(shù)中情況告知患者及家屬,術(shù)后注意切口引流情況及下肢感覺(jué)肌力變化。

病情變化：12 月16 日患者一般情況可,述左臀部及左下肢偶發(fā)性疼痛加重,查體：T 36.8℃,中年男性,查體合作。腰部敷料無(wú)明顯滲出,換藥見(jiàn)切口無(wú)明顯紅腫及滲出,左下肢直腿抬高試驗(yàn)(-),左側(cè)伸膝肌力5 級(jí),脛前肌肌力4 級(jí),踇背伸肌力3 級(jí)。

12 月29 日：于10 d 前拆線出院。患者在家繼續(xù)臥床,口服甲鈷胺治療,進(jìn)行腰背肌功能鍛煉。3 d 前無(wú)明顯病因及誘因出現(xiàn)體溫升高,伴頭痛,后來(lái)院就診,相關(guān)檢查示“白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.39×109/L,C 反應(yīng)蛋白263.11 mg/L,血沉107 mm/h”,門(mén)診以“感染原因待查”收入院擬進(jìn)一步治療?；颊咦允中g(shù)后神志清,精神好,飲食及睡眠正常,大小便正常。T 37.7 ℃,P 82 次/min,R 18 次/min,BP 150/100 mm Hg。

1 月2 日：查體：體溫不高,血壓平穩(wěn),雙肺呼吸音清,無(wú)干濕性啰音。腹平軟,無(wú)壓痛及反跳痛,無(wú)移動(dòng)性濁音。左下肢放射痛明顯,雙下肢肌力正常?；颊呷朐簷z查結(jié)果示：血沉113.00 mm/h,C 反應(yīng)蛋白351.82 mg/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù) 18.32×109/L。繼續(xù)給予抗感染治療。

1月7日：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.30×109/L,血沉116.00 mm/h。副主任醫(yī)師查房分析：患者目前仍低熱,白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高,考慮仍有感染灶,繼續(xù)給予靜脈滴注(靜滴)抗生素控制感染。

1 月12 日：18:20 在全麻下行經(jīng)清創(chuàng)探查,置管引流術(shù)。術(shù)中診斷：腰椎術(shù)后感染。原手術(shù)切口切開(kāi)探查見(jiàn)椎弓根釘棒處膿性分泌物及膿苔,周?chē)M織炎性水腫,有炎性肉芽組織增生。

1 月15 日：查體：T 37.2℃,雙肺呼吸音清,無(wú)干濕性啰音。腹平軟,無(wú)壓痛及反跳痛,無(wú)移動(dòng)性濁音。今日換藥,見(jiàn)手術(shù)切口處無(wú)明顯紅腫及滲出,局部皮溫不高。

1 月26 日：患者目前一般情況平穩(wěn),間斷發(fā)熱。建議給予發(fā)熱時(shí)抽取血培養(yǎng),膿液培養(yǎng),

2 月3 日：患者復(fù)查血常規(guī)及血生化檢查均未見(jiàn)明顯異常。拔除引流管及沖洗管后患者體溫波動(dòng),最高時(shí)達(dá)38.3℃.

2 月16 日：患者目前體溫仍有波動(dòng),血糖控制良好。復(fù)查血常規(guī)及血生化檢查結(jié)果較前無(wú)明顯變化。1 d 前腰椎磁共振成像(MRI)檢查示：L4～5椎間隙內(nèi)高信號(hào)影,L4～5椎體內(nèi)高信號(hào),S1右后方椎管內(nèi)可見(jiàn)高信號(hào),考慮存在椎間隙感染、椎體感染及椎管內(nèi)膿腫形成,手術(shù)區(qū)膿腫完全吸收。臨床藥師參與全院會(huì)診大討論,考慮陽(yáng)性菌感染不除外,建議應(yīng)用萬(wàn)古霉素2 g,q.8 h.,增加該藥的使用頻次,考慮患者萬(wàn)古霉素濃度未到達(dá)治療有效濃度。

3 月4 日：患者“腰椎術(shù)后20 d,發(fā)熱伴頭痛3 d”入院,考慮腰椎術(shù)后感染,先后給予頭孢吡肟、鹽酸左氧氟沙星、萬(wàn)古霉素抗感染治療,后行手術(shù)清創(chuàng)引流術(shù),術(shù)后給予持續(xù)沖洗。目前患者腰部疼痛緩解,體溫正常,血糖控制良好。腰椎磁共振提示膿腫范圍縮小。

3月28日：患者病情穩(wěn)定,自訴腰背部無(wú)明顯疼痛,體溫及血糖控制良好,飲食、睡眠可。查體：神志清,精神好,腰背部無(wú)明顯疼痛,四肢感覺(jué)、肌力正常。主治醫(yī)師查房,囑再次復(fù)查血細(xì)胞分析、肝腎功、血沉、C 反應(yīng)蛋白等指標(biāo)。

4 月5 日：與患者溝通后,患者出院,出院后隨診半年以來(lái)患者未再出現(xiàn)不適。患者多次來(lái)醫(yī)院復(fù)查相關(guān)指標(biāo)未再出現(xiàn)異常。

患者應(yīng)用抗菌藥物情況見(jiàn)表1,患者各項(xiàng)炎癥指標(biāo)變化見(jiàn)表2。

表1 患者應(yīng)用抗菌藥物情況

表2 患者各項(xiàng)炎癥指標(biāo)變化情況

2 討論

患者應(yīng)用抗菌藥物情況可以看出患者手術(shù)時(shí)應(yīng)用頭孢唑林鈉預(yù)防手術(shù)感染,患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱,先后應(yīng)用頭孢吡肟聯(lián)合左氧氟沙星注射液,哌拉西林舒巴坦聯(lián)合氟康唑注射液,萬(wàn)古霉素、莫西沙星注射液,最后病情穩(wěn)定后口服利福平聯(lián)合頭孢地尼替代療法治療,臨床藥師與臨床醫(yī)生多次參與治療方案討論,患者反復(fù)發(fā)熱,發(fā)熱時(shí)間一般出現(xiàn)在下午且以低熱為主,偶爾出現(xiàn)高熱,經(jīng)過(guò)與上級(jí)醫(yī)院溝通主要考慮患者陽(yáng)性菌感染為主,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的可能性較大,前期應(yīng)用萬(wàn)古霉素患者體溫有所好轉(zhuǎn),建議增加該藥的使用頻次,更換治療方案后患者病情平穩(wěn),未再出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象,后許觀口服藥物,患者治愈出院。

從患者各項(xiàng)炎癥指標(biāo)和體溫變化可以看出,患者從一開(kāi)始炎癥指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,經(jīng)過(guò)抗菌藥物治療后先下降然后出現(xiàn)反復(fù),體溫從發(fā)熱到體溫正常后出現(xiàn)反復(fù),萬(wàn)古霉素改用頻次后,患者體溫和各項(xiàng)炎癥指標(biāo)回歸正常,抗菌藥物治療方案有效。

治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)是臨床藥理學(xué)的重要組成部分。TDM 通過(guò)測(cè)定患者治療用藥的血液或其他體液濃度,以藥動(dòng)學(xué)原理和計(jì)算方法擬訂最佳的適用于不同患者的個(gè)體化給藥方案,包括藥物劑量、給藥間期和給藥途徑,以提高療效和降低不良反應(yīng),從而達(dá)到有效而安全治療的目的［5,6］。抗菌藥物廣泛用于臨床各種不同感染性疾病的治療中,對(duì)于某些毒性大的抗菌藥物進(jìn)行TDM 并予以個(gè)體化給藥,是提高感染性疾病治愈率和降低毒性反應(yīng)的重要措施。應(yīng)用PK/PD 原則制訂給藥方案,各種抗菌藥物對(duì)不同病原菌具有不同的抗菌活性和PK 特點(diǎn),因此其臨床療效亦不相同。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果顯示,抗菌藥的體內(nèi)殺菌活性可分為以下幾種類型：①濃度依賴性,即藥物濃度愈高,殺菌活性愈強(qiáng)。此類藥物通常具有較長(zhǎng)的抗菌藥后續(xù)作用,即抗生素后效應(yīng)(post antibiotie effect,PAE)［7］。PAE 是指抗生素或抗菌藥作用于細(xì)菌一定時(shí)間停止接觸后,其抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用仍可持續(xù)一段時(shí)間,此時(shí)間即為PAE。屬此類型者有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、達(dá)托霉素等；②時(shí)間依賴性,藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān),通常在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌最小抑菌濃度(MIC)的4～5 倍時(shí),殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài),藥物濃度繼續(xù)增高時(shí),其殺菌活性及速率并無(wú)明顯改變,但殺菌活性與藥物濃度超過(guò)細(xì)菌MIC 時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān),血或組織內(nèi)藥物濃度低于MIC 值時(shí),細(xì)菌可迅速重新生長(zhǎng)繁殖。此類抗菌藥通常無(wú)明顯PAE［8］。β-內(nèi)酰胺類抗生素,包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等均屬此類；③有時(shí)間依賴性,但其殺菌作用呈現(xiàn)持續(xù)效應(yīng),即有明顯的PAE。屬此類型者有阿奇霉素、克拉霉素、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素、克林霉素、利奈唑胺等。萬(wàn)古霉素為時(shí)間依賴性抗菌藥物,增加其輸注時(shí)間可提高其血藥濃度和治療效果；④人工關(guān)節(jié)感染關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染率為0.5%～2.0%。術(shù)后早期發(fā)生的感染常為圍術(shù)期傷口污染,最常見(jiàn)的病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌和金葡菌,其他有銅綠假單胞菌、痤瘡丙酸桿菌等。關(guān)節(jié)置換術(shù)3 個(gè)月后發(fā)病者常系血源性感染,金葡菌、鏈球菌屬、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌為最常見(jiàn)病原菌［9］。重要的危險(xiǎn)因素為關(guān)節(jié)成形術(shù),術(shù)后發(fā)生感染占比為5%～10%。其他危險(xiǎn)因素有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、免疫抑制劑治療。應(yīng)及時(shí)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔鏡檢查并留取標(biāo)本,獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果后給予抗菌治療：鏈球菌屬選用青霉素G 或頭孢曲松,療程4 周；甲氧西林敏感葡萄球菌選用耐酶青霉素加用利福平,療程6 周；甲氧西林耐藥葡萄球菌選用萬(wàn)古霉素聯(lián)合利福平,或左氧氟沙星或環(huán)丙沙星(如敏感)聯(lián)合利福平,或利奈唑胺,或達(dá)托霉素聯(lián)合利福平,療程6 周；痤瘡丙酸桿菌選用萬(wàn)古霉素,或頭孢曲松,或達(dá)托霉素,或青霉素；銅綠假單胞菌選用頭孢他啶聯(lián)合環(huán)丙沙星或左氧氟沙星。人工關(guān)節(jié)感染的清創(chuàng)及長(zhǎng)程抗菌藥物抑制,對(duì)鏈球菌和凝固酶陰性葡萄球菌清除率高,而對(duì)金葡菌清除率低。人工關(guān)節(jié)相關(guān)性感染最基本的處理為去除裝置、廣泛清創(chuàng)及晚期替換關(guān)節(jié)成形術(shù)。去除人工裝置后充分給予抗感染治療,治療后重新植入人工裝置,比清創(chuàng)后立即植入可以降低復(fù)發(fā)率。但高度敏感病原菌如鏈球菌屬所致人工關(guān)節(jié)感染,及早期金葡菌人工髓關(guān)節(jié)感染可不去除人工裝置［10］。無(wú)法取出人工裝置的MRSA 骨髓炎應(yīng)以利福平聯(lián)合氟喹諾酮類、磺胺甲噁唑(SMZ)/甲氧芐啶(TMP)、四環(huán)素類或克林霉素抑制治療3～6 個(gè)月。

骨科術(shù)后感染是骨科最棘手的問(wèn)題［5］,該患者出院后10 d 左右出現(xiàn)術(shù)后感染,應(yīng)用抗菌藥物和再次手術(shù)清創(chuàng)后,患者最終控制感染。臨床藥師多次參與該患者的抗菌藥物使用會(huì)診和全院的疑難病例討論,在治療的過(guò)程中,患者多次換用抗菌藥物,患者體溫一直波動(dòng)低熱,給患者帶來(lái)不少痛苦,給臨床醫(yī)生帶來(lái)治療困惑和醫(yī)療糾紛,臨床藥師通過(guò)與其他感染專家溝通后覺(jué)得患者術(shù)后感染以陽(yáng)性菌為主,主要考慮為金葡菌感染。本院目前沒(méi)有血藥濃度監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室,經(jīng)驗(yàn)調(diào)整萬(wàn)古霉素的應(yīng)用方法,將萬(wàn)古霉素2 g,q.12 h.調(diào)整為2 g,q.8 h.,患者病情明顯好轉(zhuǎn),最后感染得到控制。通過(guò)該病例給臨床藥師和醫(yī)師在治療骨科感染提供了經(jīng)典的案例參考,以后臨床醫(yī)生在碰到外科特別是骨科的術(shù)后感染,在控制感染的方面有了寶貴經(jīng)驗(yàn)。