孫孟艷，秦合偉,2，牛雨晴，宋雪梅，郭 寧，王夢楠

1 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南鄭州 450046；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南鄭州 450002

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由缺血性腦卒中、出血性腦卒中等腦血管損傷性疾病引起的認知功能障礙綜合征，其臨床表現(xiàn)為記憶力下降、步態(tài)障礙、情緒失調(diào)和人格改變等。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，VD作為僅次于阿爾茨海默病的第二大常見癡呆類型，預(yù)計2050年患病人數(shù)將增長至約8 200萬[1]。由于病因尚未明確，目前VD治療主要是支持措施和危險因素控制，迫切需要新的藥物治療靶點。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA，尤其是microRNA(miRNA)可通過誘導(dǎo)機體神經(jīng)元自噬、氧化應(yīng)激及血-腦脊液屏障受損等多種機制參與VD發(fā)生發(fā)展，是導(dǎo)致VD功能變化的重要生物學(xué)因素，外界藥物可通過調(diào)控miRNA來緩解VD[2]。因此，本文通過總結(jié)miRNA干預(yù)VD的發(fā)病機制與治療進展，重點關(guān)注miRNA在VD中的作用，為日后VD臨床診斷與藥物干預(yù)提供新的理論依據(jù)。

1 miRNA概述

miRNA是一類由17 ～ 25個核苷酸組成的小型非編碼RNA，通過識別靶信使RNA(messenger RNA，mRNA)中的特定序列來介導(dǎo)基因沉默[3]。miRNA的種類自1993年在秀麗隱桿線蟲中被首次發(fā)現(xiàn)后，便呈暴發(fā)式增長，迄今為止在人類機體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的miRNA組已超過2 500個[4]。當前研究證據(jù)證明，miRNA在正常生理或病理條件下以空間或時間受控的方式在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達，特定miRNA在突觸可塑性、神經(jīng)炎癥、細胞凋亡與自噬中發(fā)揮著重要功能[5]。

1.1 miRNA與生物合成過程 miRNA基因位于基因間區(qū)域和非編碼或編碼轉(zhuǎn)錄本的內(nèi)含子中，其生物發(fā)生始于細胞核，由多個步驟所介導(dǎo)：初級miRNA轉(zhuǎn)錄物的轉(zhuǎn)錄、Drosha的核加工、核質(zhì)輸出、Dicer的細胞質(zhì)加工以及與AGO2蛋白形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物[4-8]。典型miRNA在RNA聚合酶Ⅱ/Ⅲ轉(zhuǎn)錄后形成具有帽子結(jié)構(gòu)和含PolyA尾的pri-miRNA，pri-miRNA在細胞核中通過Drosha/DGCR8的微處理器復(fù)合物或由剪接機制組件以序列獨立但結(jié)構(gòu)依賴的方式切割，形成pre-miRNA[5,7]。pre-miRNA依賴Ran-GTP復(fù)合物通過exportin-5主動輸入到細胞質(zhì)中，細胞質(zhì)內(nèi)GTP向GDP的轉(zhuǎn)變更有助于exportin-5釋放premiRNA；細胞質(zhì)中Dicer與TRBP結(jié)合并二次切割pre-miRNA，生成miRNA-3p/miRNA-5p，將其整合到含有AGO2家族蛋白為核心成分的RNA沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)中，以序列特異性方式與靶序列的3'-非翻譯區(qū)(3'-untranslated region，3'-UTR)結(jié)合，誘導(dǎo)靶mRNA降解或翻譯抑制來調(diào)節(jié)靶基因表達[6,8]。

1.2 miRNA與轉(zhuǎn)錄翻譯、信號傳遞 一個miRNA可同時靶向位于同一細胞信號通路的多個基因，同時介導(dǎo)靶mRNA降解、調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄翻譯，影響機體諸多重要的生物學(xué)過程，如細胞周期、組織分化和細胞凋亡等[9-10]。在miRNA和靶mRNA互補情況下，含有miRNA引導(dǎo)鏈的RISC復(fù)合物通過其3'-UTR與靶mRNA結(jié)合發(fā)揮作用，隨后mRNA去乙?；?、翻譯抑制，最后完成降解[5,11]。此外，miRNA還可發(fā)揮細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[3]。研究表明，細胞外miRNA轉(zhuǎn)運主要有兩種機制，細胞外泌體主動轉(zhuǎn)運或與AGO2、核磷蛋白1和高密度脂蛋白等蛋白質(zhì)形成蛋白質(zhì)-miRNA復(fù)合物轉(zhuǎn)運，通過這兩種途徑介導(dǎo)機體不同組織之間的旁分泌與內(nèi)分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控基因表達和遠端細胞功能[12]。因此，通過分離與檢測不同細胞或組織中的miRNA基因表達狀況，判斷miRNA在細胞與組織間信息轉(zhuǎn)導(dǎo)潛力，可作為診斷某種組織或細胞源性疾病的生物標志物。

2 miRNA與血管性癡呆的臨床相關(guān)性

miRNA是內(nèi)源性非編碼RNA，可通過與一種或多種mRNA的3'-UTR結(jié)合，發(fā)揮負調(diào)控基因表達、翻譯抑制多種調(diào)節(jié)信號通路中的數(shù)百種蛋白質(zhì)的作用，其生理表達對于維持大腦健康發(fā)育與功能至關(guān)重要，因此腦細胞中miRNA水平的不平衡可能會增加VD以及其他神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的易感性[13]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA通過調(diào)控細胞自噬與凋亡、加重炎癥反應(yīng)、影響突觸功能等途徑在VD動物模型的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。慢性腦灌注不足是導(dǎo)致血管性認知障礙與血管性癡呆的關(guān)鍵機制，Wei等[14]研究發(fā)現(xiàn)VD患者及雙側(cè)頸總動脈持久性結(jié)扎(two vessel occlusion，2VO)誘導(dǎo)的慢性腦灌注不足大鼠模型血清和腦脊液中miRNA-9-5p水平均顯著升高，而給予miRNA-9-5p拮抗劑則可抑制血清與腦脊液中miRNA-9-5p表達，減輕學(xué)習(xí)記憶障礙及突觸損傷，恢復(fù)膽堿能神經(jīng)元功能并發(fā)揮神經(jīng)保護作用，抑制氧化應(yīng)激以及神經(jīng)元損傷，這表明抑制miRNA-9-5p表達可能是治療因慢性腦灌注不足導(dǎo)致的VD的潛在干預(yù)靶點。Prabhakar等[15]通過定量聚合酶鏈反應(yīng)陣列對VD患者血清中miRNA分析研究發(fā)現(xiàn)，與認知正常的對照組相比，VD受試者血清中miRNA-409-3p水平顯著下降，miRNA-502-3p、miRNA-486-5p和miRNA-451a水平呈現(xiàn)顯著上調(diào)，即血清中不同miRNA具有作為識別VD生物標志物的潛力。因此，不同類型miRNA表達水平在VD中的作用具有雙面性，某種特定類型miRNA可通過翻譯后修飾作用于內(nèi)外信號通路中的蛋白質(zhì)，發(fā)揮調(diào)節(jié)機體認知功能的作用，但其具體機制還需進一步研究。

3 miRNA在血管性癡呆發(fā)生、發(fā)展中的作用

VD是一種由腦血管疾病引起的記憶力與其他認知功能進行性惡化的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，誘導(dǎo)其發(fā)生的機制是多方面的，如神經(jīng)元自噬與凋亡、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和血-腦脊液屏障受損等[16]。miRNA通過抑制蛋白質(zhì)翻譯、與mRNA的3'-UTR結(jié)合降解mRNA或激活基因表達直接靶向啟動子序列，特定miRNA的異常表達可能與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，主要可能通過以下幾個方面誘導(dǎo)VD發(fā)生發(fā)展[13]。

3.1 miRNA參與調(diào)節(jié)血-腦脊液屏障 血-腦脊液屏障(blood brain barrier，BBB)是由內(nèi)皮細胞通過神經(jīng)血管單元中的周細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞相互作用所構(gòu)成的動態(tài)代謝界面，可以雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)之間的液體、溶質(zhì)與細胞運輸，能夠有效阻止其他有害物質(zhì)進入神經(jīng)系統(tǒng)，起到保護神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用，保證其完整性的關(guān)鍵物質(zhì)是腦內(nèi)皮細胞之間的緊密連接，這些連接由一系列連接分子控制，包括緊密連接分子和黏附連接分子[17]。大量研究數(shù)據(jù)表明，miRNA可通過影響血-腦脊液屏障結(jié)構(gòu)單個蛋白質(zhì)的翻譯功能直接損害連接分子生理功能，使血-腦脊液屏障功能受損，誘發(fā)機體神經(jīng)炎癥及免疫反應(yīng)，直接或間接促進VD發(fā)生發(fā)展[18]。Ma等[19]研究發(fā)現(xiàn)，VD患者機體中miRNA-21表達水平升高，連接蛋白occludin、β-catenin是其對應(yīng)的靶基因，過表達的miRNA-210可通過下調(diào)連接蛋白occludin和β-catenin表達，誘導(dǎo)破壞緊密連接蛋白導(dǎo)致病理條件下血-腦脊液屏障通透性增加。Ma等[20]研究證實，miRNA-15a/16-1簇可通過下調(diào)claudin-5的表達，介導(dǎo)血-腦脊液屏障分解，敲除內(nèi)皮細胞miRNA-15a/16-1基因簇則可以減輕血-腦脊液屏障滲漏，減少外周巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，緩解VD相關(guān)癥狀。此外，Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)miRNA-182過表達可通過直接調(diào)控下游靶向因子FoxO1，促使claudin-5表達下降，損害血-腦脊液屏障連接分子生理構(gòu)成，即miRNA-182可通過激活mTOR/FoxO1通路促使內(nèi)皮細胞凋亡，抑制連接分子claudin-5表達，使血-腦脊液屏障受損、通透性增加，miRNA-182基因敲除則可通過mTOR/FoxO1通路減少內(nèi)皮細胞凋亡來保護BBB完整性。ZO-1是血-腦脊液屏障高表達的緊密連接分子，可作為miRNA-501-3p下游靶基因調(diào)控血-腦脊液屏障生理完整性。Toyama等[22]在對VD小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-501-3p的表達與其靶標ZO-1呈負相關(guān)，即miRNA-501-3p可通過直接靶向ZO-1表達下降調(diào)控炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)血-腦脊液屏障分解，使用特異性抑制劑抑制miRNA-501-3p則可使ZO-1基因表達上調(diào)，恢復(fù)白質(zhì)內(nèi)血-腦脊液屏障的完整性并改善工作記憶障礙。p53是miRNA-143的靶向基因，其表達水平降低可促進細胞凋亡。Bai等[23]發(fā)現(xiàn)，miRNA-143在VD患者表達水平升高，其通過負向調(diào)控p53表達水平發(fā)揮促VD作用；當沉默miRNA-143基因表達時，通過靶基因p53上調(diào)細胞凋亡調(diào)節(jié)劑PUMA來保護血-腦脊液屏障的完整性，因此miRNA-143可通過調(diào)節(jié)miRNA-143/p53軸來干預(yù)血-腦脊液屏障功能狀態(tài)。

3.2 miRNA干預(yù)突觸可塑性 以往研究證實，機體長期記憶與認知的形成取決于新蛋白質(zhì)的表達合成，神經(jīng)元突觸中的局部蛋白質(zhì)對于神經(jīng)元活動誘導(dǎo)的突觸變化至關(guān)重要，即機體無論處于何種狀態(tài)下，突觸中蛋白質(zhì)表達合成水平對認知功能及突觸可塑性起著關(guān)鍵作用[24]。miRNA可通過調(diào)控突觸中相關(guān)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄與翻譯干預(yù)突觸可塑性，誘導(dǎo)VD發(fā)生發(fā)展。鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase-Ⅱ，CAMKⅡ)是一種常見的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過突觸的長時程增強(long-term potentiation，LTP)參與學(xué)習(xí)記憶功能的形成[5]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA生物合成蛋白AGO2與CAMKⅡ表達合成水平呈負相關(guān)，當AGO2敲除時，CAMKⅡ局部表達水平增加，表明miRNA可通過調(diào)節(jié)CAMKⅡ的表達來調(diào)節(jié)突觸可塑性，間接影響機體認知功能[25]。此外，Yan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-153在慢性腦灌注不足大鼠模型組織中的表達顯著上升，表達水平與突觸功能呈負相關(guān)，當敲除miRNA-153后2VO大鼠海馬前囊泡釋放增加，即慢性腦灌注不足大鼠模型可能通過miRNA-153介導(dǎo)的多種突觸小泡相關(guān)蛋白的下調(diào)阻礙突觸前小泡與突觸前膜融合，從而損害神經(jīng)突觸功能。作為轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)oxp2調(diào)節(jié)數(shù)百個下游靶基因的表達，其中許多基因以不同方式參與調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育和功能，在突觸可塑性中發(fā)揮重要作用，包括軸突生長、軸突引導(dǎo)與神經(jīng)傳遞。Liu等[27]模擬VD早期病理試驗，發(fā)現(xiàn)miRNA-134-5p表達水平在VD大鼠皮質(zhì)區(qū)明顯升高，并通過激活下游潛在靶標Foxp2的mRNA來調(diào)節(jié)突觸蛋白的丟失，誘導(dǎo)機體認知障礙。因此，miRNA-134-5p/Foxp2/Syn1通路可能代表早期VD患者突觸損傷和臨床分子治療策略的新靶點。Lu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-218可通過靶向調(diào)節(jié)AMPAR亞基GluA2表達水平調(diào)節(jié)突觸可塑性，當海馬神經(jīng)元中miRNA-218缺乏會縮短樹突軸，增加微型興奮性突觸后電流的頻率和幅度，導(dǎo)致突觸可塑性受損，這可能是miRNA-218參與誘導(dǎo)認知功能障礙的主要機制。這些結(jié)果均表明miRNA可通過調(diào)節(jié)靶向蛋白的合成與分解來影響突觸可塑性的正常生理功能，這也可能會成為VD潛在的藥物干預(yù)或治療靶點。

3.3 miRNA誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng) 生理情況下，神經(jīng)系統(tǒng)可通過產(chǎn)生促炎因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α，保護調(diào)節(jié)大腦免受微生物侵害、促進組織修復(fù)和清除神經(jīng)系統(tǒng)碎片；但在病理情況下，不受控制的神經(jīng)炎癥會導(dǎo)致組織損傷，成為諸多神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵致病因素。目前研究表明，神經(jīng)炎癥與VD的病理生理學(xué)密切相關(guān)，與炎癥相關(guān)的小膠質(zhì)細胞可通過激活晚期糖化終產(chǎn)物受體RAGE引起認知障礙。RAGE受體大量存在于海馬、顳葉內(nèi)側(cè)以及大腦額葉和邊緣區(qū)域的小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元上，可通過激活NF-κB與Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)表達，誘發(fā)機體炎癥與免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管屏障受損以及神經(jīng)元變性，促進VD發(fā)生[16]。眾多證據(jù)證明，miRNA作為一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)劑，可參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。Mao等[29]在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)，miRNA-195通過調(diào)節(jié)CX3CL1/CX3CR1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)海馬小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞向M1表型的極化，參與機體神經(jīng)免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)，這表明了通過調(diào)節(jié)miRNA-195所介導(dǎo)的CX3CL1-CX3CR1信號通路可能是減輕VD神經(jīng)炎癥的潛在機制。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1是miRNA-210的下游靶向蛋白，在缺血缺氧性腦損傷大鼠模型中miRNA-210表達水平上調(diào)，誘導(dǎo)SIRT1基因使小膠質(zhì)細胞M1活化并觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)；當在腦室內(nèi)給予miRNA-210阻滯劑干預(yù)后可有效抑制小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減少腦損傷，證實了miRNA-210通過靶向調(diào)節(jié)SIRT1基因水平，減少NF-κB亞基p65的去乙?；⒃黾覰F-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。SOCS3是miRNA-3473b的靶基因，可調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞中炎癥因子的表達。Wang等[31]通過體內(nèi)外試驗研究發(fā)現(xiàn)，短暫大腦中動脈閉塞后小鼠皮質(zhì)和紋狀體中miRNA-3473b表達上調(diào)，通過靶向調(diào)節(jié)下游因子SOCS3使小膠質(zhì)細胞與炎癥因子活化增強，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)；當腦室給予miRNA-3473b阻滯劑干預(yù)后顯著減弱缺血誘導(dǎo)的miRNA-3473b和促炎因子的表達。miRNA-155被認為是神經(jīng)系統(tǒng)的促炎介質(zhì)，主要通過在小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞中誘導(dǎo)NF-κB通路活化發(fā)揮促炎作用[32]。如Liu等[33]研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-155在VD小鼠模型中呈高表達，miRNA-155可誘導(dǎo)海馬中IL-1β、IL-6和TNF-α表達增加傳遞炎癥信號；沉默miRNA-155表達則可減少這些因子的上調(diào)并減弱Caspase-3的增加，從而恢復(fù)小鼠認知功能。

3.4 miRNA干預(yù)神經(jīng)元自噬與凋亡 自噬和凋亡是兩種類型的程序性細胞死亡，自噬由受損的細胞內(nèi)細胞器、長效蛋白和部分細胞質(zhì)被雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬體，通過各種酶的消化降解，達到細胞自身代謝與某些細胞器的更新，對維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境具有重要作用[1]。當外部缺血缺氧壓力下，神經(jīng)元自噬通過PI3K/Akt/mTOR、Beclin-1/LC3A/B-Ⅱ/Atg5和AMPK/mTOR/ULK1信號通路被進一步激活，自噬的過度激活將致使自噬相關(guān)蛋白積累誘導(dǎo)細胞凋亡，加重機體學(xué)習(xí)記憶以及認知功能障礙[4]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在自噬與凋亡調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。自噬的誘導(dǎo)取決于Atg蛋白表達，主要通過Atg8(LC3)-PE、Atg12-Atg5-Atg16L兩種途徑參與自噬體的形成。Zhang等[34]在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)注射miRNA-299-5p可通過下調(diào)自噬基因Atg5水平，抑制VD小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元自噬與細胞凋亡，改善小鼠認知能力，這表明miRNA-299-5p可作為VD潛在的神經(jīng)保護因子，通過調(diào)節(jié)自噬調(diào)控神經(jīng)元存活程序。Zhang等[35]研究顯示，miRNA-103a-3p直接靶向Atg5調(diào)節(jié)自噬和細胞凋亡，當抑制miRNA-103a-3p后Atg5表達上調(diào)，并促使細胞自噬與凋亡。mTOR是調(diào)節(jié)細胞代謝的關(guān)鍵蛋白激酶，可誘導(dǎo)神經(jīng)元生長和突觸的長時程增強，此外mTOR作為自噬的抑制因子，其表達水平下調(diào)是自噬啟動所必需條件[36]。Liu等[37]研究顯示，miRNA-96水平在2VO大鼠中顯著升高，并通過調(diào)節(jié)mTOR表達減少自噬；當干預(yù)Antagomir-96使miRNA-96表達抑制，mTOR蛋白質(zhì)水平上調(diào)，使自噬失活從而改善小鼠認知功能。Zheng等[38]研究發(fā)現(xiàn)，TSPAN5是miRNA-322-5p的下游靶向因子，過表達miRNA-322-5p通過靶向調(diào)控TSPAN5水平減輕大鼠認知功能障礙與細胞損傷，而敲除miRNA-322-5p會誘發(fā)炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，證實了miRNA-322-5p可作為臨床干預(yù)VD的潛在靶點。

4 miRNA可作為血管性癡呆潛在的生物標志物

基于高通量測序技術(shù)與神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，當前已有臨床試驗與動物實驗開始研究miRNA及其所調(diào)控蛋白質(zhì)表達變化，以此為VD臨床診斷與藥物干預(yù)的潛在生物標志物提供理論依據(jù)。Prabhakar等[15]通過對204例VD患者與200例健康者的對照試驗發(fā)現(xiàn)，在44種差異表達的miRNA中血漿miRNA-409-3p、miRNA-502-3p、miRNA-486-5p和miRNA-451a表達水平相對于健康對照組明顯增加，可用于區(qū)分小血管VD患者與健康對照組并有望成為識別VD的潛在臨床標志物。Wu等[39]在對71例參與者miRNA進行采集分析后發(fā)現(xiàn)，兩個循環(huán)腦富集的miRNA，即miRNA-146b-5p和miRNA-15b-5p在VD組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，具有較高的敏感度和特異性，說明突觸miRNA-146b-5p和miRNA-15b-5p可以成為診斷與干預(yù)神經(jīng)退行性變的有效生物標志物。miRNA-222為抗血管生成的miRNA，其水平上調(diào)會導(dǎo)致血管壁內(nèi)膜病變，Marchegiani等[40]在研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照和癡呆患者相比，VD患者miRNA-222水平顯著增加，表明miRNA-222在VD診斷中可作為一種新型且有希望的生物標志物。檢測miRNA不僅可以對相關(guān)疾病臨床診斷做出判斷，還有望通過檢測miRNA類型追溯其臨床病因，從源頭解決VD來源問題。

5 結(jié)語與展望

VD是與腦血管損傷相關(guān)的進行性癡呆疾病，其臨床預(yù)后較差，目前針對VD的治療主要是支持措施和危險因素控制，因此尋找新的臨床診斷與藥物干預(yù)靶點成為該領(lǐng)域研究熱點[1]。VD發(fā)病機制較為復(fù)雜，隨著生物學(xué)信息與高通量測序技術(shù)的不斷深入與發(fā)展，miRNA對VD干預(yù)機制受到關(guān)注，越來越多的研究證明細胞中miRNA表達水平的不平衡通過調(diào)控血-腦脊液屏障完整性、突觸功能、神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及細胞自噬與凋亡等機制增加VD與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率，證實miRNA可作為VD的臨床潛在生物標志物，通過藥物干預(yù)或定向敲除過表達miRNA最終達到治療目的。當前已有學(xué)者開展藥物研究調(diào)控miRNA減輕VD癥狀，如Wang等[41]通過針灸抑制miRNA-93介導(dǎo)的TLR4/MyD88/NF-κB信號通路減輕VD大鼠小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)，但總體來說基于miRNA治療VD的臨床應(yīng)用還具有一定挑戰(zhàn)，中西醫(yī)干預(yù)VD尚缺乏系統(tǒng)性、多樣性研究，臨床試驗數(shù)據(jù)偏少，轉(zhuǎn)化為藥物應(yīng)用于臨床患者還有很長的路要走，后續(xù)可以重點關(guān)注研究構(gòu)建miRNA調(diào)控VD機制網(wǎng)絡(luò)，這將有助于為miRNA在VD早期臨床診斷干預(yù)中提供新的方向以及理論依據(jù)，為藥物研究干預(yù)提供新的靶點。