王藝媛，張麗娟，楊 楠，丁佳棟，張曉晶，張曉萍

甘肅省人民醫(yī)院輸血科，甘肅蘭州 730000

輸血相關(guān)低血壓反應(yīng)(HyTR)是一種較少見的急性輸血反應(yīng)，其定義為患者在輸血期間或輸血后1 h內(nèi)出現(xiàn)的排除其他各類原因所致的低血壓。HyTR在臨床輸血的過程中較為少見，通常輸血過程中的低血壓可表現(xiàn)為過敏性輸血反應(yīng)、急性溶血性輸血反應(yīng)、輸血相關(guān)急性肺損傷、細(xì)菌污染等輸血反應(yīng)的一種體征，致使臨床中對(duì)HyTR認(rèn)識(shí)不夠，容易誤診。本文回顧性分析1例術(shù)中發(fā)生HyTR患者的臨床表現(xiàn)及處理措施，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高臨床輸血治療過程中對(duì)HyTR的認(rèn)知。

1 臨床資料

患者男性，42歲，因“砸傷致右下肢疼痛、腫脹伴活動(dòng)受限9 h”收住本院骨科?；颊哂谌朐呵? h在工地干活時(shí)被機(jī)器砸傷右下肢，自覺疼痛明顯，無法活動(dòng)，右小腿后側(cè)皮膚破裂出血，在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行右下肢X線片提示右下肢脛腓骨骨折、股骨骨折，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予清創(chuàng)、縫合等對(duì)癥治療后轉(zhuǎn)來本院。

患者平素體健，既往無手術(shù)史、輸血史、藥物及食物過敏史。入院查體：神志清楚，體溫36.7 ℃，脈搏90次/分，呼吸22次/分，血壓112/74 mm Hg，心、肺、腹部未見異常。?？茩z查：右側(cè)大腿皮膚可見明顯瘀斑，右側(cè)小腿下段開放性傷口長約1 cm，局部血液滲出，腫脹明顯。可觸及骨擦感，聞及骨擦音，膝關(guān)節(jié)以下壓痛明顯，足部感覺減弱，足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱。輔助檢查：當(dāng)?shù)蒯t(yī)院右下肢X線片提示右下肢脛腓骨骨折、股骨骨折。

初步診斷：(1)開放性脛、腓骨骨干骨折；(2)股骨骨折。

入院后完善相關(guān)檢查，并給予傷口換藥，跟骨牽引，五水頭孢唑林鈉(靜脈滴注，每次2 g，每日2次)抗感染，低分子肝素鈉(皮下注射，每次4 100 IU，每日1次)抗凝，預(yù)防下肢血栓形成，骨瓜提取物注射液(靜脈滴注，每次100 mg，每日1次)促進(jìn)骨折恢復(fù)，以及注射用七葉皂苷鈉(靜脈滴注，每次20 mg，每日1次)消腫等治療。經(jīng)檢查患者無手術(shù)禁忌證，故在椎管內(nèi)麻醉下行右側(cè)脛、腓骨骨折切開復(fù)位髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)及右側(cè)股骨骨折切開復(fù)位鋼板內(nèi)固定術(shù)。

患者手術(shù)創(chuàng)傷大，出血量800～1 000 mL，遂申請(qǐng)輸注A型Rh陽性懸浮紅細(xì)胞2 U。輸注紅細(xì)胞前患者生命體征平穩(wěn)，輸注約10 min后患者出現(xiàn)血壓下降，收縮壓從115 mm Hg降至65 mm Hg，其他各項(xiàng)生命體征無明顯變化。初步考慮過敏反應(yīng)，立即暫停輸血，靜脈注射生理鹽水維持靜脈通路，并給予麻黃堿升壓、地塞米松5 mg靜脈滴注及補(bǔ)液等對(duì)癥治療，急查血?dú)夥治?、凝血全?xiàng)、血常規(guī)。通知輸血科工作人員，拔除輸血裝置后血袋送回復(fù)檢，患者血壓逐漸恢復(fù)。該患者僅有低血壓癥狀，并無其他癥狀及體征，且輸血相容性及各項(xiàng)檢查結(jié)果無異常，最終診斷為HyTR。

2 討 論

2.1HyTR的患病率及現(xiàn)狀 1996年英國率先建立了輸血不良反應(yīng)警戒網(wǎng)絡(luò)[1]，為了全面推動(dòng)和促進(jìn)全球血液預(yù)警工作，2009年世界衛(wèi)生組織正式建立了國際血液預(yù)警系統(tǒng)[2]。在2010-2012年美國疾病控制預(yù)防中心(CDC)自愿上報(bào)的所有輸血反應(yīng)中，HyTR發(fā)病率為0.05%～2.60%[3-4]。由于目前許多醫(yī)生對(duì)這一輸血反應(yīng)的診斷認(rèn)識(shí)不足或缺乏自愿報(bào)告，故報(bào)道的HyTR發(fā)病率通常偏低。與國外相比，中國的輸血預(yù)警起步較晚，多為回顧性報(bào)道或區(qū)域性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，尚無統(tǒng)一的國家血液預(yù)警系統(tǒng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，故我國目前HyTR真正發(fā)病率尚不清楚。

急性低血壓可由多種因素引起，當(dāng)與輸注血液制品有關(guān)時(shí)，輸血相關(guān)低血壓通常是一個(gè)關(guān)鍵事件，因?yàn)檠鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者將進(jìn)一步面臨與低血壓相關(guān)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，另外由于急性或大出血需要緊急輸血，不輸血或許不是一種好的選擇。HyTR是一種排除性診斷，需結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床表現(xiàn)診斷。對(duì)于術(shù)中HyTR的診斷則更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樵\斷時(shí)間有限，患者在手術(shù)狀態(tài)下可能有活動(dòng)性出血或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況，另外在麻醉狀態(tài)下很難評(píng)估病人的癥狀，此時(shí)需要迅速明確診斷，以指導(dǎo)進(jìn)一步的治療，并決定是否需要立即終止手術(shù)或明確繼續(xù)手術(shù)是否安全。如果對(duì)HyTR認(rèn)識(shí)不足，低血壓癥狀可能導(dǎo)致診斷延遲、患者管理不當(dāng)或者手術(shù)取消。DORIA等[5]報(bào)道了1例在肝移植術(shù)中輸血時(shí)發(fā)生低血壓的患者，因?yàn)樾g(shù)中對(duì)HyTR引起的低血壓癥狀認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致手術(shù)取消，患者隨后因進(jìn)行性肝衰竭死亡，術(shù)后緩激肽(BK)和氨基肽酶P效價(jià)分析最終診斷是HyTR；DALIA等[6]報(bào)道了1例在腰椎板切除術(shù)中發(fā)生HyTR的患者，因在嚴(yán)重低血壓時(shí)無法及時(shí)確定診斷，致使手術(shù)提前終止。POLLARD等[7]報(bào)道了1例在胸椎板切除術(shù)中輸血時(shí)發(fā)生低血壓的78歲女性患者，最初診斷為過敏性輸血反應(yīng)，致使HyTR的識(shí)別延遲，導(dǎo)致患者管理不當(dāng)。

提高對(duì)HyTR的認(rèn)識(shí)，尤其是在術(shù)中，此診療過程需要外科、麻醉科和輸血科的多學(xué)科協(xié)作。臨床管理過程外科醫(yī)生和麻醉師共同配合，并與輸血科密切溝通，確保輸血相關(guān)低血壓檢查優(yōu)先于其他檢查，以便及時(shí)排除其他引起低血壓的原因，使HyTR的早期識(shí)別、及時(shí)診斷和多學(xué)科臨床決策成為可能。

2.2診斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 2010年美國CDC聯(lián)合美國血庫協(xié)會(huì)制定的美國血液預(yù)警系統(tǒng)對(duì)不同輸血反應(yīng)提供了分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，2018年我國發(fā)布了最新的《輸血反應(yīng)分類》衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[9]，兩者均從輸血反應(yīng)的肯定程度、嚴(yán)重程度及與輸血相關(guān)性這3個(gè)方面對(duì)輸血反應(yīng)提供了系統(tǒng)的診斷、分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

在輸血過程中或輸血停止后1 h內(nèi)出現(xiàn)血壓降低，并排除其他原因引起的低血壓后可以確診為HyTR。HyTR診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：(1)成人(≥18歲)收縮壓下降≥30 mm Hg且收縮壓≤80 mm Hg；(2)嬰幼兒、兒童和青少年(1～<18歲)收縮壓降低幅度超過標(biāo)準(zhǔn)血壓值的25%(如收縮壓從120 mm Hg降至90 mm Hg)；(3)新生兒和小嬰兒(<1歲或體重<12 kg)任一血壓測(cè)量值降低幅度超過標(biāo)準(zhǔn)血壓值的25%(如平均動(dòng)脈壓)。若低血壓未達(dá)到以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，則列入很可能為HyTR[8-9]。

HyTR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：(1)按嚴(yán)重程度分為5類。①不嚴(yán)重，即低血壓反應(yīng)不需要停止輸血，也不需要采取處理措施，不會(huì)對(duì)患者造成持久性損傷。②嚴(yán)重，即低血壓反應(yīng)可造成患者住院治療或使住院時(shí)間延長，或者造成患者持久性的功能損傷(如腦損傷)，且患者不需要使用血管升壓藥。③危及生命，即患者低血壓反應(yīng)需要使用血管升壓藥物。④死亡，即輸血不良反應(yīng)導(dǎo)致患者死亡。當(dāng)患者的死亡可能、很可能或確定由輸血不良反應(yīng)導(dǎo)致的則列入這一級(jí)別；如果患者死于輸血以外的其他原因，則應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)對(duì)其不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。⑤不確定，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度未知或未進(jìn)行描述[8-9]。(2)按與輸血的相關(guān)性分為6類。①確定，輸血開始后15 min內(nèi)發(fā)生，停止輸血、循環(huán)支持治療后患者的癥狀在10 min內(nèi)迅速緩解，且沒有其他原因可以解釋的血壓降低。②很可能，血壓降低發(fā)生于患者輸血開始后15 min至輸血結(jié)束后1 h內(nèi)；或停止輸血/采取循環(huán)支持治療后患者的癥狀沒有迅速緩解；或存在其他可能導(dǎo)致患者血壓降低的原因，但輸血的可能性最大。③可能，同時(shí)存在其他可以合理解釋患者血壓值降低的原因。④疑似，有明確的證據(jù)表明患者的癥狀由其他原因?qū)е?，但輸血的原因不能被排除。⑤排除，證據(jù)表明不良反應(yīng)不是由輸血導(dǎo)致的，輸血的原因可以排除。⑥不確定，不良反應(yīng)與輸血的關(guān)系未知或未進(jìn)行描述[8-9]。

2.3鑒別診斷 HyTR是一種排除性診斷，需要排除其他原因?qū)е碌难獕航档秃蟛趴梢钥紤]這一診斷。本例患者發(fā)生低血壓時(shí)正在手術(shù)過程中，當(dāng)時(shí)手術(shù)醫(yī)生尋找失血源，未發(fā)現(xiàn)術(shù)中出血，排除體液平衡受損導(dǎo)致血壓下降；患者未給予影響血壓的藥物；監(jiān)護(hù)顯示患者的心率、脈搏、呼吸、血氧飽和度、呼氣末二氧化碳濃度、心電圖、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖均無明顯變化，排除心、肺原因?qū)е碌难獕后E降。

本例患者血壓下降發(fā)生于輸血開始10 min后，考慮發(fā)生輸血反應(yīng)，但由于低血壓可表現(xiàn)為其他輸血反應(yīng)的一種體征，因此需要我們進(jìn)一步排除其他可引起血壓降低的輸血反應(yīng)。HyTR主要與以下輸血反應(yīng)相鑒別：(1)急性溶血性輸血反應(yīng)。一般當(dāng)患者輸入5～20 mL不相容血即可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、面色潮紅、背痛、心動(dòng)過速、呼吸困難、血尿和其他溶血癥狀，低血壓多在后期出現(xiàn)[10]。本例患者剩余血液送回輸血科復(fù)查輸血相容性，排除了急性溶血性輸血反應(yīng)。(2)過敏性輸血反應(yīng)。輸血早期即可出現(xiàn)低血壓及過敏反應(yīng)的癥狀(蕁麻疹、皮疹、喉頭水腫、呼吸系統(tǒng)損害、支氣管痙攣或喉痙攣等)，需給予抗過敏治療，如給予抗組織胺藥或類固醇激素，嚴(yán)重者需要給予腎上腺素治療[11]。本例患者無過敏反應(yīng)癥狀，故排除過敏性輸血反應(yīng)。(3)細(xì)菌污染性輸血反應(yīng)。輸注被細(xì)菌污染的血液產(chǎn)品會(huì)出現(xiàn)低血壓，但通常以寒戰(zhàn)和高熱為主要表現(xiàn)[12]。本例患者無寒戰(zhàn)和高熱等癥狀，可排除細(xì)菌污染性輸血反應(yīng)，后期血袋內(nèi)血液鏡檢及培養(yǎng)也進(jìn)一步佐證了此判斷。(4)輸血相關(guān)性急性肺損傷?；颊咴谳斞_始至結(jié)束后1～6 h發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，主要表現(xiàn)為急性缺氧和肺水腫(非心源性)，合并發(fā)熱、低血壓、心動(dòng)過速、發(fā)紺等[13]。本例患者無急性缺氧癥狀，可排除輸血相關(guān)性急性肺損傷。

2.4機(jī)制與影響因素 HyTR的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是短時(shí)間內(nèi)BK大量釋放引起的血管舒張作用所致[14]。BK由接觸系統(tǒng)激活產(chǎn)生，當(dāng)表面帶負(fù)電荷的物品如玻璃、高凝土、硫酸葡聚糖、儲(chǔ)血袋、透析膜或去白細(xì)胞過濾器與血液中的Ⅻ因子相互作用時(shí)可激活激肽系統(tǒng)，前激肽釋放酶產(chǎn)生激肽釋放酶，使相對(duì)分子質(zhì)量高的激肽原轉(zhuǎn)化為BK[15]。BK是一種有效的血管擴(kuò)張劑，它可激活位于血管內(nèi)皮細(xì)胞的緩解肽β2受體，使血管擴(kuò)張和通透性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致血壓下降[16]。BK半衰期為30 s，在體內(nèi)可被多種酶快速水解，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)可降解75%的BK，氨基肽酶P(APP)可代謝約20%的循環(huán)BK，羧肽酶N和羧肽酶M水解剩余的BK，它們從BK的羧基末端除去Arg9，產(chǎn)生BK的主要活性代謝產(chǎn)物脫精氨酸-9-緩激肽(DES-Arg9-BK)[17]。DES-Arg9-BK有類似BK的血管活性，主要與β1受體結(jié)合發(fā)揮擴(kuò)血管作用，DES-Arg9-BK最終可被ACE和APP滅活，其中APP的滅活作用約占65%[14-17]。在正常組織中β1受體未廣泛表達(dá)，但研究證實(shí)，當(dāng)機(jī)體處于損傷或炎癥狀態(tài)時(shí)，β1受體的表達(dá)會(huì)明顯增加，同時(shí)血漿中des-Arg9-BK水平升高也會(huì)導(dǎo)致β1受體活化增加，從而導(dǎo)致血管舒張，發(fā)生急性低血壓[18-19]。

目前相關(guān)報(bào)道表明BK與DES-Arg9-BK對(duì)血管的舒張作用可能受多因素影響，包括輸血前血液制品的制備，血液制品中Ⅻ因子的活化程度，所使用的輸注器的類型，以及參與BK代謝相關(guān)酶的遺傳或獲得性缺陷等，早期報(bào)道指出輸血時(shí)使用帶負(fù)電荷的床旁白細(xì)胞過濾器或輸注去除白細(xì)胞的血液時(shí)會(huì)發(fā)生低血壓反應(yīng)[3,15,20-21]。METCALF等[3]報(bào)道了BK和白細(xì)胞過濾器介導(dǎo)的低血壓反應(yīng)；SREELAKSHMI等[20]報(bào)道了患者術(shù)中使用白細(xì)胞濾器進(jìn)行自體血回收再輸時(shí)發(fā)生了低血壓；KESSACK等[21]也有上述相同發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為由于壓力作用血液通過白細(xì)胞過濾器時(shí)可能會(huì)使部分白細(xì)胞破壞，使一些血管舒張物質(zhì)及細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致低血壓的發(fā)生；PAGANO等[15]發(fā)現(xiàn)患者輸注在儲(chǔ)存前進(jìn)行白細(xì)胞濾過的血液時(shí)依然會(huì)發(fā)生低血壓輸血反應(yīng)。

許多報(bào)道也證實(shí)HyTR與使用ACE抑制劑有關(guān)[3,5,22]。MAIR等[22]回顧性分析了冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后血小板輸注引起低血壓反應(yīng)的病例，發(fā)現(xiàn)其共同點(diǎn)是在輸血前接受ACE抑制劑治療。在METCALF等[3]的研究中，所有術(shù)后輸注血液制品發(fā)生低血壓的患者均接受ACE抑制劑治療，當(dāng)出現(xiàn)低血壓后立即停止血液制品輸注，并給予血管加壓素以及其他的支持措施后血壓恢復(fù)正常。DORIA等[5]報(bào)道術(shù)中HyTR患者的APP和ACE活性水平較低，停止使用ACE抑制劑后，進(jìn)一步輸血沒有問題，這也進(jìn)一步表明ACE抑制劑的使用和HyTR相關(guān)。

CYR等[23]研究發(fā)現(xiàn)，某些患者激肽降解能力有先天性缺陷，APP的活性嚴(yán)重減弱，對(duì)BK及des-Arg9-BK降解能力明顯降低，導(dǎo)致BK及des-Arg9-BK大量蓄積，輸入去白紅細(xì)胞后會(huì)誘發(fā)HyTR。既往有研究發(fā)現(xiàn)，XPNPEP2基因負(fù)責(zé)編碼APP，該基因具有多態(tài)性，可導(dǎo)致部分APP無法與宿主上皮細(xì)胞的膜充分結(jié)合，從而影響APP降解BK及DES-Arg9-BK的能力[24]。對(duì)于那些未服用ACE抑制劑類藥物，但在輸血過程中發(fā)生了HyTR的患者，XPNPEP2基因的多態(tài)性也是一個(gè)考慮的因素[17]。

CREWS等[19]報(bào)道肝臟合成功能惡化的患者可能更容易發(fā)生HyTR發(fā)生。DORIA等[5]報(bào)道了1例終末期肝病患者在肝移植手術(shù)中發(fā)生HyTR，該患者既往服用ACE抑制劑，但停藥后14 d和19 d監(jiān)測(cè)血清中的ACE和APP活性依舊很低，該結(jié)果表明終末期肝病患者由于肝臟合成功能惡化使ACE和APP的生成可能會(huì)減少，從而影響B(tài)K及des-Arg9-BK的代謝，導(dǎo)致HyTR的發(fā)生。

該例患者既往無高血壓等心腦血管疾病史，在輸血前未曾服用ACE抑制劑，也無肝臟疾病史，術(shù)前肝臟功能檢查結(jié)果正常，由于實(shí)驗(yàn)室不能測(cè)量ACE和APP的活性，尚不知患者是否存在先天性緩激肽降解能力缺陷。該患者考慮HyTR的發(fā)生可能與術(shù)中使用白細(xì)胞濾器輸注懸浮紅細(xì)胞以及損傷引起的炎癥狀態(tài)增加了β1受體的表達(dá)有關(guān)。

2.5治療 HyTR的主要治療策略是立即停止輸血并給予液體灌注支持[25-26]，一般情況下，當(dāng)停止輸血后，低血壓癥狀便會(huì)逐漸消失[27]。

如果患者既往有ACE抑制劑類藥物的服用史且必須再次接受輸血治療時(shí)，可能需要在輸血前暫停使用該類型藥物[28]。ACE抑制劑治療高血壓是通過阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ的水平減少，以及對(duì)BK分解的直接抑制作用，產(chǎn)生相對(duì)無對(duì)抗性的血管舒張和血壓下降。由于這種低血壓對(duì)兒茶酚胺常規(guī)治療無反應(yīng)，因此有學(xué)者建議在手術(shù)當(dāng)天停用ACE抑制劑，或者延遲手術(shù)直到ACE抑制劑作用消失[5]。

部分嚴(yán)重的HyTR患者，當(dāng)停止輸血及液體灌注治療仍無法恢復(fù)血壓時(shí)，需要使用升壓藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)此類低血壓對(duì)兒茶酚胺的常規(guī)治療無明顯效果，一些學(xué)者推薦使用血管加壓素來治療這種頑固性低血壓。血管加壓素或其前體藥物特利加壓素的治療可以避開腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷，麻醉引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制，以及BK相對(duì)過剩的影響，從而收縮血管，維持血壓[29]。2017國外報(bào)道了1例患者在術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓輸血反應(yīng)，對(duì)腎上腺素和去甲腎上腺素?zé)o反應(yīng)，給予加壓素輸注后患者血壓逐漸恢復(fù)并順利完成手術(shù)[7]。

部分既往發(fā)生HyTR的患者由于疾病的特殊原因需要再次輸血治療，可優(yōu)先選擇洗滌紅細(xì)胞輸注，經(jīng)過洗滌的紅細(xì)胞可能去除了活化的Ⅻ因子和其他一些急性溶血性輸血反應(yīng)起始物質(zhì)，或可有效預(yù)防HyTR再次發(fā)生[19]。

3 小 結(jié)

急性溶血性輸血反應(yīng)是基于實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床發(fā)現(xiàn)的一種排除性診斷，抗體介導(dǎo)的急性溶血性輸血反應(yīng)應(yīng)立即排除。發(fā)生HyTR后立即停止輸血并給予液體灌注支持，必要時(shí)使用血管加壓素升壓治療。對(duì)于術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，盡可能避免術(shù)前使用ACE抑制劑類藥物，同時(shí)加強(qiáng)患者的血液管理，盡量減少非必要的血液輸注。

目前國內(nèi)血液預(yù)警系統(tǒng)尚未完善，HyTR的真實(shí)發(fā)生率并不清楚，臨床上對(duì)這一輸血反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足，沒有針對(duì)性的識(shí)別指導(dǎo)，后續(xù)期待相關(guān)學(xué)者結(jié)合臨床實(shí)踐制定出統(tǒng)一的、便于實(shí)踐的識(shí)別流程及處置措施。關(guān)于HyTR的發(fā)生機(jī)制也尚不完全清楚，未來仍需進(jìn)一步深入研究。